2023年单克隆抗体行业研究报告

2023年单克隆抗体行业研究报告2023年8月目录一、单克隆抗体产业概述 41、单克隆抗体定义及原理结构 42、单克隆抗体的研发及趋势 53、单克隆抗体的生产 64、单克隆抗体的临床应用 75、单克隆抗体高投入、高利润 7二、全球单克隆抗体产业发展现状 81、单克隆抗体药物FDA获批情况 82、单抗全球规模 93、治疗性单抗产品结构 114、全球单抗重点企业 11（1）罗氏 11（2）安进 12三、中国单克隆抗体产业发展前景 131、单抗获治疗指南支持 132、单抗逐渐进入地方医保 163、十二五政策大力支持 174、国内重点领域发展前景 18（1）自身免疫性疾病 18（2）结直肠癌 20（3）乳腺癌 20（4）淋巴癌 21四、中国单克隆抗体产业发展现状 221、中国单抗市场规模小，用药占比低 222、国内上市产品 233、治疗性单抗产业化水平及创新能力与国外差距大 244、重点企业分析 25（1）中信国健 25（2）其它公司 26一、单克隆抗体产业概述1、单克隆抗体定义及原理结构单克隆抗体是利用杂交瘤技术产生的针对单一抗原决定簇的抗体，靶向性好，毒副作用小，主要用于肿瘤和自身性免疫疾病的治疗。单克隆抗体技术起源于1975年分子生物学家G.J.F.克勒和C.米尔斯坦创建杂交瘤技术，由于基因工程技术在该领域的应用，单克隆抗体又经历了鼠源单抗、嵌合单抗、人源化单抗及全人源化单抗四个阶段，人源化程度越高副作用越小，完全人源化单抗是治疗性单抗药物的发展趋势。2、单克隆抗体的研发及趋势抗体药物的研发关键步骤主要包括：抗体靶点的确定、抗体库的建立、表达载体的构建、细胞株的筛选，中试工艺、临床前研究及临床研究。到2016年全球约有250亿美元单抗药物的专利到期，抗体药仿制时代来临。据美国投资公司CollinsStewart估计，开发一种适应症的单克隆抗体生物仿制药将会花费1亿美元，新的治疗性抗体的开发将花10～16年和5亿～10亿美元，而且生物仿制药成稿概率高达90%，明显高于生物新药研发概率。单抗药物价格非常昂贵，在我国接受全自费Avastin和Erbitux等的治疗，每剂5000—6000元，年治疗费用在18万元左右。生物仿制药较原研药安全性相当，但是在价格上有显著竞争优势，安全效益比更高。3、单克隆抗体的生产体药物下游纯化工艺的开发是一个复杂的过程，需要综合考虑纯度、收率、成本、时间等因素。我国抗体药物产业化的主要限制因素有三个方面：动物细胞大规模培养、抗体大规模纯化及药物质量分析和质量保证。单抗药物对生产制造纯化工艺的效能和成本要求非常高，抗体药物开发的60%资金投入都在下游纯化工艺的建立，药物制造成本可达到售价的20-25%，其生产的关键原材料是无血清培养基和重组蛋白A亲和层析介质，无血清培养基和重组蛋白A亲和层析介质将决定生产成本、纯度、收率。无血清培养基要求无血清、无动物源，重组蛋白A亲和层析介质主要考虑动态载量、线性流速、耐碱清洗。4、单克隆抗体的临床应用在治疗性单抗中，癌症和自身性免疫疾病是最大的两个应用领域。肿瘤领域单抗销售额占单抗总销售43%，自身性免疫疾病领域单抗销售额占单克隆抗体总销售额49%，应用于眼科的单克隆抗体销售额占单克隆抗体总销售额6%，抗病毒领域单抗占单克隆抗体总销售额2%，其它领域占比为1%左右。5、单克隆抗体高投入、高利润单克隆抗体的特点为：高投入，高价格，高利润。单克隆抗体平均９亿美元的研发费，研发周期长达8-10年，但一旦上市能为厂家带来丰厚回报。大规模抗体生产成本大约为200美元/克，售价高达5000美元/克，生产成本只占售价1/25。