新型口服抗凝药的效应和风险

新型口服抗凝药

2023/11/291.内容提要背景特性临床应用风险控制总结展望

2023/11/292.血栓性疾病CoronaryarterydiseaseIschemicstrokePTEAtrialfibrillationDVTPAD2023/11/293.纤维蛋白血小板红细胞血栓的构成血栓是机体维护血管壁结构完整的一种防护性反应2023/11/294.动脉血栓形成高流速、高度依赖血小板动脉

TMPGI2预防和治疗动脉系统血栓抗血小板+抗凝治疗2023/11/295.静脉血栓形成

低流速对血小板依赖程度很低静脉

TMPGI2预防和治疗静脉系统血栓

抗凝治疗为主2023/11/296.背景传统口服抗凝药华法林是不可或缺的治疗和预防房颤血栓和深静脉血栓药物华法林剂量个体差异大，受多种药物和食物影响有出血危险性(1-3%/每年)需频繁监测INR，治疗窗窄，患者依从性较差，服用率低(国外50-60%)新型口服抗凝药(NewOralAnticoagulants,NOACs)应运而生2023/11/297.AdaptedfromBatesBrJHaematol2006特性XaIIaTF/VIIaIXIXaVIIIaVa阿哌沙班（Apixaban）利伐沙班（Rivaroxaban）依度沙班（Edoxaban）X纤维蛋白原纤维蛋白达比加群（Dabigatran）II华法林（Wafarin）NOACs是针对特异性凝血因子的药物2023/11/298.特性与华法林比较NOACs的优势和劣势优势劣势半衰期短，起效快，失效快半衰期短，药物依从性要求高固定剂量肾功能不全患者需调整剂量无需常规监测凝血指标缺少常用的方法评估抗凝强度颅内出血并发症少胃肠道出血风险略增加

药物、食物相互作用很少无特异性拮抗剂价格较高2023/11/299.特性服用新型口服抗凝药物无需进行常规凝血监测急诊手术、严重出血或血栓事件、合并用药、可疑过量等情况需评估NOACs的抗凝作用NOACs对凝血指标影响的最大程度出现在其到达血浆峰浓度时，不同患者NOACs的半衰期对凝血指标影响较大蝰蛇凝血时间（ECT）可定量评估达比加群的活性，其升高3倍提示出血风险增加；稀释凝血酶时间（dTT）与达比加群的血浆浓度呈直线相关

NOACs对凝血指标的影响：2023/11/2910.特性项目达比加群利伐沙班阿哌沙班依度沙班血浆峰浓度/h22-41-42-4血浆谷浓度/h12-2416-2412-2412-24前体药是否否否清除（非肾脏/肾脏）20%/80%65%/35%73%/27%50%/50%肝CYP3A4酶参与否是是很少与食物同服无增加39%无增加6-22%H2/PPI影响吸收降低12-30%否否否消除半衰期/h12-176-9（年轻人）11-13（老年人）129-11不同NOACs的药物代谢动力学特点

2023/11/2911.临床应用

非瓣膜病心房颤动(NVAF)静脉血栓栓塞(VTE)骨科手术2023/11/2912.药物Ⅲ期临床试验对照组研究设计研究例数研究进展达比加群RE-LYWarfarin非劣效性盲终点试验18113完成阿哌沙班AVERROESARISTOTLEAspirinWarfarin优效性双盲非劣效性双盲560018201完成利伐沙班ROCKET-AFWarfarin非劣效性双盲14264完成依度沙班ENGAGEWarfarin非劣效性双盲>21000进行中NOACs用于NVAF的Ⅲ期临床试验临床应用2023/11/2913.达比加群(Dabigatran)前体药物（达比加群酯），在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群生物利用率为6.5%，半衰期为12-17小时，经肾脏排泄率为80%临床应用中不需要严密的剂量监控虽然APTT不宜用于精确量化达比加群的血浆浓度，但在紧急状况可用于判断是否抗凝过度2023/11/2914.房颤伴≥1危险因素没有抗凝禁忌症

患者来自44国家的951中心华法林调整INR2.0-3.0N=6000达比加群酯110mgBIDN=6000盲法结果判定RE-LY:非劣效性检验设计R双盲开放达比加群酯150mgBIDN=6000ConnollySJ.NEnglJMed.

2009Sep17;361(12):1139-512023/11/2915.Connollyetal.,NEJM,2009RE-LY:卒中或周围血管栓塞P值0.500.751.001.251.50达比加群110mgvs.华法林达比加群150mgvs.华法林<0.001<0.001

0.34<0.001Margin=1.46HR(95%CI)华法林更好达比加群更好非劣效性优效性P值ConnollySJ.NEnglJMed.

