双相谱系障碍的研究进展

双相谱系障碍的研究进展

双相障碍是指临床上存在于躁动不安和轻度易怒和抑郁发作的心境障碍。与抑郁障碍相比,双相障碍的临床表现更复杂,治疗更困难,预后更差,自杀风险更大。因此,长期以来,双相障碍一直受到各国精神卫生工作者的高度重视和广泛关注,然而,我国的现状相对较为滞后,需奋起直追。1双相障碍的临床现状以往普遍认为双相障碍患病率约为1.5%,然而随着双相谱系障碍概念日益获得精神科医师的认可,除传统意义上双相障碍I型和II型外,有学者提出“软双相”和“阈下双相障碍”概念,甚至情绪不稳或烦躁等亦被归入双相谱系障碍,因此有学者认为双相障碍患病率高达6%左右。认识不一、理解有异,造成了双相障碍识别、诊断、归类方面众说纷纭的混乱状态。最近,美国一项流行病学研究报告双相障碍I型、II型和阈下双相障碍的终生患病率依次是1.0%、1.1%和2.4%,12个月患病率分别为0.6%、0.8%和1.4%。另一项中国香港地区流行病学研究报告双相障碍I型、II型和软双相的终生患病率依次是2.2%、2.2%和10.7%,12个月患病率分别为1.4%、0.5%和1.8%。晚近,我国4省市流行病学调查结果显示I型、II型双相障碍的月患病率依次是0.1%和0.03%,显著高于1992进行的全国7地区流行病学调查所揭示心境障碍现患病率(0.52‰)。由此可见,尽管有关双相谱系障碍(广义双相障碍)的内涵不断演变,学界对此所存在的争论也从未间断,但都认同双相障碍的患病率远高于既往判断,而就诊患者中双相障碍普遍存在已是不争的事实。20世纪70年代以后,Akiskal等在分析双相障碍临床现象并结合诊治情况指出“双相障碍、尤其是双相抑郁大多被临床医生所忽略”。这一观点逐渐引起学界重视,并引导对该疾病概念和有关诊断标准进行修正,临床医生对双相障碍的诊断水平也有了很大的提高。但不可否认的是,目前就全球范围而言,双相障碍的识别率和治疗率依然较低。欧洲国家和美国的资料显示,首次出现肯定的双相障碍临床症状后,平均要经过8年才能得到确诊;现症双相障碍患者中,69%曾被误诊为单相抑郁、焦虑症、精神分裂症、人格障碍和物质依赖/滥用等。双相障碍患者接受治疗的情况也不能令人满意。美国1994年的数据显示:双相障碍患者发病后要经过平均10年才能得到首次治疗,50%以上的现症患者在长达5年以上的时期内未接受过治疗,其中36%甚至长达10年以上未接受治疗。从双相障碍所致疾病负担来看,世界卫生组织(WHO,1993)伤残调整生命年(DisabilityAdjustedLifeYears,DALY)减少最多的前10位疾病中,精神疾病占5项,双相障碍列第3位;中国的数据显示DALY减少超过1%的前25位疾病中双相列13位。鉴于此临床现状,20世纪90年代,世界卫生组织发起在全球综合医院及基层医疗机构中普及精神卫生知识,其中一个工作重点就是心境障碍。20世纪90年代后期,我国也开始在精神科专科医院及综合医院开展了旨在提高双相障碍诊断水平和推动规范化治疗的工作,诊断和治疗水平有了一定的提高,但与国际水准和现实需要相比较还存在相当大的距离。2双相障碍的临床社会学分析2.1抑郁发作的危险因素躁狂发作被疏漏,尤其是轻躁狂未被正确识别是造成双相障碍漏诊或误诊的主要原因之一。但是由于多数双相障碍患者以抑郁首发,从首发抑郁发作中尽早预测双相障碍也是有效避免误诊的重要手段。有学者对此提出“软双相”概念。软双相是指目前为抑郁发作,且过去的确没有躁狂或轻躁狂发作,但具备某些特征的抑郁障碍,这些特征可以预测今后躁狂或轻躁狂发作,可以说是“抑郁”演变成双相障碍的过渡概念,亦被称为“假单相”。在单相抑郁患者中软双相约占10.7%~28.4%。现有研究提示软双相有诸多的危险因素,如女性,发病年龄比较早(一般在25岁以前,甚至为10多岁),有精力旺盛气质、环性情感气质以及边缘性人格障碍,有双相障碍、自杀、边缘性人格障碍等家族史,病程发作较频繁,晨重夜轻等生物节律性更明显,抑郁发作表现混合性、非典型或激越性等。