免疫05肿瘤生物治疗课件

肿瘤生物治疗肿瘤的治疗方法治疗方法特点手术局部快速切除肿瘤组织，见效快；不能完全摘除或彻底消除肿瘤细胞，难以控制转移和复发放疗局部减轻肿瘤负荷，见效快；难以杀伤不敏感细胞，复发根源；造成免疫、造血系统和皮肤损害化疗全身减轻肿瘤负荷，见效快；不敏感细胞对药物产生耐受，复发根源；特异性差，毒副作用大，造成免疫损伤；？清除微小病灶和残余肿瘤细胞；增强机体免疫功能；无明显毒副作用；定义作用机制分类发展前景肿瘤生物治疗

是指通过调动机体的天然防御机制或人为地给予机体某些生物活性物质来取得抗肿瘤的效果，是除手术、放疗和化疗以外的第四种重要的治疗手段。一、定义

调节机体免疫反应；直接杀伤肿瘤细胞和干扰肿瘤生物学行为，如肿瘤的生长、分化、凋亡、侵袭、转移和血管生成等。二、作用机制调整机体免疫和肿瘤之间的平衡细胞因子治疗过继性细胞免疫治疗单克隆抗体治疗肿瘤疫苗治疗基因治疗分子靶向治疗三、分类1.细胞因子治疗细胞因子(cytokine,CK)是指免疫细胞(如单核巨噬细胞、T细胞、B细胞)和某些非免疫细胞(如血管内皮细胞、表皮细胞、成纤维细胞)经刺激后合成、分泌的一类生物活性物质。主要参与介导和调节免役应答及炎症反应、刺激造血、参与组织修复等。目前临床常用的细胞因子有干扰素类：IFN-α，INF-β，INF-γ；白细胞介素类：IL-1~18；集落刺激因子类：G-CSF，GM-CSF，M-CSF；肿瘤坏死因子类：TNF-α、TNF-β等。细胞因子抗肿瘤因子作用机制临床应用实例TNF类1.对肿瘤细胞的直接细胞毒作用；2.作用于血管内皮细胞，导致肿瘤细胞缺血或营养不良；3.诱导肿瘤细胞凋亡；4.免疫调节等。1.局部应用；2.联合用药：TNFα与IFNγ及IL-2联用，对卵巢癌、肝癌、黑色素瘤和其他多种实体瘤有协同增效作用。IL类1.激活机体的免疫效应细胞（NK,T,B细胞等）；2作用于肿瘤细胞的血管营养系统。IL-2与LAK联用，治疗黑色素瘤。CSF类刺激造血细胞的增殖与分化对放疗、化疗后的肿瘤患者进行造血功能恢复IFN类1.抑制肿瘤细胞增生；2.促进肿瘤细胞凋亡；3.调节免疫；4.抗肿瘤血管生成等。1.血液肿瘤:毛细胞白血病,慢性粒细胞白血病等；2.实体瘤：恶性黑色素瘤,肾癌等。2.过继性细胞免疫治疗过继性细胞免疫治疗（adoptivecellularimmunotherapy，ACI）,是指通过向肿瘤患者输注具有抗肿瘤活性的免疫细胞，直接杀伤或激活机体免疫反应杀伤肿瘤细胞的一种方法，作为手术、放疗和化疗的补充，提高疗效和改善患者的生存质量。分类：非特异性激活的免疫细胞；特异性激活的免疫细胞。巨噬细胞自然杀伤细胞（NK）淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）CD3单克隆抗体诱导的杀伤细胞（CD3AK）

非特异性激活的免疫细胞CIK(Cytokine-inducedkiller):细胞因子诱导的杀伤细胞CIK细胞是一种用外周血单个核细胞（PBMC）在体外经过多种细胞因子（抗CD3McAb、IL-2、IFN-γ等）培养激活后获得的非MHC限制的对肿瘤细胞具有高效溶解毒性的一群异质T细胞主要活性效应细胞：CD3＋CD56＋细胞主要特点：兼具有T淋巴细胞强大的抗肿瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀瘤优点

CIK细胞抗肿瘤机制：CIK临床试验：首份关于CIK国际注册的报告结果：在867条结果中，确定了11项CIK临床试验。在这些临床试验里，426名患者接受了治疗，其中313名为男性，113名为女性，入选的患者多患肝细胞癌、胃癌、霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。在这11项临床试验当中，10项临床试验使用了自体CIK细胞。CIK的注射总量为21.9×107-5.2×1010，单次回输范围为7.2×106-2.1×1010，患者最长接受40次CIK回输。在报道了临床疗效的384名患者中，24名为完全缓解，27名为部分缓解，40名轻微反应，总反应率为91/384,161名病情稳定，129名病情进展，仅3名患者肿瘤体积减小。CIK治疗的副作用小。有意思的是，在这些接受CIK治疗的患者中，乙肝病毒负荷量降低。CIK治疗患者的无病生存率显著高于不接受CIK治疗的对照组患者。结论：CIK辅助免疫疗法可能有助于防止癌症患者的复发、提高其生存质量和无进展生存率。Pubmed搜索关键词：***cell，imumunotherapy，clinicaltrial，adoptive

