贝伐珠单抗的超说明书应用

贝伐珠单抗的超说明书应用

贝沙尼亚单胞抗生素（bevacimab，出版物名称：avstarin）是一种抗肿瘤血管生成的单克隆抗体药物。它可以通过阻止血管内皮细胞（vgf）与受体的结合，抑制内皮细胞的分泌和新血管的形成，并发挥肿瘤作用。贝伐珠单抗由Genentech公司研发,2004年2月获美国食品药品管理局(FDA)批准,与含氟尿嘧啶(5-FU)或伊立替康的化疗方案联合用于转移性结直肠癌的一线治疗;2010年获SFDA批准,用于治疗转移性结直肠癌。随着贝伐珠单抗临床使用经验的不断增加和临床试验的广泛开展,在国内外临床上出现了各种超说明书适应症用药的现象,例如国外将其用于复发性卵巢癌及HER-2阴性的转移性乳腺癌一线或二线的治疗,国内将其用于肺癌、肝癌、胃癌、鼻咽癌、胰腺癌以及其他多种原发灶不明的恶性肿瘤。超说明书用药是一个常见现象,又称为药品未注册用法。有关资料显示,在普通成人用药中,超说明书用药占7.5%~40.0%,在儿科住院患者中高达50%~90%。美国医院药师协会(ASHP)将超说明书用药定义为:药品使用的适应症、给药方法或剂量不在FDA批准的说明书之内的用法。而我国目前尚未对超说明书用药进行统一定义,也无明确的立法,因而超说明书用药容易引起医疗争议和医患纠纷,尤其是对于治疗窗狭窄、毒副作用较大的抗肿瘤药物,因此,本文调研了本院贝伐珠单抗超说明书适应症用药的情况,现报告如下。1贝伐珠单抗适应证资料来源于中山大学附属肿瘤医院2010-10~2012-10使用了贝伐珠单抗的375例住院病例,按照出院疾病诊断是否为SFDA批准的说明书内适应症进行分类。2统计结果2.1超说明书适应的药物本次调查的375例病例中,按照SFDA批准的说明书适应症使用的有130例,占总例数34.67%,超说明书适应症使用的有245例,占65.33%。说明书内用药适应症是结直肠恶性肿瘤,包括乙状结肠、直肠、升结肠恶性肿瘤等。说明书外使用病种范围较广泛,涉及肺癌、肝癌、淋巴瘤及原发灶不明的各种肿瘤。2.2我院十大类超额砂瑶教材2.2.1贝伐珠单抗与化疗联合由表2可见,超说明书适应症使用贝伐珠单抗治疗支气管或肺部肿瘤的患者共75例,占总数20.0%,其中诊断为非小细胞肺癌有8例,占2.13%。美国国家癌症综合网络(NationalComprehansiveCancerNet,NCCN)临床实践指南(2013年1.0版)和国外说明书均推荐贝伐珠单抗用于非小细胞肺癌的治疗。FDA于2006年10月基于随机、对照、多中心的Ⅲ期试验E4599,批准贝伐珠单抗联合卡铂与紫杉醇作为不可切除的、局部晚期、复发性或者转移性、非鳞状非小细胞肺癌患者的一线疗法,该试验显示和单独化学疗法相比,贝伐珠单抗与化疗联合可使患者总体生存率(OS)提高25%(hazardratio=0.80)。而对于表2中其他支气管和肺部肿瘤,目前尚缺乏相关的标准化疗方案与靶向药物单药或联合用药进行比较的临床试验数据。2.2.2肺癌靶向治疗的思考超说明书适应症使用贝伐珠单抗用于肝胆恶性肿瘤治疗的共有28例,占总例数7.47%。国外原研说明书和NCCN指南均未收载其可用于肝胆肿瘤。