遗传代谢病疾病谱的湖南区域价值研究

遗传代谢病疾病谱的湖南区域价值研究

1数据和方法1.1就诊年龄分布11186名住院儿童接受脑发育障碍治疗，包括953名男性和433名女性。男:女约为2.3:1,就诊年龄1周～5岁。因智力运动发育落后(或倒退)、易惊或惊厥、反复呕吐或剧吐、抽搐、黄疸持续不退等表现就诊。1.2初步过滤方法1.3基本生化检测氨基酸、有机酸、酯酰肉碱谱及长链脂肪酸等分析,均采用气相色谱质谱仪及串联质谱仪方法,据患儿基本生化检测特点,标本分别或同时选送武汉、上海及日本MILS公司行相关定性或定量检测。1.4反复查血乳酸发酵液法如原发性或继发性高乳酸血症的确认,除中枢性或外围性缺氧等外,于患儿清醒、静卧状态下反复查血乳酸3～9mmol/L为依据;高氨血症的确认,除重度肝病等外,必要时行蛋白质负荷试验查血氨(>100μmol/L)等。1.5基因突变分析限于经费、实验室检测条件等限制,仅部分病例进行基因突变分析等;且原发性或继发性高乳酸(或丙酮酸)血症、非酮性和酮性双羧酸尿症的病因学有待行分子学进一步探讨或分型。2其他临床疾病2.1GC-MS和(或)MS-MS等共拟诊或筛查出83例遗传代谢病(6.13%),病种以三羧酸循环障碍、线粒体能量代谢病及尿素循环障碍等为主。病种分布为:A)、原发性或继发性高乳酸(或丙酮酸)血症32例(高乳酸血症16例、线粒体能量代谢病14例、高丙酮酸血症2例);B)、尿素循环障碍11例(鸟氨酸转氨甲酰酶缺陷症9例,NICCD2例);C)、氨基酸代谢病11例(B12反应性甲基丙二酸血症3例、戊二酸血症II型3例、PKU4例、6-PTPS1例);D)、糖类代谢病1例(间隙性枫糖尿症1例);E)、其他28例(神经母细胞瘤5例、酮体裂解缺陷症3例、非酮性和酮性双羧酸尿症14例和3例、非酮性高甘氨酸血症1例、复合型D-甘油酸尿症2例)等。2.2部分患儿(如NICCD、OTC、PKU、6-PTPS等)经基因突变分析等检测已被证实为遗传代谢病。2.3临床表现65例患儿有智力和运动发育落后;16例有智力和运动发育倒退、67例患儿生命早期有易惊或惊厥(3例有昏迷)、厌食或拒食、反复呕吐及睡眠障碍;37例有四肢抖动或抽搐(31例有症状性癫痫);19例有轻重不同的肝损害、肝肿大或胆汁淤积症;17例黄疸持续不退(7例曾换血治疗);45例分别伴有多指/趾、视神经萎缩、听神经传导障碍、I～III度腭裂、外生殖器及小头等器官发育畸形。见表1。2.4家族史83例患儿中仅有7例有异常家族史。3例为姨表兄(OTC-D),3人经血及尿液生化分析证实为OTC-D,其中1例同胞已死亡(曾被诊断为小儿脑瘫等5年余);2例兄弟为经典型PKU(哥哥被诊断为癫痫达6年之久);2例兄弟为线粒体能量代谢病(竖头不稳、肌张力低下等软瘫样表现)。其余均为零星发病病例。2.5随访及预后83例患儿中现已死亡36例,重度脑瘫样表现22例,孤独症样3例,仅有22例经早期诊治与康复,其智力、运动等接近正常。3脑发育异常性脑损伤检测遗传代谢病因人种、病种、地理区域性等的差异,IMD单病种和总体累计发病率各地区亦各不相同,相关文献认为酪氨酸血症Ⅰ型患者在加拿大魁北克省多见;日本、欧美等IMD总体累计发病率约1/1918或1/2000～1/4000等;国内仅有PKU单病种的发病率报道(约1/16500),故展开湖南地理区域性小分子IMD病种分布的研究,具有十分重要的医学价值。本研究表明:1386例病例中检出遗传代谢病83例(约6.13%),远高于常态人群的发病数。遗传代谢病常表现为反复呕吐、嗜睡、高氨血症和酸中毒等,发病或早或晚,病前常无症状或症状呈间歇发作,对机体造成的损害大,早期即累及神经系统。基于此,我院率先在湖南小儿康复领域利用氨基酸、有机酸、脂酰肉碱谱等分析新技术对本科就诊的脑发育障碍性疾病患儿展开地理区域性小分子遗传代谢病疾病谱研究。近6年来研究表明:湖南地理区域性遗传代谢病患儿的病种以三羧酸循环、线粒体能量代谢及尿素循环障碍等多见。另外,临床医生应对IMD具有充分的理论认识和实践警惕性,才是搞好IMD临床筛查或确认的关键。因IMD在疾病极期或代谢危象期更易被检测出,应重视IMD高危儿或早行相关特殊检测并在治疗前留存血、尿标本利于行GC-MS、MS-MS等定性或定量检测;对轻型或间歇型病例来说,相关蛋白质类等负荷试验是十分必要的,以免漏诊或误诊。遗传代谢病(InheritedMetabolicDisorders,IMD)是人类疾病谱中病种最多的一类疾病,由氨基酸、有机酸、糖类、脂肪等某种代谢环节缺陷,导致异常代谢物蓄积或生理必需物质缺乏,从而出现一系列非特异性临床表现。大多数遗传代谢病会造成小儿程度不同的脑发育障碍性疾病,且约23在新生儿期就发病,如未能早诊治及干预,常致夭折或残疾(如脑瘫样等)。据中国国情笔者立足现有医疗资源,依据小分子IMD发病机制,于2003年率先在湖南康复领域利用氨基酸、有机酸、脂酰肉碱谱等新技术对脑发育障碍性疾病患儿展开湖南地理区域性病种分布研究。现将2003年5月-2008年6月临床资料总结报告如下。脑发育障碍性疾病患儿必要时行蛋白质负荷实验,于餐后约2h查血氨(>100μmolL);空腹或餐前后查乳酸(3～9mmolL);全血丙酮酸(>0.3mmo