中医治疗肝炎肝硬化的配伍组合及其核心药物分析

中医治疗肝炎肝硬化的配伍组合及其核心药物分析

肝硬化是一种长期或反复的慢性疾病，由肝组织中的纤维组织包围，导致肝结构遭到严重破坏。现在，中国主要关注肝炎炎症炎症。肝炎肝硬化多由慢性乙型病毒性肝炎、慢性丙型病毒性肝炎等发展而来,尤以慢性乙型病毒性肝炎最为常见。本病属于中医的“黄疸”、“胁痛”、“积聚”和“鼓胀”等范畴,其病机较为复杂,涉及肝、脾、肾、胃等多个脏腑功能的失和,中医在控制病情进展及改善临床症状等方面有一定的优势。复杂网络是以网络化建模形式研究复杂现象的一种分析方法,在医学研究领域如分子结构和新药开发等方面都有应用,是一种描述组成复杂系统各元素间关系的表达形式。为了解肝炎肝硬化药物应用之间的关系,本研究拟通过对近20年文献中报道的有关中医药治疗肝炎肝硬化有效典型病案中所用药物进行复杂网络分析,探索其用于该病治疗的核心药物及其组合配伍关系,为肝炎肝硬化的临床用药提供参考。数据和方法1.文献资料的检索与分析纳入分析的407例典型病例的治疗用中药均来自中国学术期刊网络出版总库(CAJD)、中文科技期刊全文数据库(VIP)与中国生物医学文献数据库(CBM)的326篇文献报道。在中国学术期刊网络出版总库(CAJD)以主题词“肝硬化”or“肝硬变”and主题词“中医”or“证”进行检索;在维普资讯(VIP)的“中文科技期刊数据库(全文版)”,以分类检索“医药卫生中国医学”题名或关键词“肝硬化”and“肝硬变”进行检索;在中国生物医学文献数据库(CBM),以一次检索摘要“肝硬化”or“肝硬变”,二次检索摘要“中医”or“证”进行检索。检索1991年至2010年的相关文献。将从以上3个数据库获取的文献题目、年代、作者、摘要等导入Excel表格查重,逐篇下载、标记、阅读。选取的文献资料中,应具有明确的肝炎肝硬化(包括乙型肝炎肝硬化和丙型肝炎肝硬化)西医诊断与中医治疗,并包含具有明确处方用药记录的有效典型病例报道;对于一稿两投的文章或同一研究从不同角度发表多篇文章者,以其中资料最完整的一篇作分析。将选取文献中所有有效典型病案的初诊用药,采用SPSS17.0建立数据库。将同一个有效典型病案中的单味中药作为“关键词”,相关的“关键词”即相配伍使用的中药之间存在着“共同出现”的特点,其“共同出现”的次数为药物的关联频度。这种“共同出现”的“关键词”及之间的关系,共同组成治疗用药的复杂网络结构。在本研究中,采用SAS9.0计算关键词对的关联频度,得到关键词对的数据表。从肝炎肝硬化中药关键词对的数据表中抽出不同关联频度的关键词对,用Pajek3.1工具进行可视化处理的复杂网络分析,以中药作为结点建立复杂网络图,通过计算机分析和处理,将“共同出现”的中药配伍关系连成网络结构。失追偿期病例的社会后果符合文献纳入标准的326篇文献中共有407例病例,属于代偿期者80例,失代偿期者327例,其中失代偿期的病例均存在有并发症腹水。407例典型病例的治疗涉及药物299味,其中80例代偿期病例涉及195味。