第十七章合成抗菌药2010

化学治疗药抗肿瘤药抗病毒药抗艾滋病药抗生素抗菌药抗真菌药抗寄生虫药第十七章合成抗菌药SyntheticAntibacterialAgents学习提要掌握磺胺类抗菌药的发展历程、结构特征、作用机制、构效关系及代表药物磺胺甲噁唑和甲氧苄啶熟悉代谢拮抗的概念及其在磺胺类抗菌药的应用掌握喹诺酮抗菌药的发展历程、结构特征、作用机制和构效关系及代表药物环丙沙星、左氧氟沙星熟悉抗结核药物的分类及代表药物异烟肼和利福平熟悉抗真菌药物的结构分类，作用机制掌握抗真菌唑类药物的构效关系及代表药物酮康唑和氟康唑结构磺胺药的发现，开创了化学疗法的新纪元使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制开辟了一条从代谢拮抗寻找新药的途径开辟了从副作用发现新药的途径以磺胺为标志，药物化学进入黄金时代磺胺类药物磺胺药磺胺嘧啶Sulfadiazine（SD）4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺磺胺嘧啶1932年，发现百浪多息可以使鼠兔免受链球菌、葡萄球菌感染1933年发表了用百浪多息治疗链球菌引起败血症的第一案例百浪多息成为链球菌感染的处方药1939年，获得了诺贝尔生理学和医学奖磺胺药发现GerhardDomagk1、有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球菌活性2、百浪多息在体外无效，只有在动物体内显效3、从服药病人的尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺4、磺胺在体内外均有抑菌作用发现磺胺嘧啶磺胺药1908年，磺胺已经被合成——染料中间体1946年，共合成了5500余种磺胺类化合物1948年，抗菌理论专著面世20余种在临床上使用发现磺胺的飞速发展磺胺嘧啶磺胺药与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗作用机制Bell-Roblin：分子大小、电荷分布极为相似磺胺嘧啶磺胺药作用机制PABA和叶酸PABA是体内合成叶酸的原料叶酸是微生物生长的必要物质也是人体必要物质干扰细菌的酶系统对PABA的利用选择性磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢：人体可从食物中摄取二氢叶酸；微生物对磺胺类药物都敏感，且只能靠自身合成二氢叶酸磺胺嘧啶磺胺药二氢喋啶焦磷酸酯谷氨酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶对氨基苯甲酰谷氨酰胺二氢叶酸四氢叶酸辅酶F前体一碳转移酶蛋白质++提供一碳单位外源性二氢叶酸（人及其他动物）叶酸还原酶磺胺类药物嘌呤嘧啶PABA伪磺胺嘧啶磺胺药设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成（lethalsynthesis）,从而影响细胞的生长。代谢拮抗抗代谢物的设计：生物电子等排原理磺胺嘧啶磺胺药磺胺嘧啶钠盐水溶液能吸收空气中的二氧化碳，析出磺胺嘧啶沉淀稀盐酸、强碱中溶解酸碱性磺胺嘧啶理化性质磺胺药磺胺嘧啶理化性质磺胺药酸碱性磺胺嘧啶盐磺胺嘧啶银抗菌、收敛抑制绿脓杆菌烧伤、烫伤创面抗感染磺胺嘧啶锌烧伤、烫伤创面抗感染磺胺药磺胺甲噁唑sulfamethoxazole4-氨基-N-(5-甲基-3-异噁唑基)苯磺酰胺1962年问世长效磺胺药多与抗菌增效剂合用——复方新诺明合成通法磺胺药对乙酰氨基苯磺酰氯与杂环缩合构效关系磺胺药其他芳环或引入其他基团活性降低或丧失单取代活性增加杂环取代更好改变药动学性质与氨基必须对位其他酰胺基团活性降低可成盐游离氨基或潜在的游离氨基是活性关键pKa在6.5-7.0，抑菌活性最强作用时间短效：磺胺异噁唑中效：磺胺嘧啶长效：磺胺地托辛分类作用部位全身：磺胺异噁唑肠道：酞磺胺噻唑外用：磺胺醋酰钠化学结构N1-取代N4-取代N1，N4-取代磺胺药抗菌增效剂代表药物抗菌增效剂甲氧苄啶Trimethoprim（TMP）5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺作用机制二氢喋啶焦磷酸酯谷氨酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶对氨基苯甲酰谷氨酰胺二氢叶酸四氢叶酸辅酶F前体一碳转移酶蛋白质++提供一碳单位外源性二氢叶酸（人及其他动物）叶酸还原酶磺胺类药物磺胺增效剂×嘌呤嘧啶PABA伪与磺胺药连用，使细菌代谢受到双重阻断，抗菌作用增强数倍至数十倍与人的二氢叶酸还原酶的亲和力比微生物弱上万倍，所以影响小、毒性弱抗菌增效剂合成路线抗菌增效剂代谢:口服后几乎可完全迅速吸收，分布于全身组织和体液应用：与磺胺药合用，呼吸道感染、尿路感染、肠道感染、脑膜炎、败血症同类药物：抗菌增效剂复方新诺明总结重点药物：磺胺类抗菌药的发展历程、结构特征、作用机制和构效关系抗代谢学说磺胺药作用机制和抗菌增效剂增效原理简介1962年-1978年合成十多万个喹诺酮类化合物十多种常用的喹诺酮类药物，其中一些的抗菌作用完全可与优良的半合成头孢菌素媲美。喹诺酮类喹诺酮类抗菌药环丙沙星ciprofloxacin1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代--7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸喹诺酮类环丙沙星哌嗪基氟原子二氢吡啶酮药效基本结构喹诺酮类结构特点1萘啶酮酸先导化合物抗革兰阴性菌2碱性、水溶性增加，抗菌活性增加抗革兰阴性、阳性菌、绿脓杆菌3组织渗透性、药代动力学强活性、广谱喹诺酮类发现与发展合成环丙沙星喹诺酮类酸碱性溶于醋酸，药用盐酸盐环丙沙星喹诺酮类作用机理靶点：DNA回旋酶拓扑异构酶IV以氢键结合，使活性丧失，细菌DNA超螺旋合成受阻两性化合物环丙沙星喹诺酮类构效关系脂肪烃——乙基、乙烯基、氟乙基；脂环烃——环丙基；芳基——苯基、2,4-二氟苯基空间位阻靶点结合部位抗菌活性必需氨基电性效应和立体效应F>Cl>CN>=NH2>=H五/六元杂环取代哌嗪取代基F,OCH3,Cl,NO2,NH2光毒性R1R5R7R8X格兰阴性菌大体积基团NH2Cl、F、OCH3C格兰阳性菌CH3NCCl，F,OCH3厌氧菌COCH3,N构效关系毒性金属螯合光毒性药物相互反应中枢渗透性药动学7-大体积取代基：T1/2增加X=N，生物利用度提高R1=环丙基，分布体积增加喹诺酮类左氧氟沙星levofloxacin喹诺酮类总结喹诺酮抗菌药的发展历程、结构特征、作用机制和构效关系重点药物：结核病结核杆菌：有特殊细胞壁的耐酸杆菌，对醇、酸、碱和某些消毒剂高度稳定。结核病：痨病/“白色瘟疫”，是一种古老的传染病，还是一种人畜共患传染病.曾在全世界广泛流行，曾经是危害人类的主要杀手。解放后人们的生活水平不断提高，科学进步，结核已基本控制。随着环境污染和艾滋病的传播，结核病又卷土重来，发病率愈演愈烈

