卫生统计学 实验设计

2023/11/141实验设计

实验设计(designofexperiment,DOE)是统计学中极其重要的组成部分。良好的设计是顺利进行科学研究和数据统计分析的先决条件，也是获得预期结果的重要保证。前言2

例如：某医师从2-5月份观察某药治疗老年慢性支气管炎的疗效，发现气道反应的相关指标有改善，结论为该方法有效。显然是不能令人信服的，因为呼吸功能的改善受多种条件影响，很难完全归功于该药的作用。3研究设计包括：（医学）专业设计

统计设计

统计设计是对资料搜集、整理和分析全过程总的设想和安排。它包括确定设计类型、样本含量的估计、选定统计分析指标和统计分析方法等。4医学科研方法：实验研究(experiment)

研究者根据研究目的人为地对受试对象设置干预措施，控制非干预措施的影响，总结干预因素的效果。（干预研究）2.

调查研究(survey)

对特定对象群体进行调查，影响被调查者的因素是客观存在的，研究者只能被动地观察和如实记录。（观察性研究，非实验研究）第15章5

实验设计的特点：研究者能人为设置处理因素；受试对象接受何种处理因素或水平是经随机分配而定的，能使非处理因素对不同处理组的影响保持均衡，组间具有可比性，可以客观评价处理因素的作用。例：

眼保健操

vs眼保健操+“亮汪汪”滴眼露6实验设计三要素受试对象(object)处理因素(treatment)实验效应(experimentaleffect)第一节实验设计的基本要素7

例如，用两种药物治疗2型糖尿病病人，观察比较两组病人血糖、尿糖的下降情况，这里所用的药物为处理因素、糖尿病病人为受试对象，血糖改变量、尿糖改变量为实验效应。8

受试对象选择的合适与否，也是一项实验是否成功的关键。实验可以分为三类：动物实验(animalexperiment)：针对动物，也可以是某个器官、细胞和血清等生物材料；临床试验(clinicaltrial)：针对患者；现场试验(fieldtrial),也称社区干预试验：针对人群。一、受试对象9

受试对象的选择一般先做动物实验后再做人体观察。如新药疗效的观察一般是先做动物实验，初步观察其疗效和副作用后，再进一步在患者身上做临床试验，以确定其疗效和副作用。有些实验则可直接在人体进行观察，如生理、生化正常值的测定等。10明确纳入标准和排除标准；保证其同质性和代表性。受试对象应满足两个基本条件：一是对处理因素敏感；二是反应必须稳定。

例如，研究某药物对高血压的治疗效果，宜选用I、II期高血压患者作为研究对象。受试对象入选注意事项11动物的选择应注意其种类、品系、年龄、性别、体重、窝别和营养状况等。 病人选择应诊断明确、依从性好，还应注意性别、年龄、病情和病程等的基本一致。正常人群选择应注意其性别、年龄、民族、职业、文化程度和经济状况等。不同类型受试对象应注意的事项12处理因素

根据研究目确定的欲施加或欲观察的、并能引起受试对象直接或间接效应的因素，亦称为受试因素；非处理因素（混杂因素）

与处理因素相对应并同时存在，能使受试对象产生效应的因素。非处理因素干扰效应与所研究因素间关系的观察与分析，常常又称混杂因素(confounder)。水平（level）

二、处理因素13某种减肥药物盐酸西布曲明(实验性研究)；婴儿的母乳喂养或人工喂养(观察性研究)。在肺癌发生与吸烟关系的研究中，若吸烟与不吸烟组人群的年龄分布不同，则年龄可能会干扰肺癌与吸烟相关程度的分析，成为一个混杂因素。

前述几个概念的示例141）要抓住实验中的主要因素：

剂量、剂型2）分清处理因素和非处理因素：

骨质疏松

3）处理因素必须标准化：

生产厂家、批号、药品标准确定处理因素时应注意的三点15是处理因素作用于受试对象的反应和结局，它通过观察指标，一般是通过某些观察指标，定量或定性地反映实验效应。

三、实验效应16（1）客观性借助仪器设备；主观指标客观化。（2）精确性

包括准确度和精密度。（3）灵敏性和特异性

灵敏度：真阳性特异度：真阴性

选择观察指标应注意的方面17单盲法：受试对象不知道自己分在哪一组；双盲法：受试对象和实验执行者均不知道受试对象分在哪一组；三盲法：受试对象、实验执行者和统计分析人员三者均不知道受试对象分在哪一组。盲法——避免观察中的偏倚18对照随机化重复