以罗氏旗下三支单抗赫赛汀（Herceptin）和美罗华（Mabthera）、阿瓦斯汀为例，每种药物每月费用为3000～4500美元，，单个病人年度费用高达5万美元，年销售额达到50-60亿美元。二、全球单克隆抗体产业发展现状1、单克隆抗体药物FDA获批情况从1986年第一只单抗进入市场以来，FDA批准的单克隆抗体已经达到34只。1986年6月，由Ortho研发的用于治疗器官移植排斥反应的首个单克隆药物Muromonab-CD3在美国上市；时隔8年，美国才批准了第二个抗体药物嵌合抗体ReoPro上市；1997年，由Genentech公司生产用于治疗淋巴瘤的Rituxan上市，成为了第一个重磅炸弹的单克隆抗体药物；2002年，第一个全人源化单克隆抗体Humira上市，人源化技术成熟后，进入临床试验的抗体药物增长率明显开始高于小分子药物。目前，美国FDA共批准了36种抗体药物。当前至少有6只抗体药物正处于审批过程中，有25只单抗和5只单克隆融合蛋白处于III期临床，100多只处于II期。2、单抗全球规模单克隆抗体虽然药物数量不多，但其近乎占据了2009年世界十五大药物的50%。全球治疗性单抗市场保持快速增长，2000—2010年，全球单克隆抗体药物市场的复合增长率高达32%，2008年治疗性单抗规模为330亿美元，2009年达到400亿美元，2010年达到510亿美元，预计到2015年全球治疗性单克隆抗体药物市场将达到680亿美元。预计在2010—2012年，小分子药物由于受仿制药的竞争，其增长率估计仅为0.6%，而抗体药物2000—2010年，全球单克隆抗体药物市场的复合增长率高达32%。根据ThomsonReuters预测，到2014年全球前十大畅销药中将有7只为生物药物，其中5只将是抗体药物，前三大畅销药物有可能是阿瓦斯汀、阿达木单抗和贝伐单抗。3、治疗性单抗产品结构2010年单克隆抗体销售额达510.63亿美元，用于治疗自身性免疫疾病的单抗销售额达到250.03亿美元，同比增长18.93%，其中抗肿瘤坏死因子单抗销售额达到209.5亿美元，同比增长15.74%。2010年用于治疗肿瘤的单抗销售额达到219亿美元，同比增长20.9%，主要治疗乳腺癌、淋巴癌、结直肠癌、白血病等。此外，应用于眼科领域的单克隆抗体销售额为31.11亿美元，同比增长32.90%。抗病毒领域的单抗销售额为10.4亿美元，同比下降3.8%。2010年应用在骨质疏松领域的单抗prolia销售额为4.7亿美元。4、全球单抗重点企业（1）罗氏单克隆抗体为罗氏带来了优厚的回报，罗氏旗下主要有5个单抗产品包括贝伐珠单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗、雷珠单抗、奥马珠单抗，针对靶点为血管内皮生长因子（VEGF）、人类表皮生长因子-2（Her2）、白细胞分化抗原20（CD20）、血管内皮生长因子-A（VEGF-A）、免疫球蛋白E（IgE），对应临床治疗的症状分别为直肠癌、乳腺癌、淋巴癌、老年变性黄斑、中重度哮喘，2011年销售额分别为52.92亿瑞典克朗、52.53亿瑞典克朗、60.05亿瑞典克朗、15.23亿瑞典克朗、6.03亿瑞典克朗，贝伐珠单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗、雷珠单抗也是罗氏销售量最高的前四位药品。此外，罗氏还有数个针对CD15、CD23、CD3、CD4、CD5、CD8、CD30、CD79a、PSA（前列腺特异抗原）等新靶点的单抗处在研发过程中。