在肝癌进展的各阶段,癌组织内血管内皮细胞增生活跃,细胞表面的VEGFR分子表达明显上调,癌组织中的血管生成对于肿瘤的生物侵袭性有着重要影响,因此,通过阻断VEGF/VEGFR,减少组织中的血管生成被认为是肝癌靶向治疗的比较理想的思路并有利于肝癌患者的恢复。但目前关于贝伐珠单抗治疗肝癌患者的数据尚处于临床试验的Ⅰ、Ⅱ期阶段,其单药或与化疗方案联合使用的安全性与有效性与现有的标准方法比较,尚未有明确的结论。2.2.3恶性淋巴的测定淋巴恶性肿瘤患者使用bevacizumab治疗的有20例,占总例数5.33%。国外原研说明书和NCCN指南均未收载其可用于恶性淋巴瘤。据研究显示,在一个尚未完成的临床研究中,贝伐珠单抗与常规化疗联合可以诱发难治性血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤的延长反应,但仍需等待直至最终完成临床研究,才能确定贝伐珠单抗在非霍奇金淋巴瘤的治疗中是否起到活性作用,进而能改善病人的病情,甚至是治疗血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤。2.2.4下颌肢体分布超适应症使用贝伐珠单抗用于软组织肉瘤治疗的共有19例,占总数的5.07%。软组织肉瘤发生部位分布于面部、颈部、膈、盆腔、腹壁、臀部及四肢。原研说明书未登记该病的适应症,而在NCCN指南(2012年2.0版)中推荐贝伐珠单抗可用于软组织肉瘤,包括血管肉瘤,并联合替莫唑胺(Temozolomide)用于治疗孤立性纤维瘤,应用的前提是肿瘤组织中VEGFR高表达。2.2.5贝伐珠单抗和其它非正义的联合治疗的安全性本次调研中应用贝伐珠单抗治疗乳腺肿瘤共18例,占总例数4.8%。原研说明书未收载该病的适应症,但NCCN指南(2012年3.0版)推荐其用于乳腺癌。尽管在E2100、AVF2119g、RIBBON-1和AVADO试验中均表明,在转移性乳腺癌的治疗中,合并贝伐珠单抗能显著延长无进展生存期(PFS);与曲妥珠单抗联合治疗Her-2阳性乳腺癌的AVEREL研究的前期结果显示贝伐珠单抗能显著提高PFS;在新辅助化疗的NSABPB-40和GBG44研究也取得了积极的结果,特别是在三阴性乳腺癌的新辅助化疗中,贝伐珠单抗显著提高了病理完全缓解率(pCR),然而这些研究均未显著提高总生存期(OS)。同时药物经济学研究显示:贝伐珠单抗PFS每增加1年,医疗费用增加204000美元,约合130万人民币。这些数据都提示贝伐珠单抗不适合作为乳腺癌的一线治疗药物。同时最新的实验室研究显示,抗血管生成治疗可能因肿瘤缩小而发生转移,这也许是贝伐珠单抗只提高PFS而不显著提高OS的原因。基于贝伐珠单抗在转移性乳腺癌治疗上OS方面的局限性,2010年12月,FDA撤消了贝伐珠单抗在转移性乳腺癌上的适应证。目前这一适应症仍被欧盟EMA保留,进一步的研究需要更多的临床试验证据以获得贝伐珠单抗的最佳适用人群。2.2.6贝伐珠单抗和卡铂、紫杉醇联合的pcb治疗重复发性卵巢的临床效果贝伐珠单抗超说明书用于卵巢癌治疗的有16例,占总例数的4.27%。原研说明书未收载该适应症,NCCN指南(2013年1.0版)推荐其用于复发性卵巢癌的一线联合化疗。Garcia等的一项Ⅱ期临床试验选择了70例复发性卵巢癌患者,给予贝伐珠单抗10mg/kg静滴q2w+环磷酰胺50mg/d口服。