1.1明代抗炎药物与肝疾病的综合网络相对应的药物以所用药物两两共同出现的频数≥8(80例的10%)为截取点,代偿期治疗涉及的相关药物共有102组,具体药对及频数见表1。1.2代谢期治疗用药中2味药物关联频度通过Pajek3.1工具对不同关联频度的药对进行可视化处理,得到用药关系网络图1-图2,其中每味药与其它药物之间联接线条的多少体现其与其它药物间配伍几率的高低,反映了这味药在治疗中的重要性。图1所示为代偿期治疗用药中2味药关联频度在8及以上(≥10%)者的情况。其中白术分别与茯苓、丹参、党参、白芍、当归、鳖甲、郁金、柴胡、甘草、黄芪、陈皮、桃仁、赤芍、鸡内金、薏苡仁、砂仁、山楂、泽泻有配伍关系,茯苓分别与党参、郁金、白芍、鳖甲、丹参、当归、柴胡、甘草、泽泻、陈皮、枳壳、黄芪、鸡内金、猪苓、赤芍、莪术、薏苡仁有配伍关系,当归分别与白芍、柴胡、丹参、桃仁、甘草、郁金、鳖甲、赤芍、党参、黄芪、香附、川楝子、生地黄、枸杞子有配伍关系,白芍分别与柴胡、丹参、甘草、鳖甲、党参、郁金、赤芍、黄芪、桃仁、枳壳、川楝子、枸杞子有配伍关系,鳖甲分别与丹参、赤芍、党参、鸡内金、郁金、柴胡、山甲、莪术、黄芪、桃仁有配伍关系,丹参分别与桃仁、郁金、赤芍、柴胡、莪术、党参、黄芪、土鳖虫、鸡内金有配伍关系,柴胡分别与郁金、赤芍、甘草、香附、枳壳、桃仁有配伍关系,赤芍分别与茵陈、郁金、红花、桃仁、莪术有配伍关系,郁金分别与枳壳、甘草、香附、延胡索有配伍关系,党参分别与陈皮、甘草、黄芪有配伍关系,桃仁分别与大黄、土鳖虫有配伍关系,甘草与陈皮有配伍关系,土鳖虫与大黄有配伍关系。图2所示为代偿期治疗用药中2味药物关联频度在16及以上(≥20%)者的情况,是对图1所示用药的进一步筛选。其中白术分别与茯苓、丹参、党参、白芍、当归、鳖甲、郁金有配伍关系,丹参分别与鳖甲、白芍、桃仁有配伍关系,白芍分别与当归、柴胡有配伍关系,当归与柴胡有配伍关系,柴胡与郁金有配伍关系,体现了代偿期肝炎肝硬化治疗所用复方的配伍核心。主要病机及病位本研究的结果表明,代偿期肝炎肝硬化治疗的常用配伍组合的药物是白术、茯苓、丹参、党参、白芍、当归、鳖甲、郁金、柴胡、甘草、黄芪、陈皮、桃仁、赤芍、鸡内金、薏苡仁、砂仁、山楂、泽泻、川楝子、猪苓、大黄、香附、延胡索、莪术、枸杞子、红花、山甲、生地黄、土鳖虫、茵陈、枳壳,常用配伍组合的核心药物是白术、茯苓、丹参、党参、白芍、当归、鳖甲、柴胡、郁金、桃仁,其中白术、茯苓、党参的主要功效为健脾益气,白芍、当归、柴胡、郁金的主要功效为养血疏肝,丹参、桃仁、鳖甲的主要功效为化瘀软坚,以上核心药物,体现了健脾益气、养血疏肝及化瘀软坚的治疗方法,反映了代偿期肝炎肝硬化以气虚、血虚、气滞、血瘀等为主要病机,其病位主要涉及脾、肝等。失代偿期肝炎肝硬化治疗的常用配伍组合的药物是白术、大腹皮、泽泻、丹参、黄芪、柴胡、猪苓、当归、赤芍、茵陈、鳖甲、车前子、丹参、白芍、郁金、泽兰、厚朴、甘草、附子、陈皮、砂仁、大黄、茯苓、薏苡仁、枳壳、莪术、鸡内金,核心药物是白术、茯苓、大腹皮、黄芪、丹参、泽泻、猪苓、当归、鳖甲、党参,其中白术、黄芪、党参的主要功效是健脾益气,茯苓、大腹皮、泽泻、猪苓的主要功效是行气利水,丹参、当归、鳖甲的主要功效是化瘀软坚,以上核心药物,体现了健脾益气、行气利水、化瘀软坚的治疗方法,反映了失代偿期肝炎肝硬化以气虚、气滞、水停、血瘀为主要病机,其病位主要涉及脾、肝等。