（2）安进安进为全球最大的生物技术药业厂家之一，安进旗下主要有3个单抗产品包括依那西普、地诺单抗、维克替比，针对靶点为肿瘤坏死因子（TNF）、核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）、表皮生长因子受体（EGFR），对应临床治疗的症状分别为类风湿、结肠直肠癌、中重度哮喘，2011年销售额分别为37.01亿美元、3.22亿美元、5.56亿美元。此外，安进还有数个针对高胆固醇血症、头颈部肿瘤、哮喘、系统性斑狼疮身性斑狼疮、卵巢癌、前列腺癌、骨髓增生异常综合症等疾病的新单抗处在研发过程中。三、中国单克隆抗体产业发展前景1、单抗获治疗指南支持单克隆抗体作为靶向药物相对化学药物，不仅效果好且副作用更小。由于良好的安全性及有效性，各单抗药物获得NCCN指南推荐。利妥昔单抗作为第一个用于临床的嵌合型抗CD20嵌合型单抗在B淋巴细胞恶性疾病中的作用得到了充分证明，利妥昔单抗加CHOP-14能明显改善3年EFS率和总生存(OS)率，且在慢性淋巴性白血病和原发皮肤B细胞淋巴瘤方面也发挥了重要作用，因此利妥昔单抗在NCCN淋巴瘤指南上的地位不断上升。对于Ⅰ、Ⅱ期患者，2003年推荐使用6个疗程的CHOP方案，2004-2005年利妥昔单抗首次出现作为可选择的选项，而2006年以后则明确强调了利妥昔单抗作为一线治疗用药的地位。至于Ⅲ、Ⅳ期患者，2003年根据欧洲成年淋巴溜研究组(GELA)试验的结果，推荐在老年患者中一线使用利妥昔单抗；2004-2005年首次推荐利妥昔单抗可作为年轻患者的选项，而2006年后明确Ⅲ、Ⅳ期其他患者也应采用利妥昔单抗一线治疗。曲妥珠单抗是一种特异性针对人表皮生长因子受体2（HER-2）胞外区的人源化单克隆抗体，曲妥珠单抗辅助治疗的重要参考依据是来自5项大型随机对照临床研究。已有多项临床研究结果证实其治疗的有效性和安全性。辅助治疗加用曲妥珠单抗可使HER2阳性的乳腺癌患者复发风险降低52%（HR=0.48），死亡风险降低33%（HR=0.67）。NCCN专家组将曲妥珠单抗列为HER-2阳性、肿瘤>1cm患者的一类推荐。推荐AC序贯紫杉醇+曲妥珠单抗治疗1年作为含曲妥珠单抗辅助治疗方案的首选。，对肿瘤直径为0.6—1cm、HER-2阳性的患者而言，曲妥珠单抗归为二类推荐。卫生部乳腺癌诊疗规范（2011年版）针对HER-2阳性的乳腺癌患者可进行靶向治疗。西妥昔单抗，NCCN专家组推荐的晚期或转移性结直肠癌初始化疗方案的选择取决于患者是否适合强烈化疗。较为强烈的化疗方案报告FOLFOX、FOLFIRI、CAPEOX和FOLFOXIRI—奥沙利铂、伊立替康、5-FU（2B）；基于目前研究数据，生物制剂（贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼珠单抗）与上述某些方案的联合应用或者作为一线治疗方案，或者列为一种治疗选择。目前NCCN指南推荐用于直肠癌靶向治疗药物分别为：针对血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)的贝伐单抗（2005年）；针对表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)的西妥昔单抗（鼠源性，2006年）和帕尼单抗（人源性，2007年）。研究表明，西妥昔单抗仅对携带野生型KRAS基因的肿瘤患者有效（2008年）。2009年指南新增KRAS基因检测的内容，推荐晚期直肠癌患者检测KRAS基因状态，使用抗EGFR靶向药物的指征被严格限定在KRAS基因状态为野生型的患者。