结果患者的平均PFS和OS分别为7.2个月和16.9个月,无疾病进展或存活达到6个月的患者为56%,17例(24%)部分缓解。在国际妇科肿瘤协会开展的一项Ⅲ期临床试验GOG218中,将紫杉醇和卡铂联合贝伐珠单抗作为一线药物治疗卵巢癌,试验证明可以延长患者无疾病进展生存期。随着Ⅱ期临床试验的样本数扩大以及Ⅲ期临床试验的开展,以贝伐珠单抗、卡铂、紫杉醇联合的PCB方案可以考虑作为卵巢癌的一线化疗方案。上述2项临床试验的结果提示:贝伐珠单抗与其他化疗药的联合应用,临床效果更显著。2.2.7vegf在肺癌的表达贝伐珠单抗用于治疗鼻咽癌的有14例,占3.73%,原研说明书和NCCN指南均未收载此适应症。据刘辉等报道,VEGF及其受体在鼻咽癌细胞中的表达阳性率为60%~90%,且VEGF的表达与鼻咽癌临床特征和不良预后有关,一些Ⅱ、Ⅲ期临床试验结果显示了bevacizumab在鼻咽癌的良好效果。临床观察到联合VEGF单抗和化疗药物所建立的生物化疗模式取得的有效率不仅远优于单用化疗或VEGF单抗,而且超过二者代数和,特别是对一部分复发/转移的病人,已经无效的化疗药物在使用bevacizumab等分子靶向药物后重新恢复了敏感性。但更多的关于贝伐珠单抗在鼻咽癌疗效和安全性方面的数据尚有待国内外更进一步的临床试验提供。2.2.8线治疗的安全性和稳定性本次调研,贝伐珠单抗用于13例(占3.47%)恶性黑色素瘤的治疗,包括足部皮肤恶性黑色素瘤9例,下肢皮肤和躯干皮肤各2例。国外原研说明书和NCCN指南均未推荐此适应症。黑色素瘤是一种难治性肿瘤,对化疗不敏感,主要药物有氮烯咪胺、替莫唑胺,有效率仅达10%~20%,且维持时间多为3~6个月。以高剂量IL-2进行免疫治疗与化疗联用作为一线治疗,可将生存期延长至1年,但是毒性很大。针对特殊基因突变的靶向药物ipilimumab和vemurafenib被列为不能切除的黑色素瘤一线治疗药物,但目前国内还未上市。2010年,一项由214名患者参加的大型、随机、名为BEAM的Ⅱ期临床试验研究结果显示:接受贝伐珠单抗与卡铂+紫杉醇化疗方案联合治疗的患者的PFS和OS中位数分别为5.6和12.3个月,1年生存率为53%,应答率为25.5%,而单用卡铂+紫杉醇化疗的患者分别为4.2和9.2个月,1年生存率和应答率分别为39%和16.4%。因此,贝伐珠单抗显示出可改善转移性黑色素瘤患者的OS、PFS和应答率的趋势,但仍需进一步在Ⅲ期临床试验中对其效果进行验证。2.2.9bev和pbo-期临床试验贝伐珠单抗用于胃癌的有11例,占总例数的2.93%,药品说明书和NCCN指南均未推荐此适应症。贝伐珠单抗联合多西紫杉醇、5-Fu或铂类的联合方案的疗效在临床前实验以及Ⅱ期临床试验获得了肯定。但大多数Ⅲ期研究显示晚期胃癌(AGC)患者的中位生存期(mOS)不足1年。一项名为AVAGAST的Ⅲ期临床试验比较了BEV+化疗与安慰剂(PBO)+化疗在胃癌治疗中的疗效和安全性,来自亚太地区、欧洲和美洲共774例患者入组,研究结果显示:贝伐珠单抗+化疗未能改善AGC患者总生存期,但PFS和总体反应率(ORR)都有显著改善,安全性尚可接受。因此,亟待更大规模的临床试验进一步证实贝伐珠单抗在胃癌中的疗效。