中枢神经系统中星形胶质细胞与神经元损伤修复的研究进展

中枢神经系统中星形胶质细胞与神经元损伤修复的研究进展1前言哺乳动物中枢神经系统构造及功效极为复杂，中枢神经系统中重要由神经元、神经胶质细胞等构成，由于其细胞的多样性造成了中枢神经系统构造功效复杂。神经胶质细胞在1856年由德国科学家RudolphVirchow初次提出，并命名为“neuroglia”，认为该细胞能与成熟的神经元发生联系、为其提供某些营养物质[1]，早期的组织学研究表明，将啮齿类动物大脑置于营养丰富的环境中，胶质细胞与神经元的比率将会提高，由此证明了神经胶质细胞在调节中枢神经系统功效占有重要作用[2]。神经胶质细胞是一大类细胞，根据其形态、功效等又分为小神经胶质细胞、大脑和脊髓中的巨噬细胞、雪旺细胞和少突胶质细胞，雪旺细胞和少突胶质细胞分别构成周边神经系统和中枢神经系统神经元的髓鞘；NG2-glia，一种典型的胶质细胞，可直接与突触发生联系；星形胶质细胞，现在认为是维持中枢神经系统构造功效稳定的主导者。在上世纪中，最早的中枢神经研究运用典型的组织学染色办法从形态学中将神经细胞进行分类。直到1950年代早期，膜片钳技术出现，揭示神经元细胞膜的电流电压特性[3]。在1980年代，运用膜片钳技术研究电生理，星形胶质细胞又重新获得关注钳技术统计[4]显示了培养的星形胶质细胞上电压依耐性和配体依赖性离子通道的电生理特性[5]。分子生物学研究进一步证明在培养的星形胶质细胞中存在着大量神经递质转运所需的离子型受体与代谢型受体[6]。随即的研究变化了星形胶质细胞对中枢神经系统功效的传统认识，发现星形胶质细胞可感受神经活动，并能够被神经递质激活。基于细胞内的钙离子浓度的变化，应用胞内Ca2+成像技术证明了星形胶质细胞含有一种奇特的兴奋性。一系列研究表明，星形胶质细胞能够对神经元输入的多个信号，如化学递质（也称为gliotransmitters）、蛋白质和脂质等产生反映[7]。这表明，星形胶质细胞能与神经元在多个途径上产生联系，并影响着其形态功效。因此，星形胶质细胞成为全方面研究中枢神经系统健康和疾病不可无视的一种对象。本文描述了现在对星形胶质细胞正常的生理功效的理解，讨论了如何从生理差别方向探讨中枢神经系统损伤和疾病[8]。本文重要综述了星形胶质细胞在中枢神经系统的生理特性、功效[9]以及其与神经损伤修复的有关性。2星形胶质细胞生理特性研究证据表明，星形胶质细胞在维持中枢神经系统生理功效方面占重要作用，参加了神经系统的维护和功效。星形胶质细胞能为神经元提供能量代谢产物[10]；调节血流量和血脑屏障[11]；控制细胞外离子、神经递质和液体的水平[12]；参加调节突触活动[7][13]。本节重点综述了星形胶质细胞的异质性、解剖学特点、细胞间联系方式、钙兴奋性。随着人们对星形胶质细胞认识地加深，发现星形胶质细胞是一大类胶质细胞，含有多个异质群体，其细胞群发育、分子功效都不同，这种状况称之为星形胶质细胞的异质性[14]。早期运用电子显微镜，根据细胞存在灰质和白质中将星形胶质细胞分为成纤维星形胶质细胞（brousastrocytes）和原生星形胶质细胞（protoplasmicastrocytes）[15]。随即研究发现这两类星形胶质细胞亚型不仅仅是在其分布不同，其形态与分子构造功效也不同[16]。纤维星形胶质细胞表面光滑，常与轴突平行分布。纤维星形胶质细胞比原生星形胶质细胞长，并可与邻近轴突发生联系[16]。原生星形胶质细胞存在诸多不同特性。他们可从胞体处形成某些精细而复杂的分支，这种分支占细胞质体积的50-60%、占细胞表面积的80%左右[17]。免疫组织化学发现，纤维星形胶质细胞和原生星形胶质细胞中中间丝状体神经胶质酸性蛋白（glialbrillaryacidicprotein，GFAP）的体现有差别。GFAP在纤维性星形胶质细胞中体现较高，而原生星形胶质细胞中体现较低[18]。星形胶质细胞异质性的另一种方面是基因体现模式。RNA原位杂交研究发现中枢神经系统中星形胶质细胞基因体现谱在每个部位是不同的[19]。多项研究使用不同办法证明了神经递质受体[20]、转运蛋白[21]、钾离子通道（Kir4.1）[22]、缝隙连接蛋白联接蛋白（Cx）43和30基因的体现的多样性[23]。诸多研究证明星形胶质细胞对其周边环境比较敏感，特别是对神经元。星形胶质细胞不产生一系列特定的功效受体，但其具体受体的体现取决于细胞所处的环境。这意味着星形胶质细胞能够通过调节受体类型体现式来检测同一解剖区域的神经元神经递质释放状况。近来研究显示不大脑不同区域，突触活动也能够控制星形胶质细胞的受体体现，影响胶质递质表面吸取动力学[24]。另外，在不同的大脑区域，构造发生变化和邻近神经元的活动对星形胶质细胞的形态学产生重要印象。例如，在大鼠下丘脑视上核（hypothalamicsupraopticnucleus，SON），含能分泌催产素（oxytocin，OT）和垂体后叶加压素（vasopressin）神经元，90%的神经元被星形胶质细胞覆盖。然而，在神经元开始分泌时，该部位的星形胶质细胞减少到70%时神经元开始停止分泌。在相似的生理条件下，星形胶质细胞覆盖的催产素神经元突触也明显减少，这都阐明星形胶质细胞通过某种方式影响着神经元的功效。另外，在其它大脑区域，如海马和皮层也发现类似现象。在海马中发现，突触的活化可通过突触前膜的星形胶质细胞中的代谢型谷氨酸受体（metabotropicglutamatereceptors，mGluRs）和钙通道调节突触可塑型[25]。如此，该活动又刺激了星形胶质细胞反映[25]，从而对其周边的兴奋性神经元的激活及其突触可塑性产生影响[26]。在皮层，刺激感觉性神经元可使兴奋性神经元和星形胶质细胞的形态学发生变化[27]。研究发现在海马CA1区的星形胶质细胞含有被动电生理特性。用不同研究发现星形胶质细胞生含有不同的电生理特点，星形胶质细胞上体现的离子通道构造的差别性造成了这种现象。例如，K+通道中的Kir4.1大量体现在脊髓腹侧角的星形胶质细胞中，而背侧角的体现量较少。