2009Sep17;361(12):1139-512023/11/2916.RE-LY:缺血性或未分型卒中比较YearsofFollow-up

D110mgvs.WarfarinD150mgvs.WarfarinRR=1.1195%CI=0.89-1.40P=0.35RR=0.7695%CI=0.60-0.98P=0.03CumulativeHazardRates0.00.020.060.5Dabigatran110Dabigatran150Warfarin2.52.01.51.00.500.00.020.040.060.08ConnollySJ.NEnglJMed.

2009Sep17;361(12):1139-512023/11/2917.RE-LY:出血性卒中比较D110mgvs.WarfarinD150mgvs.WarfarinRR=0.3195%CI=0.17-0.56P<0.001RR=0.2695%CI=0.14-0.49P<0.001CumulativeHazardRates0.0101.0Dabigatran110WarfarinDabigatran1502.52.01.51.00.500.00.010.020.03Yearsoffollowup0.04ConnollySJ.NEnglJMed.

2009Sep17;361(12):1139-512023/11/2918.D110mgD150mgWarfarinD110mgvs.WarfarinD150mgvs.Warfarin每年发生率每年发生率每年发生率RR95%CIpRR95%CIp心肌梗死0.7%0.7%0.5%1.350.98-1.870.071.381.00-1.910.048死亡3.8%3.6%4.1%0.910.80-1.030.130.880.77-1.000.05净临床效益7.1%6.9%7.6%0.920.84-1.020.100.910.82-1.000.04注：净临床效益包括血管事件、总死亡率及主要出血事件RE-LY:各组临床效益比较ConnollySJ.NEnglJMed.

2009Sep17;361(12):1139-512023/11/2919.Dabigatran110mgDabigatran150mgD150mgvs.D110mg每年发生率每年发生率RR95%CIp卒中和系统性栓塞1.5%1.1%0.730.58-0.910.005出血性卒中0.1%0.1%0.850.39-1.830.67主要出血事件2.7%3.1%1.161.00-1.340.05净临床效益7.1%6.9%0.980.89-1.080.66不同剂量达比加群临床效益比较注：净临床效益包括血管事件、总死亡率及主要出血事件ConnollySJ.NEnglJMed.

2009Sep17;361(12):1139-512023/11/2920.与传统的华法林相比，达比加群两种剂量均显示出优势达比加群150mg对预防卒中更有效，而达比加群110mg有更好的安全性两种有效剂量各有其优缺点，在临床上对不同特点的患者可做不同的治疗选择RE-LY结论ConnollySJ.NEnglJMed.

2009Sep17;361(12):1139-512023/11/2921.利伐沙班(Rivaroxaban)第一个口服直接Xa因子抑制剂特异性、竞争性直接抑制Xa因子

以抑制凝血酶生成和血栓形成；对血小板聚集无直接作用，不会影响止血过程利伐沙班的生物利用度为80%2/3经肝脏代谢，1/3经肾脏排泄2023/11/2922.*

所入选病人中，只有2种风险因素而且既往无脑卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占总体10％危险因素慢性心衰

高血压年龄大于75

糖尿病或脑卒中,TIA或

系统性栓塞至少需要2或3项*ROCKET-AF:非劣效性双盲试验主要疗效终点:脑卒中或非中枢神经性的全身栓塞主要安全性终点:大出血或临床相关非大出血事件随机双盲/双模拟(N=14,000)依据标准治疗指南，每月进行监测利伐沙班20mgqd肌酐清除率30-49ml/min者：15mgqd华法林INR目标值2.5(2.0-3.0)房颤患者PatelMR.NEnglJMed.

2011Sep8;365(10):883-912023/11/2923.存在风险的患者数:利伐沙班组

69586211578654684406340724721496634华法林组

70046327591155424461347825391538655HR(95%CI):0.79(0.66,0.96)P值

非劣效性:<0.001随机分组后天数卒中及非中枢神经性栓塞累积事件发生率(%)利伐沙班组华法林组1.712.1601202403604806007208409600123456华法林组利伐沙班组ROCKET-AF:主要疗效终点PatelMR.NEnglJMed.

2011Sep8;365(10):883-912023/11/2924.利伐沙班组华法林组事件发生率事件发生率HR(95%CI)P-value血管性死亡,

脑卒中,栓塞3.113.630.86(0.74,0.99)0.034脑卒中类型

出血性

缺血性

未知

0.26

1.34

0.06

0.44

1.42

0.10

0.59(0.37,0.93)

0.94(0.75,1.17)

0.65(0.25,1.67)

0.024

0.581

0.366非CNS栓塞0.040.190.23(0.09,0.61)0.003心梗0.911.120.81(0.63,1.06)0.121全因死亡

血管相关

非血管相关

未知原因1.87

1.53

0.19

0.152.21

1.71

0.30

0.200.85(0.70,1.02)

0.89(0.73,1.10)

0.63(0.36,1.08)

0.75(0.40,1.41)0.073

0.289

0.094

0.370ROCKET-AF:主要次级疗效终点PatelMR.NEnglJMed.