2.2.1适应范围本次调查中贝伐珠单抗用于胰腺癌治疗的有8例,占总例数2.13%,药品说明书和NCCN指南均未推荐此适应症。目前2项Ⅲ期临床试验CAL-GB80303、AViTA通过比较吉西他滨联合或不联合贝伐珠单抗、吉西他滨/厄洛替尼联合或不联合贝伐珠单抗治疗晚期胰腺癌的疗效,结果表明贝伐单抗的加入并未能提高临床疗效。3贝伐珠单抗的联合标准化疗方案最新的研究发现,新生血管的形成是肿瘤细胞生长的基础及肿瘤转移的重要途径,它直接影响肿瘤的治疗和预后,因此,针对在多种肿瘤中广泛表达的VEGF及其受体的抗血管生成的靶向治疗药物贝伐珠单抗被广泛应用于各种恶性肿瘤的临床治疗中,甚至出现了本文中说明书外适应症的用法远远多于说明书内用药的现象(65.33%vs34.67%)。但至目前为止,SFDA批准的适应症仍然只有联合5-氟尿嘧啶为基础的化疗用于治疗转移性结直肠癌;国外说明书适应症除转移性结直肠癌外,尚有非鳞非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、转移性肾癌;NCCN指南推荐的适应症包括非小细胞肺癌、卵巢癌、子宫肉瘤、软组织肉瘤、乳腺癌、肾癌、脑胶质瘤与室管膜瘤。贝伐珠单抗在临床应用中耐受性良好,非特异毒性比化疗药物少,但在临床应用中仍有发热、头痛、寒战、皮疹等不良反应,长期应用可能发生蛋白尿、高血压、血栓和心脏毒性等严重不良反应,有高血压病史的患者需谨慎发生高血压;由于贝伐珠单抗可能降低内皮的再生能力,因此会增加出血倾向;此外严重罕见的不良反应有胃肠穿孔、伤口愈合不良等并发症。因此,尽管贝伐珠单抗单药或联合化疗治疗多种恶性肿瘤都取得了一定的疗效,但在临床应用中仍存在诸如是否可应用于某种恶性肿瘤的辅助治疗及新辅助治疗,如何确定最佳用药剂量和持续用药时间,以及如何降低不良反应发生率、确保其安全性等问题,需要更加深入的研究。NCCN指南2013年1.0版推荐贝伐珠单抗联合卡铂与紫杉醇的PCB方案可作为非鳞非小细胞肺癌患者的一线疗法,并可用于复发性卵巢癌的一线联合化疗;指南2012年2.0版推荐贝伐珠单抗用于软组织肉瘤(包括血管肉瘤),并联合替莫唑胺(Temozolomide)用于治疗孤立性纤维瘤,应用的前提是肿瘤组织中VEG-FR高表达;2012年3.0版指南推荐贝伐珠单抗用于Her-2阳性或三阴性乳腺癌的新辅助化疗。因此,基于权威指南和国际多中心临床试验结果显示的疗效和安全性数据,在本次调研的十大类超说明书适应症用药的病种中,8例贝伐珠单抗联合标准化疗方案用于非鳞非小细胞肺癌、16例复发性卵巢癌、12例VEGFR高表达的软组织肉瘤(19例中7例未检测VEGFR)以及16例Her-2阳性、2例三阴性乳腺癌的病种,具有较为可靠的疗效和安全性证据的支持。而对于肝胆恶性肿瘤、恶性淋巴瘤、鼻咽癌、恶性淋巴瘤和胃癌等5大病种,虽已有部分Ⅰ期、Ⅱ期或Ⅲ临床试验的结果显示了贝伐珠单抗单药或联合化疗的治疗优势,但仍需要更大规模的临床试验数据和更充足的循证医学证据的支持;对于胰腺癌的治疗,现有的试验结果表明贝伐珠单抗的加入未能提高胰腺癌的治疗疗效。因此,暂不推荐贝伐珠单抗用于上述6种肿瘤的治疗。本次调研仅针对2年来贝伐珠单抗超说明书适应症使用的病种进行了初步的统计与分析,而对于患者应用标准化疗方案与贝伐珠单