这暗示了钾离子缓冲速率在两个脊柱区含有明显差别。研究中枢神经系统中不同部位的星形胶质细胞的钙信号通路，发现星形胶质细胞Ca2+信号的性质和Ca2+依赖的信号通路在中枢神经系统不同区域也有不同特点。星形胶质细胞上活化的IP3-G蛋白耦合（GPCRs）受体能够动员Ca2+从内质网释放入胞质。因此，海马星形胶质细胞内Ca2+上升可使谷氨酸、肾上腺素、毒蕈碱、内皮素等物质活化。在小脑，星形胶质细胞内Ca2+增加可激活谷氨酸能和肾上腺素能受体。[4]HamillO.P.MartyA.NeherE.SakmannB.SigworthF.J.Improvedpatch-clamptechniquesforhigh-resolutioncurrentrecordingfromcellsandcell-freemembranepatches.PugersArch[J].1981：391，85-100.[5]BarresB.A.ChunL.L.CoreyD.P.Ionchannelexpressionbywhitematterglia：I.Type2astrocytesandoligodendrocytes.Glia[J].1988：1，10-30.[6]KettenmannH.ZorecR.Releaseofgliotransmittersandtransmitterrecep-torsinastrocytes.In：KettenmannH.RansomB.R.（Eds.）Neuroglia.OxfordUniversityPress[J].：197-211.[7]AraqueA.CarmignotoG.HaydonP.G.OlietS.H.RobitailleR.VolterraA.Gliotransmitterstravelintimeandspace.Neuron[J].：728-739.[8]SloanS.A.BarresB.A.Mechanismsofastrocytedevelopmentandtheircontributionstoneurodevelopmentaldisorders.Curr.Opin.Neurobiol[J].：27，75-81.[9]DiCastroM.A.ChuquetJ.LiaudetN.BhaukaurallyK.SantelloM.BouvierD.TiretP.VolterraA.LocalCa2+detectionandmodulationofsynapticreleasebyastrocytes.Nat.Neurosci[J].：14，1276-1284.[10]BelangerM.AllamanI.MagistrettiP.J.Brainenergymetabolism：focusonastrocyte-neuronmetaboliccooperation.CellMetab[J].：14，724-738.[11]QuaegebeurA.LangeC.CarmelietP.Theneurovascularlinkinhealthanddisease：molecularmechanismsandtherapeuticimplications.Neuron[J].：71，406-424.[12]KofujiP.NewmanE.A.Potassiumbufferinginthecentralnervoussystem.Neuroscience[J].：129，1045-1056.[13]HalassaM.M.HaydonP.G.Integratedbraincircuits：astrocyticnetworksmodulateneuronalactivityandbehavior.Annu.Rev.Physiol[J].：72，335-355.[14]KimelbergH.K.Theproblemofastrocyteidentity.Neurochem[J].：45，191-202.[15]VaughnJ.E.PeaseD.C.Electronmicroscopyofclassicallystainedastrocytes.J.Comp.Neurol[J].1967：131，143-154.[16]ReichenbachA.WolburgH.Astrocytesandependymalglia.In：Kettenmann，H.R.（Ed.），Neuroglia.B.R.OxfordUniversityPress，NewYork，：pp.35-49.[17]ChaoT.I.RickmannM.WolffJ.R.Thesynapse-astrocyteboundary：ananatomicalbasisforanintegrativeroleofgliainsynaptictransmission.In：Volterra，A.，Magistretti，P.J.，Haydon，P.G.（Eds.），TheTripartiteSynapse：GliainSynapticTransmission.OxfordUniversityPress，：3-23.[18]CahoyJ.D.EmeryB.KaushalA.FooL.C.ZamanianJ.L.ChristophersonK.S.XingY.LubischerJ.L.KriegP.A.KrupenkoS.A.ThompsonW.J.BarresB.A.Atranscriptomedatabaseforastrocytes，neurons，andoligodendrocytes：anewresourceforunderstandingbraindevelopmentandfunction.J.Neurosci[J].：28，264-278.[19]BachooR.M.KimR.S.Lig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