从两期所用核心药物的特点可看出,代偿期和失代偿期的治疗均以健脾益气、化瘀软坚为主,反映了两期都以气虚、气滞、血瘀等为主要病机。代偿期的治疗中选用了较多养血疏肝药物,体现了肝“体阴而用阳”的生理特点,在并发症未出现之前,通过养血柔肝以加强疏肝理气之功,防止疾病的进一步发展;失代偿期治疗中选用行气利水药物,主要针对水停于腹、阻滞气机的病理特点,体现了标本同治的治疗原则。上述所归纳文献报道中有效典型病例的治疗用药规律,可为探讨该病的病机特点及临床治疗提供一定依据。同时,由于本文所得结论是基于文献报道用药特点的回顾性分析、总结,难免存在一定的局限性,因此,今后还需通过临床及实验研究进行更为深入的探讨和验证。1.长期治疗慢性肝疾病的药物2.失偿还期治疗用药中2味药关联频度407例典型病例的治疗涉及药物299味,其中327例失代偿期病例涉及275味。以所用药物两两共同出现的频数≥33(327例的10%)为截取点,失代偿期治疗涉及的相关药物共有119组,具体药对及频数见表2。通过Pajek3.1工具对不同关联频度的药对进行可视化处理,得到用药关系网络图3-图4,其中每味药与其它药物之间联接线条的多少体现其与其它药物间配伍几率的高低,反映了这味药在治疗中的重要性。图3所示为失代偿期治疗用药中2味药关联频度在33及以上(≥10%)者的情况。其中茯苓分别与白术、猪苓、泽泻、大腹皮、丹参、黄芪、当归、车前子、党参、茵陈、柴胡、鳖甲、泽兰、白芍、郁金、赤芍、甘草、厚朴、薏苡仁、附子、枳壳、陈皮、砂仁、莪术有配伍关系,白术分别与大腹皮、黄芪、丹参、泽泻、猪苓、当归、鳖甲、党参、白芍、车前子、柴胡、郁金、茵陈、泽兰、赤芍、甘草、厚朴、附子、陈皮、砂仁、薏苡仁、鸡内金有配伍关系,大腹皮分别与丹参、泽泻、猪苓、黄芪、鳖甲、车前子、当归、茵陈、郁金、柴胡、党参、赤芍、白芍、厚朴、泽兰、甘草有配伍关系,泽泻分别与猪苓、丹参、黄芪、车前子、当归、柴胡、赤芍、鳖甲、茵陈、党参、白芍、厚朴、泽兰、郁金有配伍关系,丹参分别与黄芪、鳖甲、猪苓、赤芍、郁金、当归、柴胡、泽兰、茵陈、车前子、白芍、党参、大黄有配伍关系,柴胡分别与白芍、当归、茵陈、猪苓、郁金、车前子、赤芍、鳖甲有配伍关系,黄芪分别与鳖甲、当归、猪苓、泽兰、党参、车前子、赤芍、白芍有配伍关系,当归分别与白芍、赤芍、鳖甲、郁金、党参有配伍关系,猪苓分别与车前子、茵陈、鳖甲、赤芍、党参有配伍关系,赤芍分别与茵陈、鳖甲有配伍关系,茵陈分别与郁金、车前子有配伍关系。2.1失代期肝炎和肝硬化药物与网络对应药物的相关性频率2.2茯苓、大腹皮、小腹皮、麻黄、麻黄、猪茯苓、综合种图4所示为失代偿期治疗用药中2味药关联频度在66及以上(≥20%)者的情况,是对图3所示用药的进一步筛选。其中白术分别与茯苓