特异性激活的免疫细胞DC细胞：在抗肿瘤免疫反应中,DC将抗原递呈给T淋巴细胞是诱发机体免疫应答的关键。DC作为机体内功能最强的专职性抗原递呈细胞,其对抗原的递呈能力在诱发机体特异性免疫应答中发挥重要的作用。树突细胞（DC）细胞毒性T淋巴细胞

（CTL）肿瘤浸润T淋巴细胞（TIL）3.单克隆抗体治疗定义单克隆抗体：由B细胞克隆或杂交瘤细胞克隆分泌的只识别一种抗原决定簇的特异性抗体。进程：鼠源性单抗人源化单抗人源性单抗分类：（1）纯抗体治疗：如曲妥珠单抗治疗乳腺癌的有效率为21%；（2）“生物导弹”治疗：即利用单克隆抗体为特异性导向载体，将放射性核素、化疗药物和毒素等携至肿瘤部位，选择性的杀伤肿瘤细胞。至2011年，FDA已批准了10余种抗肿瘤单抗药物；特点：特异性：针对特定的单一抗原表位，具有高度的特异性。抗肿瘤抗体药物的研究表明，其特异性主要表现为特异性结合、选择性杀伤靶细胞、体内靶向性分布以及具有更强的疗效。多样性：主要表现在靶抗原的多样性、抗体结构的多样性、作用机制的多样性等方面。定向性：抗体药物可以定向制造，即可以根据需要制备具有不同治疗作用的抗体药物。据统计，2011年，单克隆抗体药物以480亿美元的销售额继续领跑全球药品市场，同比增长20%，2000年~2010年10年期间，全球单克隆抗体市场的复合增长率高达20%，2011年，全球处方药前20位中，有6个为单克隆抗体药物，其中5个销售额超过50亿美元。基因工程抗体(geneticengineering

antibody)

人源化抗体指鼠源单克隆抗体以基因克隆及DNA重组技术改造，重新表达的抗体，其大部分氨基酸序列为人源序列取代，基本保留亲本鼠单克隆抗体的亲和力和特异性，又降低了其异源性，有利应用于人体。1.人-鼠嵌合抗体

此抗体为通过基因工程技术，将人IgGC区与鼠IgV区连接，导入细胞内表达制备而成的抗体。2.抗体的表面修饰，使Fv表面人源化。分类嵌合抗体、改型抗体和全人源化抗体嵌合抗体嵌合抗体是利用DNA重组技术，将异源单抗的轻、重链可变区基因插入含有人抗体恒定区的表达载体中，转化哺乳动物细胞表达出嵌合抗体，这样表达的抗体分子中轻重链的V区是异源的，而C区是人源的，这样整个抗体分子的近2/3部分都是人源的。这样产生的抗体，减少了异源性抗体的免疫原性，同时保留了亲本抗体特异性结合抗原的能力。改型载体改型抗体也称CDR植入抗体(CDRgraftingantibody)，抗体可变区的CDR是抗体识别和结合抗原的区域，直接决定抗体的特异性。将鼠源单抗的CDR移植至人源抗体可变区，替代人源抗体CDR，使人源抗体获得鼠源单抗的抗原结合特异性，同时减少其异源性。然而，抗原虽然主要和抗体的CDR接触，但FR区也常参作用，影响CDR的空间构型。因此换成人源FR区后，这种鼠源CDR和人源FR相嵌的V区，可能改变了单抗原有的CDR构型，结合抗原的能力会下降甚至明显下降。虽然已能对抗体进行分子设计，在人源FR区引入鼠源FR区的某些关键残基，如配置得当，其亲和力可与原有小鼠抗体的亲和力相当，但人化抗体常达不到原有鼠源单抗的亲和力表面重塑抗体表面重塑抗体是指对异源抗体表面氨基酸残基进行人源化改造。该方法的原则是仅替换与人抗体SAR差别明显的区域，在维持抗体活性并兼顾减少异源性基础上选用与人抗体表面残基相似的氨基酸替换；另外，所替换的区段不应过多，对于影响侧链大小、电荷、疏水性，或可能形成氢键从而影响到抗体互补决定区（CDR）构象的残基尽量不替换。全人源化抗体全人源化抗体是指将人类抗体基因通过转基因或转染色体技术，将人类编码抗体的基因全部转移至基因工程改造的抗体基因缺失动物中，使动物表达人类抗体，达到抗体全人源化的目的。TypeProductMarketerApprovedChimericRituxan