2010年指南建议对KRAS基因野生型患者进一步检测BRAF基因(V600E)突变与否，主要原因是该突变者似乎预后更差。美国风湿病学会ACR推荐中指出，对于病程超过6个月、MTX治疗失败的患者，如果疾病活动度低可考虑非生物DMARD；活动度为中、高度时，如无预后差的表现，考虑非生物DMARD或肿瘤坏死因子（TNF）-α抑制剂，若有则应用TNF-α抑制剂。生物制剂在国内上市只有两年左右，TNFα单克隆抗体在临床上应用对风湿病治疗是一个突破，被证明能快速缓解症状，抑制关节组织损害、骨侵蚀、以及改善患者的活动能力。2、单抗逐渐进入地方医保单抗由于价格较高，治疗费用昂贵，没有进入全国医保目录及基药目录。但在各省的增补目录中，多个单抗增补进入地方医保目录。随着越来越多单抗产品进入医保，单抗市场规模有望快速增长。进口单抗产品中，巴利昔单抗进入13省医保，英夫利昔单抗进入9省医保，利妥昔进入8省医保，曲妥珠、依那西普、西妥昔进入一个省医保。国产单抗产品中，重组改构肿瘤坏死因子进入11省医保，重组Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白进入6省医保，重组人血管内皮抑制素进入4省医保。3、十二五政策大力支持生物技术药物作为战略性兴业产业的一部分，国家高度重视，未来国家将在资金、医保等层面给予企业大力支持。自2011年至今，国家各部委发布多个文件支持生物医药的发展。2011年7月科技部发布《国家“十二五”科学和技术发展规划》，2012年1月工业和信息化部发布《医药工业“十二五”发展规划》，2012年7月国务院发布《“十二五”国家战略性新兴产业发展规划》，2013年1月国务院发布《生物产业发展十二五规划》。上市公司方面，海正药业杭州公司“年产320万支抗体药物安佰诺产业化”已被列入国家战略性新兴产业发展专项资金计划，获国家补助资金人民币4000万元。4、国内重点领域发展前景随着患病人数的增加、医疗保险的普及面增大、患者消费能力增加以及生物制剂的使用量增加，国内治疗性单抗在自身性免疫疾病，淋巴癌、结直肠癌、乳腺癌、免疫抑制领域有非常好的应用前景。（1）自身免疫性疾病TNF拮抗剂已批准的适应症有近10种，已在临床试验的适应症多达20余种。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是类风湿性关节炎和强直性脊柱炎等自身免疫性疾病病变过程中起主要作用的细胞因子，TNF-α是治疗该病的适合靶点。TNF-α的拮抗剂，包括Amgen公司的Enbrel（etanercept，受体融合蛋白），Centocor公司的Remicade（infliximab，人鼠源嵌合抗体），Abbott的Humira（adalimumab，人抗体)，已成为迄今为止最为成功、疗效最好的治疗自身免疫性疾病的抗体药物。该类药品2010年全球市场销售额超过209亿美元。我国类风湿性关节炎发病率约为0.36%，约有500万患者，数量相当庞大，近年发病率逐年增长。此外，我国强直性脊椎炎患病率为0.1%，全国约有140万之多，牛皮癣患者估计为170万，TNFα单克隆抗体也适用于这些症状。据IMS样本医院数据显示，强生类克2011年在我国销售额达1.1亿元左右，雅培修美2010年进入中国，2011年销售额达1400万元，中信国健益赛普2011年销售额约达到3.2亿元左右。（2）结直肠癌我国结直肠癌新增人数超过17万例，男女性发病率分别为15.0/10万和9.7/10万，结直肠癌在恶性肿瘤发病和死亡构成中分别占10.56%和7.80%，居第3位和第5位。新增的结直肠癌患者发病率以每年3.9%速度在递增，而世界平均水平则只是2％增速。