结合这些特征,有学者提出了软双相的“诊断标准”:A至少有一次抑郁发作。B无自发性轻躁狂或躁狂发作。C以下2项之一,加上D项目中至少2条;或者以下2项都存在,加D项目中1条:①一级亲属中有双相障碍的家族史;②抗抑郁药物引起过轻躁狂或躁狂发作。D如果没有C项目,以下9条项目中至少有6条:①“精力旺盛”性气质;②目前的抑郁发作严重程度大于3分(严重);③每次短暂的抑郁发作时间少于3个月;④非典型抑郁发作;⑤精神病性抑郁发作;⑥抑郁发作的首发年龄小于25岁;⑦产后抑郁;⑧抗抑郁药物疗效逐渐减弱(wear-off);⑨3种以上的抗抑郁药物治疗无效。2.2轻狂狂发作的成功率高,是一个复杂的临床表现双相障碍患者中常见轻躁狂(hypomania)发作,尤其在双相Ⅱ型障碍患者中,76%的患者有轻躁狂表现;但是多数患者认为它是一种正常情绪,而拒绝寻求医学帮助。相关研究指出,轻躁狂发作可表现出不同的临床症状,而非千篇一律。部分患者的主要症状为:睡眠少、动力足、精力旺,非常自信,工作动机增强,社会活动增多,体力活动增多,计划多、想法多,不害羞、不压抑,比平常话多,极端高兴的心境、过度乐观,玩笑和打闹多、笑声多,思路快;而另外一些患者则可见:旅行多、开车鲁莽,花钱多和/或乱购物,愚蠢的商业行为或投资,好冲动、不耐心,注意力容易被转移,性欲增强、对性的兴趣增加,喝咖啡和吸烟增多,饮酒增多和吸毒等。后者或许相对容易被其生活密切接触者及时发现,但前者则往往为患者本人及其家人所否认或忽略。轻躁狂发作的病程到底多长一直是一个充满争议的话题,我国的中国精神障碍分类与诊断标准第3版(CCMD-3)、WHO的疾病及有关健康问题的国际分类第10版(ICD-10)以及美国精神障碍诊断与统计手册第4版(DSM-Ⅳ)中分别划定为1周,数天和4d。但众多临床观察表明:大多轻躁狂发作只持续1~3d。为此,加拿大心境和焦虑治疗指导组(CanadianNetworkforMoodandAnxietyTreatments,CANMAT)和国际双相障碍学会(InternationalSocietyforBipolarDisorders,ISBD)建议将来在DSM-5中采用2d作为轻躁狂发作的病程标准。2.3双相抑郁治疗的容易导致患者缺少明确的不良反应和抗抑郁剂正确诊断双相抑郁障碍是合理治疗的前提。换言之,在给予针对抑郁症状的治疗前,临床医生必须鉴别患者的抑郁发作是单相抑郁症还是双相抑郁障碍,二者的治疗方案及预后转归存在明显差异。不过,有时抑郁发作患者并不能提供明确的躁狂/轻躁狂发作史,但是具有首次发病年龄早(25岁或更早前起病)、双相障碍家族史、抑郁发作突然且发作次数在5次以上、心境不稳定、易激惹、激越、思维拥挤、注意力不集中、睡眠和体重增加等人口学与临床特征时,临床医生需要考虑双相抑郁的可能,特别是当患者接受抗抑郁剂治疗效果不佳(通常判定为难治性抑郁症)甚至转为躁狂/轻躁狂时,采取双相抑郁障碍的治疗方案也许是更佳选择。双相抑郁障碍与单相抑郁症主要鉴别点见表1,每项特征对双相抑郁障碍的预测价值以及究竟需要多少个指征才能明确诊断,仍需要进一步深入研究和临床检验。2.4焦虑障碍共病治疗的临床研究和未来展望2.4.1双相障碍共病焦虑障碍美国共病调查(NationalComorbiditySurveyReplication,NCS-R)结果提示74.9%双相障碍患者终生共病焦虑障碍,双相I型、II型和阈下双相终生共病率依次是86.7%、89.2%和63.1%。双相障碍系统增效治疗研究(TreatmentEnhancementProgramforBipolarDisorder,STEP-BD)中50%以上入组患者共病焦虑障碍,这些患者发病年龄较早、恢复可能性下降、社会功能与生活质量较差、缓解时间较短并更容易发生自杀。因此,双相障碍共病焦虑障碍需要引起临床更多关注,尤其是重视识别与监测自杀,有效处理焦虑症状可以减轻双相障碍严重程度,提高临床疗效和降低自杀风险。