第二节实验设计的基本原则19设立对照组的意义

尽可能使实验组和对照组内的非处理因素基本一致，即均衡可比。对照的意义还可以用以下符号表达：一、对照原则20

空白对照示意处理组：对照组：比较结果：处理因素非处理因素+处理效应+非处理效应非处理因素非处理效应处理因素处理效应安慰剂对照是空白对照的一种变形211.安慰剂对照：改善睡眠的镇静药物2.空白对照：扁桃腺摘除3.实验对照：胰腺切除与电解质改变4.标准对照：用1980年的标准？5.自身对照：跨越的时段6.相互对照：空白组、阳性组、三个剂量级别7.配对对照：双生子研究8.历史对照：非处理因素难以齐同常用的对照22随机的意义

所谓随机，就是每一个受试对象都有同等的机会被分配到任何一个组中去，分组的结果不受人为因素的干扰和影响。实验设计中必须贯彻随机化原则，因为在实验过程中许多非处理因素在设计时研究者并不完全知道，必须采用随机化的办法抵消这些干扰因素的影响。二、随机化的原则23(1)抽样的随机：每个符合条件的受试对象被抽取的机会相等，即总体中每个个体都有相同机会被抽到样本中来。它保证所得样本具有代表性。(2)分组的随机：每个受试对象被分配到各组的机会相等。它保证受试对象的其他状况在对比组间尽可能均衡，以提高组间的可比性。(3)实验顺序的随机：每个受试对象先后接受处理的机会相等，它使实验顺序的影响也达到均衡。随机的具体实现24如最简单的是抽签或掷硬币，以及随机数（随机数字表和计算机的伪随机数发生器）。

随机化的工具25例14-1试将同性别、体重相近的15只动物分到A、B、C三组。(p.488，附表15，第16行)编号123456789101112131415随机数885653275933357267477734554570除3取余122020201221101分组BCCACACABCCBBAB15只动物完全随机分组的结果

完全随机化26

例14-2为研究四种剂量的碘对小白鼠脾脏的影响，将40只小白鼠的体重作为分层和区组因素，试作随机分配处理。。分层随机数随机数序号随机排列结果鼠1鼠2鼠3鼠4鼠1鼠2鼠3鼠4鼠1鼠2鼠3鼠41814677614132DACB2083974002341BCDA3992472484132DACB…………………………………10918845804312DCAB小白鼠区组随机化的结果

分层随机化27重复是减小非处理因素影响的又一重要手段。重复是指在相同实验的条件下进行多次研究或多次观察，以提高实验的可靠性和科学性。（1）整个实验的重复：反映实验的重现性，从而提高实验的可靠性。（2）用多个受试对象进行重复：要有足够的样本含量。（3）同一受试对象的重复观察：保证观察结果的精度。三、重复原则28一、完全随机设计（completelyrandomizeddesign）又称简单随机分组设计(simplerandomizeddesign),是最为常用的考察单因素两水平或多水平的实验设计方法。包括平衡设计（各组样本含量相等），和非平衡设计（各组样本含量不等）。优点：设计简单，易于实施，出现缺失数据时仍可进行统计分析。缺点：小样本时，可能均衡性较差，抽样误差大。第三节常用的实验设计方案29二、配对设计（paireddesign）是将受试对象按一定条件配成对子，再将每对中的两个受试对象随机分配到不同处理组。配对设计主要有以下形式：（1）将两个条件相同或相近的受试对象配成对子（含同一个体的两对器官或组织），分别接受两种不同的处理。（双生子）（2）同一受试对象（人或标本）分别接受两种不同的处理。（两测量方法等价？）（3）前后配对，即同一受试对象接受一种处理的前后。（减肥药）30配对设计的特点：优点：抽样误差较小，实验效率较高、所需样本含量也较小缺点：当配对条件未能严格控制造成配对失败或配对欠佳时，反而会降低效率。31例14-3’

试将已配成10对的20名受试者随机分配到甲、乙两处理组。先将受试者编号，如第一对受试者编号为1.1，第二受试者编号为1.2，余仿此。再从随机数表中随机指定某行，例如第6行，依次将随机数字录于受试者编号下，并规定随机数字为奇数时取甲乙顺序，偶数时取乙甲顺序。

32结果：1.1、2.2、3.1、4.2、5.1、6.1、7.2、8.1、9.2、10.1号受试者被分配到甲组，

1.2、2.1、3.2、4.1、5.2、6.2、7.1、8.2、9.1、10.2号受试者被分配到乙组。

受试者号1.11.22.12.23.13.24.14.25.15.26.16.27.17.28.18.29.19.210.110.2随机数字93225364390710637635处理甲乙乙甲甲乙乙甲甲乙甲乙乙甲甲乙乙甲甲乙33