确诊为结直肠癌后50%-60%的患者会发生转移，贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼珠单抗用于晚期或者转移性直肠癌的化疗。从南方所样本医院统计结果看，爱必妥2009-2011年三年复合增长率达到25.30%，在肿瘤药中市场份额占比为1.31%。从IMS国内样本医院统计数据看，2011年爱必妥在国内销售额达到2.21亿元。（3）乳腺癌在世界范围内，乳癌占所有癌症发病率的10%，占女性癌症发病率的32%、女性癌症死亡率的15%。中国是乳腺癌发病率增长最快的国家之一，中国抗癌协会公布的统计数字显示，我国约有47万乳腺癌患者，每年新增达3%~4%，超过世界水平1~2%，发病率为女性易患肿瘤第一位。从南方所样本医院统计结果看，曲妥珠2009-2011年三年复合增长率达到40.86%，在肿瘤药中市场份额占比为2.13%。从IMS国内样本医院统计数据看，2011年曲妥珠在国内销售额达到5.34亿元。（4）淋巴癌据世界卫生组织统计，目前全球每年约有35万新发淋巴癌患者，死亡人数超过20万。我国淋巴癌发病率为0.02％，每年新增患者约2.5万人，每年递增率为6/10万~8/10万，死亡2万人，呈上升趋势。从南方所样本医院统计结果看，利妥昔2009-2011年三年复合增长率达到25.08%，在肿瘤药中市场份额占比为2.67%。从IMS国内样本医院统计数据看，2011年利妥昔在国内销售额达到5.91亿元。四、中国单克隆抗体产业发展现状1、中国单抗市场规模小，用药占比低IMS数据显示2007年全球单抗药物已占整个生物制药市场的35.2%，而中国这一指标仅为1.7%，远低于全球平均水平。我国抗癌药物市场中，单抗药物使用比例较低，仅占全部抗癌类药物市场中4.8%的份额，而国际单抗在抗癌类药物市场中已位列榜首，占据35.2%的市场份额。国内类风关用药市场理论容量起码超过85亿元，以非甾体抗炎药、类固醇药物为主，生物类缓解症状的抗风湿性药仅占总销售额的5%左右，而在国外生物类缓解疾病的抗风湿性药至少占据了70%的销售额，生物制剂使用率明显偏低。我国抗体市场规模较小，仅30亿元左右，具有成熟的抗体工业体系和规模化生产能力的企业为数不多。根据南方所数据显示，国内目前肿瘤和类风湿市场规模分别为597.4亿元、65.78亿元，以国际单抗使用比例计算，目前国内抗体市场容量为254亿元左右，但目前远未达到，我国单抗产业未来有十倍成长空间。2、国内上市产品我国抗体药物的创新能力较为薄弱，自主开发的产品少。我国已批准上市的抗体药物17个，其中9个为进口品种，8个为国内生产，包括3个一类新药（2种人源化，1种嵌合）。国产单抗药物中，泰欣生和利卡汀为原创性产品，利卡汀由于具有放射性，只能在放射科使用，限制了其使用范围，导致其放量不明显。进口抗体一共9个，其中全人源化抗体2个，人源化抗体2个，嵌合抗体4个，鼠源抗体1个。全球销售好抗体如美罗华、赫赛汀、阿达木单抗均陆续进入中国市场，未来国内市场竞争将国际化。3、治疗性单抗产业化水平及创新能力与国外差距大我国抗体工业体系和规模化生产能力与国外存在较大差距，相关工程技术待提高，产业支撑体系尚待建立。我国具有成熟的的企业为数不多，生产规模较小，抗体总发酵规模低于2万升，约为国外发酵规模的0.88%。我国抗体总产量约为30Kg，约为国外总产量的0.05%。国内企业哺乳动物细胞大规模培养，抗体规模化分离纯化等关键技术装备和材料依赖进口，缺乏具备产业化经验的工程技术人才队伍，为进口细胞发酵罐，培养基，层析介质及各种耗材花费巨额资金。此外