Non-Hodgkin'slymphoma

Genentech

November1997

ChimericSimulectOrganrejectionprophylaxis

NovartisMay1998ChimericRemicadeRheumatoidarthritis,Crohn'sdiseaseohnson&JohnsonAugust1998CDR-graftedZenapax

OrganrejectionprophylaxisRocheDecember1997CDR-graftedSynagis

RespiratorysyncytialvirusMedimmuneJune1998CDR-graftedHerceptin

MetastaticbreastcancerGenentechSeptember1998CDR-graftedHerceptin

MetastaticbreastcancerGenentechSeptember1998CDR-graftedMylotarg

AcutemyeloidleukemiaAmericanHomeProductsMay2000MonoclonalAntibodiesontheMarket

MonoclonalAntibodiesontheMarket

TypeProductMarketerApprovedMurine

RadiolabeledZevalin

Non-Hodgkin'sLymphomaIDECPharmaceuticalsandScheringAGMarch2002PhageDisplayHumira

RheumatoidarthritisAbbottLaboratoriesDecember2002CDR-graftedXolair

ModeratetoseverepersistentasthmaGenentechandNovartisJune2003Murine

RadiolabeledBexxar

CD20positive,follicular,Non-Hodgkin'sLymphomaCorixaandGlaxoSmithKlineJune2003CDR-graftedRaptiva

Chronicmoderate-to-severepsoriasisGenentechandXomaOctober2003ChimericErbitux

ColorectalcancerImcloneandBristol-MyersSquibbFebruary2004CDR-grafted

Avastin（Bevacizumab）colonandrectumcancer

GenentechFebruary2004抗单抗药物两大类抗肿瘤单抗拮抗血管生成单抗—Avastin（2004年）抗肿瘤单抗偶联物抗生素与单抗偶联—Mylolarg（2001年）性单抗—Zevalin（2002年）部分上市单抗药物抗体名称公司适应症作用机制Rituximab（利妥昔单抗）基因泰克/罗氏1997年批准用于复发或化疗耐药的惰性B细胞性非霍奇金淋巴瘤特异性与CD20结合，启动B细胞溶解的免疫反应。TrastuzuMab（曲妥珠单抗）基因泰克/罗氏1998年批准用于HER2过度表达的晚期乳腺癌首个癌基因产物为靶点的单抗。Bevacizumab（贝伐珠单抗）基因泰克/罗氏2004年上市，1.与氟尿嘧啶化疗方案联用治疗晚期结直肠癌；2.与紫杉醇和卡铂联用，治疗非小细胞肺癌；3与紫杉醇联用治疗晚期乳腺癌；4与干扰素联用治疗晚期肾细胞癌。机制不明，首个血管生成抑制剂。Cetuximab(西妥昔单抗）ImClone1.晚期结直肠癌（2004年）；2.头颈鳞癌（2006年）抑制细胞周期，促进凋亡，抗血管生成以及ADCC等。Panitumumab(帕尼单抗）安进/

Abgenix

2006年批准用于氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗失败的晚期结直肠癌。4.肿瘤疫苗治疗概念：肿瘤疫苗是用肿瘤细胞、肿瘤细胞裂解物或肿瘤抗原激活机体免疫系统产生特异性抗肿瘤效应。它是一种治疗性的、新型的肿瘤治疗方法,也是一种主动性免疫疗法。类型疫苗名称研发公司适应症进度备注宫颈癌疫苗Gardasil默克预防HPV6、11、16和18型病毒引起的各种肿瘤。2006年美国上市首个肿瘤预防疫苗Cervarix葛兰素史克用于防治10～45岁女性HPV16型和18型病毒引起的宫颈癌和癌症前期损伤2007年澳大利亚上市前列腺疫苗ProvengeDendreon激素无效的无症状或症状轻微的转移性前列腺癌2010年美国上市首个新型肿瘤治疗性疫苗黑色素瘤疫苗M-VaxAvax黑色素瘤1999年美国上市孤儿药肾癌疫苗VitespenAntigenics肾癌2008年俄罗斯上市肾癌个体化治疗药物膀胱癌疫苗PACISBioChemPharma膀胱原位癌2000年美国上市部分上市肿瘤疫苗

Provenge5.基因治疗概念治疗策略目的基因导入方式

将人的正常基因或有治疗作