三、交叉设计（cross-overdesign）：是在自身配对设计基础上发展起来的。该设计考虑了一个处理因素（A、B两水平），两个与处理因素无交互作用的非处理因素（试验阶段和受试对象）对试验结果的影响。

34交叉设计优点：（1）减少个体差异对处理因素的影响，节省样本含量等；（2）能控制时间因素（试验阶段）对处理方式的影响，因而优于自身对照设计；（3）各试验对象皆接受了试验因素和对照，符合医德要求。交叉设计缺点：一是每个处理时间不能太长，因在同一受试对象上作了多种处理；二是当受试对象的状态发生根本变化时，如死亡、治愈等，后一阶段的处理将无法进行；三是受试对象一旦退出试验，就会造成数据缺失。35优点：①同一个区组内的个体相似，保证了各组间的可比性，减少了抽样误差；②该类设计增加了区组信息，可以减少样本含量，提高实验效率。缺点：①有时不易找到“对象”，从而损失部分受试对象的信息；②区组内有一个受试对象发生意外，也会使统计分析较麻烦。

四、随机区组设计（randomizedblockdesign）

——配对设计的扩展36五、析因设计（factorialexperimentaldesign）：

2×2析因设计是指有两个因素，每个因素各有两个水平，共有4个组合。设A1代表A因素1水平，A2代表A因素2水平；设B1代表B因素1水平，B2代表B因素2水平，交叉组合后的2×2析因设计模型如下：

2×2析因实验设计模型

处理因素A处理因素BB1B2A1A1B1A1B2A2A2B1A2B237例14-4’

某医师欲研究A、B两药是否有治疗缺铁性贫血的作用，以及两药间是否存在交互作用。用何实验设计可达到研究者的研究目的，并做出设计分组。

38第一组（A1B1）：A药+B药第二组（A1B2）：A药第三组（A2B1）：B药第四组（A2B2）：空白对照优点：是一种高效率的实验设计方法，不仅能够分析各因素内部不同水平间有无差别，还具有分析各种组合的交互作用的功能。缺点：与正交试验设计相比，属全面试验。因此，研究的因素数与水平数不宜过多。39样本含量估计的意义

样本含量过小，所得指标不稳定，用以推断总体的精密度和准确度差；检验的功效低，应有的差别不能显示出来，难以获得正确的研究结果，结论也缺乏充分的依据。样本含量过大，会增加实际工作的困难，浪费人力、物力和时间。可能引入更多的混杂因素，从而影响数据的质量。第四节样本含量的估计40一、估算样本含量的四要素

（1）第I类错误的概率α（检验水准）α取值越小，实验所需的样本含量n越大。（2）假设检验的第II类错误的概率β

β取值越小，实验所需的样本含量n越大。1-β称作检验效能（power）；检验效能越大，实验所需的样本含量n越大。（3）容许误差δ

δ越小，实验所需n越大。（4）总体标准差σ或总体概率π

标准差σ越大，实验所需的样本含量n越大。总体概率π越近于0.50，则所需样本含量愈多。41二、样本含量估计的方法样本含量的估计方法有查表法和计算法两种。（1）单样本均数检验或均数的配对检验（适用于双侧检验）也适用于交叉设计时的样本含量估计42例14-3

43（2）两样本均数检验（3）单样本阳性率检验（4）配对二分类资料的χ2检验（5）两样本阳性率检验其他设计形式样本含量估算方法44一、临床试验的定义及目的

临床试验(Clinicaltrialdesign)是指在任何人体（病人或健康志愿者）中进行的试验药品（常为新药）的系统性研究，它是通过比较干预组和对照组的结果，证实或揭示试验用药品的作用、不良反应等的一种前瞻性研究。与动物研究不同，在临床试验中研究者不能完全支配病人的行为，只能要求病人避免某些干预试验的行为。试验目的：确定试验用药品的有效性和安全性。第五节临床试验设计45二、临床试验的特点①以人为试验对象；（患者和志愿者）②对干预措施进行前瞻性的追踪研究；③整个试验过程易受多种因素影响，会造成偏倚；（不同中心的辅助疗法区别大）④试验病例需一定时间的积累。（先后入组）46严格遵守《中华人民共和国药品管理法》、《新药审批办法》、《药品临床试验管理规范》以及《化学药品和生物制品临床试验的生物统计学指导原则》等相关规定。进入临床试验前，新药一般要经过实验室和动物实验阶