2011Sep8;365(10):883-912023/11/2925.利伐沙班组华法林组事件发生率事件发生率HR

(95%CI)P-值大出血及临床相关非大出血事件14.9114.521.03(0.96,1.11)0.442大出血事件3.603.451.04(0.90,1.20)0.576临床相关非大出血事件11.8011.371.04(0.96,1.13)0.345ROCKET-AF:主要安全性终点PatelMR.NEnglJMed.

2011Sep8;365(10):883-912023/11/2926.疗效:在预防脑卒中及非CNS栓塞方面，利伐沙班的疗效不劣于华法林凡是服用研究药物的患者中，利伐沙班的疗效都优于华法林在意向治疗分析人群中，结果的趋势相似，但未达到优效性安全性:出血和不良事件发生率相近利伐沙班组颅内出血、重要器官出血及致死性出血更少结论:利伐沙班耐受性良好，一日一次，治疗期间疗效更好，且出血情况有所改善，已被证实可作为华法林替代药物ROCKET-AF总结PatelMR.NEnglJMed.

2011Sep8;365(10):883-912023/11/2927.阿哌沙班(Apixaban)也是口服Xa因子拮抗剂对游离的和与凝血酶原结合的Xa因子均有抑制作用多数（约70%）通过粪便残渣排泄，因此有望用于有肾功能不全的患者2023/11/2928.ARISTOTLE:非劣效性双盲试验华法林(目标值INR2-3)阿哌沙班5mgBID(某些特殊患者2.5mgBID)主要终点:卒中或系统性栓塞分层检测：主要终点的非劣效性和优效性检验，大出血事件和死亡非劣效性双盲双模拟试验(N=18,201)纳入危险因素年龄≥75岁既往卒中、TIA或系统性栓塞病史心衰或LVEF≤40%糖尿病高血压华法林/华法林安慰剂分别用INR和假INR调节

排除标准机械性人工瓣膜严重肾功能不全需要阿司匹林联合噻吩吡啶治疗

GrangerCB.NEnglJMed.

2011Sep15;365(11):981-922023/11/2929.ARISTOTLE的主要结果

21%RRR31%RRR主要出血事件卒中或系统性栓塞中位治疗窗内时间(TTR)66%阿哌沙班：212名患者,每年事件发生率1.27%华法林：265名患者,每年事件发生率1.60%HR0.79(95%CI,0.66–0.95);P=0.011

阿哌沙班：327名患者,每年事件发生率2.13%

华法林：462名患者,每年事件发生率3.09%HR0.69(95%CI,0.60–0.80);P<0.001GrangerCB.NEnglJMed.

2011Sep15;365(11):981-922023/11/2930.阿哌沙班较华法林预防中风或血栓栓塞的效果更好出血并发症发生率更低，死亡率更低ARISTOTLE结论GrangerCB.NEnglJMed.

2011Sep15;365(11):981-922023/11/2931.Apixaban5mgBID

2.5mgBID(在选择的病人)阿司匹林(81-324mg/d)AF合并≥1危险因素不适合服用VKA主要终点:卒中或系统性栓塞5,600病人AVERROES:优效性双盲试验R36个国家,522个中心双盲ConnollySJ.NEnglJMed.

2011Mar3;364(9):806-17.2023/11/2932.AVERROES主要结果卒中或系统性栓塞CumulativeRisk0.00.010.03012

1821

阿司匹林ApixabanNo.atRisk阿司匹林Apixaban21241541626329280927611523617353MonthsRR=0.4695%CI=0.33-0.64p<0.00154%279127202541256721270.05963CumulativeRisk0.00.0050.0100.0150.02003

6

9

12

18

21阿司匹林ApixabanNo.atRisk2791274425722152157064234028092763256721231521622357MonthsRR=1.1495%CI=0.74-1.75P=0.56No.atriskNo.atrisk主要出血事件ConnollySJ.NEnglJMed.

2011Mar3;364(9):806-17.2023/11/2933.对不适合VKA治疗的患者，相对于阿司匹林，Apixaban减少卒中>50%，并不增加大出血与阿司匹林相比，Apixaban可以很好耐受，尚没有肝毒性的证据对不适合VKA的房颤病人，Apixaban有可能降低危险AVERROES结论ConnollySJ.NEnglJMed.