世界卫生组织于1993年宣布“全球结核病紧急状态”，确定每年3月24日为“世界防治结核病日”本病病理特点是结核结节和干酪样坏死，易形成空洞。临床表现：多呈慢性过程。常有低热、乏力等全身症状和咳嗽、咯血等呼吸系统表现。抗结核药物抗结核药物tuberculostatics分类氨基糖苷类大环内脂类其他类链霉素卡那霉素利福平合成抗结核药物异烟肼对氨基水杨酸钠盐酸乙胺丁醇抗结核抗生素抗结核药物异烟肼isoniazid4-吡啶甲酰肼雷米封（rimifon）抗结核药物还原性弱氧化剂会氧化本品与硝酸银作用，析出银H2NNHCOCH3乙酰肼肝毒性与铜、铁、锌离子等金属离子配位螯合避免与金属器皿接触口服，空腹服用食物和耐酸药物会干扰吸收抗结核药物异烟肼合成构效关系R3=H有

抗结核活性R3=烷基、芳烷基无抗结核活性R1，R2=H、烷基、芳烷基有抗结核活性抗结核药物异烟肼浅表真菌感染皮肤、黏膜、皮下组织居住环境较差气候潮湿生活质量低下卫生条件不好真菌感染深部真菌感染黏膜深部、内脏、泌尿系统、脑、骨骼抗生素免疫抑制剂白血病、艾滋病抗真菌药物Antifungaldrugs抗真菌药物分类化学结构1、作用于真菌膜上麦角甾醇的药物2、唑类抗真菌药物3、烯丙基胺和鲨烯环氧化酶抑制剂4、不影响麦角甾醇的药物唑类抗真菌药物简介近年发展起来的一类合成抗真菌药——麦角甾醇生物合成抑制剂60年代末期问世——克霉唑、咪康唑随后大量唑类药物被开发浅表性真菌感染口服治疗全身性真菌感染抗真菌药物氟康唑fluconazole辉瑞，80年代α-(2,4-二氟苯基)-α-(1H-1-(1,2,4-三氮唑基