众所周知,抗抑郁剂已成为焦虑障碍治疗的一线药物,但是由于可能诱发躁狂或导致病情波动,在双相障碍患者中使用受到严格限制。苯二氮卓艹艹类药物虽然作为某些类型焦虑障碍治疗的二线药物,但是因为潜在物质滥用或依赖风险,降低治疗依从性等,也不被推荐使用。心境稳定剂和新型抗精神病药物对于双相障碍与焦虑障碍共病的疗效与安全性有待研究验证。已有研究提示奥氮平和喹硫平可以改善双相抑郁患者的焦虑症状。此外,心理社会干预的整体与长期效果亦值得深入研究。2.4.2双相障碍共病物质使用障碍NCS-R显示双相障碍患者共病物质使用障碍的比例高达42.3%。另一项美国酒精与相关疾病的流行病学调查结果显示,与无酒精使用障碍患者相比,共病酒精使用障碍的双相障碍患者自杀企图风险明显增加(OR=2.25;95%CI=1.61~3.14),并且更可能共病尼古丁依赖和药物使用障碍。共病物质使用障碍也会导致双相障碍患者的治疗结局产生不良影响,譬如治疗不依从性增加、发作和住院更频繁、低缓解率和生活质量下降等。STEP-BD研究证实共病物质使用障碍的双相障碍患者更容易从抑郁发作转相至躁狂、轻躁狂或混合发作。由于共病物质使用障碍患者对于锂盐或/和丙戊酸盐等心境稳定剂治疗反应不理想,更加有效的治疗药物或方案有待临床研究验证。2.4.3双相障碍共病代谢综合征双相障碍患者的代谢综合征患病率是普通人群的1.6~2.0倍,流行病学调查提示代谢异常导致双相障碍标准化死亡率提高1.9~2.1倍,代谢综合征也会增加疾病的严重程度和自杀风险。双相障碍患者发生代谢综合征的可能原因是不良的生活方式、药物引起体重增加以及共同的病理机制,后者包括遗传因素、胰岛素抵抗和异常激活的免疫炎症信号传导级联等。既往随访研究结果提示抑郁症状可以独立地预测代谢综合征发生,最近一项7年随访研究发现代谢综合征反过来也可以预测抑郁症状出现,因此代谢综合征与抑郁症(症状)为双向作用。据此推测,治疗代谢综合征的药物也许能够有效缓解双相障碍的抑郁症状,故国外已有学者尝试将胰岛素增敏剂吡格列酮或罗格列酮应用于治疗双相障碍共病代谢综合或胰岛素抵抗,疗效与安全性有待深入探究。3双相型的概念CCMD-3与ICD-10中双相障碍的诊断分类基本一致,DSM-Ⅳ与CCMD-3、ICD-10相比差异在于双相障碍被分为Ⅰ型和Ⅱ型。双相I型(BP-Ⅰ)指有一次或多次躁狂发作或混合发作,即界定BP-Ⅰ的要点是躁狂发作,而不是轻躁狂;双相Ⅱ型(BP-Ⅱ)指有一次或多次轻躁狂发作,无躁狂发作,但有抑郁发作,如以后出现躁狂发作则诊断应改为BP-Ⅰ。随着双相障碍临床研究深入,学者们先后提出双相Ⅲ/Ⅳ/Ⅴ型概念,双相III型是情绪高昂和环性情绪的个体应用抗抑郁药物治疗时轻躁狂发作,双相Ⅳ型为具备心境“上下式波动”素质者,双相Ⅴ型指有双相障碍家族史阳性。此外,边缘性人格障碍与双相障碍尤其是双相抑郁关系密切,有学者提出双相抑郁的边缘性人格障碍亚型4双相障碍的治疗迄今为止,双相障碍急性期治疗效果尚不能令人满意,尤其是双相抑郁发作治疗是相当棘手的问题;双相障碍复发的预防并未引起临床医生足够重视,愈来愈多研究显示药物预防复发的有效性和必要性,但这些药物对于预防躁狂与抑郁发作的有效程度存在差异。虽然循证医学证据正在推动双相障碍临床治疗指南不断更新,锂盐、拉莫三嗪、喹硫平、奥氮平加选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SelectiveSerotoninReuptakeInhibitors,SSRI)类抗抑郁剂、锂盐或丙戊酸盐加SSRI或安非他酮仍是双相抑郁治疗的一线选择;最新研究数据也支持喹硫平单药或增效治疗预防躁狂或抑郁发作,阿立哌唑单药治疗预防躁狂发作,利培酮长效针剂单药或增效治疗、齐拉西酮增效治疗用于预防心境发作。今后双相障碍研究应该多方合作建立充足的患者样本库,详细地收集患者的临床资料(包括社会人