2011Mar3;364(9):806-17.2023/11/2934.最新房颤指南对NOACs的评价2014AHA/ACC/HRS房颤指南对NOACs的评价首次将达比加群、利伐沙班、阿哌沙班作为NVAF血栓栓塞高危患者I类推荐中重度肾功能不全的高危患者，应用NOACs需减量NOACs不推荐用于终末肾衰竭或血液透析患者，对机械瓣膜病患者可能有害Circulation.

2014

Apr10

2023/11/2935.冠心病合并房颤的长期抗栓治疗

*首选氯吡格雷；**首选华法林（INR2-2.5）2023/11/2936.达比加群预防VTE的疗效及安全性依诺肝素达比加群RR,*(95%CI)总VTE,%20.321.31.05

(0.87−1.26)重大VTE,%3.33.00.94

(0.61−1.44)大出血,%1.41.40.94

(0.51−1.75)达比加群III期临床试验的荟萃分析RE-MODEL:全膝关节置换术;依诺肝素40mgqdvs.达比加群110mgbidRE-MOBILIZE:全膝关节置换术:依诺肝素

30mgbidvs.达比加群110mgbidRE-NOVATE:全髋关节置换术;依诺肝素40mgqdvs.达比加群110mgbidDatafromWolowaczSEetal.ThrombHaemost2009;101:77–85.*随机效应分析2023/11/2937.RECORDIII期系列临床研究全世界12,734名患者，利伐沙班10mgqd与依诺肝素进行了比较双盲双模拟，平行对照设计主要疗效终点

：复合终点

任何DVT非致死性肺栓塞全因死亡安全性终点大出血

临床相关的非大出血全髋关节置换利伐沙班10mgqd×5周

vs.依诺肝素40mgqd×5周

全髋关节置换利伐沙班10mgqd×5周

vs.依诺肝素40mgqd×10–14天，随后给予安慰剂全膝关节置换利伐沙班10mgqd×

10–14天

vs.

依诺肝素40mg

qd×10–14天全膝关节置换利伐沙班10mgqd×

10–14天

vs.

依诺肝素30mgbid×

10–14天42008年6月2008年6月n=4541n=2509n=2531n=3149延长疗程方案北美方案2008年6月欧洲方案延长疗程方案vs.短期疗程2009年5月2023/11/2938.RECORDIII期临床研究结果预防全髋或全膝关节置换术后静脉血栓栓塞症（VTE）的疗效：显著优于与依诺肝素相比:全髋置换RECORD1中，利伐沙班使主要疗效终点－所有VTE的相对危险下降70%（P<0.001)RECORD2中，利伐沙班使主要疗效终点－所有VTE的相对危险下降79％（P<0.0001)全膝置换RECORD3中，利伐沙班使主要疗效终点－所有VTE的相对危险下降49％（P<0.001)RECORD4中，利伐沙班使主要疗效终点－所有VTE的相对危险下降31.4％（P=0.012)利伐沙班依诺肝素1.NEnglJMed2008;358(26):2765-2775.2.Lancet2008:372:31-39.3.NEnglJMed

2008;358(26):2776-2786.4.Lancet2009:373:1673-802023/11/2939.NOACs的风险管理

权衡风险获悉比进行患者教育评估抗凝指征是否选择NOACs提供患者卡片根据地域及经济因素合理选择NOACs强调依从性的重要性必要时考虑联用PPI减少出血风险制定随访方案

监测基线血红蛋白和肝肾功能治疗前准备

随访所有患者应该至少每3个月进行一次专门的随访临床常规随访项目包括依从性、血栓栓塞征象、合并用药、不良反应、出血事件、血红蛋白及肝肾功能。如果临床情况有变化，可以随时随访总原则：预防出血事件！2023/11/2940.NOACs的药物转换

原则：药物相互转换保持抗凝作用的同时最大限度减少出血风险VKAs→NOACsINR≤2.0，立即起始NOACs2.0＜INR≤2.5，立即起始NOACsINR≥2.5，预估INR＜2.5所需事件，监测INR注射抗凝药→NOACs普通肝素：停药后(半衰期±2h)立即起始NOACs低分子肝素：下次注射时起始NOACs阿司匹林/氯吡格雷→NOACs阿司匹林或氯吡格雷停药后立即起始NOACsNOACs→VKAsVKAs与NOACs合用直至INR达标合用期间需要在下一次NOACs给药之前监测INR停用NOACs24h后监测INR确保抗凝效果NOACs→注射抗凝药下次服用NOACs时起始注射抗凝药

NOACs→NOACs下次服用NOACs时起始其他NOACs2023/11/2941.肾功能不全患者NOACs剂量推荐项目达比加群利伐沙班阿哌沙班