大肠癌领域新药研发突破性进展

大肠癌领域

新药研发&突破性进展NP-XLD-2021.04-014ValidUntil2021.04专业资料,仅供医药卫生专业人士参考中山大学肿瘤医院徐瑞华声明本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家药品食品管理局批准的药品说明书。卡培他滨在中国肠癌的适应症为:卡培他滨适用于Dukes’C期、原发肿瘤根治术后、适于接受氟嘧啶类药物单独治疗的结肠癌患者的单药辅助治疗。卡培他滨单药或与奥沙利铂联合〔XELOX〕适用于转移性结直肠癌的一线治疗。目录化疗药物的研发进展靶向药物的研发进展药物研发带来治疗策略进展结直肠癌的化疗药物——历史与进展20002005202120212021

卡培他滨

奥沙利铂西妥昔单抗伊立替康5-FU帕妥木单抗靶向治疗贝伐珠单抗KRAS氟尿嘧啶类〔5-Fu、卡培他滨〕、伊立替康、奥沙利铂是结直肠癌化疗方案中三大支柱性根底药物1950——使用5-FU治疗晚期结直肠癌静脉注射5-FU首次被用于治疗晚期大肠癌，成为治疗大肠癌的根底药物1990——辅助治疗改进大肠癌生存NCI共识推荐使用5-FU/LV作为III期结直肠癌辅助治疗，能够改善生存，减少复发近40%5-FU:结肠癌化疗的根底药物最早证实有效治疗转移性结直肠癌的药物1956年由Duschinsky合成1957年Heidelberg证实5-FU在临床上有明显的抗肿瘤作用，后来成为WHO的根本药品静脉推注MayoClinicRoswellParkMayo:5-FU425mg/m2,LV20mg/m2第1天至第5天快速输注每四周1次，6周期JClinOncol.1997Jan;15(1):246-50.Rosewell-Park:5-FU600mg/m2,LV500mg/m2推注每周1次连续六周,休息2周八周为一周期JClinOncol.1987Oct;5(10):1559-65.DeGramont(LV5FU2)〔LV200mg/m2静滴2小时+5Fu400mg/m2静脉推注+5Fu600mg/m2持续静滴22小时〕JClinOncol.1997Feb;15(2):808-15.AIO〔LV500mg/m2静滴1小时+5Fu2600mg/m2持续静滴24小时〕AnnOncol.1994Mar;5(3):233-7静脉滴注DeGramontAIO5-Fu/LV用于结肠癌术后辅助化疗IMPACT研究：通过对GIVIO、NCIC-CGT、FFCD三个独立研究中1526例患者的poolanalysis，得到了阳性结果。3年随访结果：术后使用5-FU/LV化疗，相比不做辅助治疗，可降低死亡风险22%(P=0.029)，降低复发风险35%〔P<0.0001〕Lancet1995;345:939-441997——伊立替康获批FDA批准联合应用伊立替康与5-FU/LV用于晚期一线结直肠癌的治疗PETACC-3，ACCORD-2两研究均未到达主要研究重点，不推荐伊立替康用于术后辅助治疗

伊立替康V303研究：FDA批准伊立替康联合5-FU/LV用于晚期结肠癌患者一线用药进展后的治疗。N=387mCRC患者WHOPS

25-FU/LV(n=188)AIO*regimen(n=43):每周给药,5-FU2,600mg/m2

24h灌注+LV500mg/m2

或DeGramontregimen(n=143):每两周给药,5-FU400mg/m2bolus+600mg/m2

22h灌注+LV200mg/m2,第1及第2天FOLFIRI(n=199)AIO*regimen(n=54):每周一次,IRI80mg/m2+5-FU2,300mg/m2

24h灌注+LV500mg/m2

或DeGramontregimen(n=145):每两周给药,IRI180mg/m2day1+5-FU400mg/m2bolus+5-FU600mg/m2

22h灌注+LV200mg/m2,第一及第二天R研究终点：首要研究终点：客观反响率(ORR)次要研究终点：timetoprogression(TTP),durationofresponse(DR),timetotreatmentfailure(TTF),overallsurvival(OS)Douillardetal.Lancet.2000;355:1041-1047V303研究：TTP与OSTimetoprogressionSurvival2004——奥沙利铂联合5-FU治疗方案获批

奥沙利铂联合5-FU方案获批用于III期直肠癌辅助治疗及IV期直肠癌治疗MOSAIC研究证明

在III期结肠癌辅助治疗，FOLFOX优于5-FU/LVdeGramontA,etal.JClinOncol.2000Aug;18(16):2938-47FOLFOXVS5-FU/LV奥沙利铂联合5-FU/LV一线治疗IV期结直肠癌优于5-FU/LV22.350.70.00011653<0.000114.716.2n.s.6.29.0<0.0001FU/LVinf.FU/LVinf.+Oxalipl.FOLFOX4p-valueDeGramont,JCO8/2000#42019.919.4n.s.6.18.70.048FU/LVinf.FU/LVinf.+Oxaliplatinp-valueGiacchetti,JCO1/2000#20022.649.1<0.000116.119.7n.s.5.37.80.0001FU/LVBolus(Mayo)FU/LVinf.+Oxaliplatinp-valueGrothey,ASCO2002#252RR(%)OS(mos)PFS(mos)ProtocolAuthor2005——首个口服化疗药物，卡培他滨，在美国获批治疗转移性结直肠癌2005年，卡培他滨获批成为晚期结直肠癌一线药物2021年，卡培他滨获批成为III期结直肠癌辅助用药

16966研究：一项比照XELOX和FOLFOX-4

在mCRC一线治疗中使用情况的III期研究研究目的：探讨XELOX方案及FOLFOX-4方案一线治疗晚期结直肠癌的疗效。初始为两组开放性研究

(n=634)靶向药物的III期试验结果提示治疗有效后，试验方案被修订为2x2抚慰剂对照设计(n=1400)双臂阶段

2003年7月–2004年5月XELOX+安慰剂n=350FOLFOX-4+安慰剂

n=351XELOX+靶向药物n=350FOLFOX-4+靶向药物n=349XELOX

n=317FOLFOX-4n=3172×2阶段

2004年2月–2005年2月治疗时间至少持续48周或直至疾病进展主要研究终点2：PFS次要研究终点2：OS，ORR，缓解持续时间，至治疗失败时间CassidyJ,etal.BritishJournalofCancer2021;105:58-64CassidyJ,etal.JClinOncol.2021;26(12):2006-2021.RXELOX方案的生存获益与FOLFOX-4相当CassidyJ,etal.JClinOncol.2021;26(12):2006-2021.CassidyJ,etal.BritishJournalofCancer2021;105:58-64FOLFOX/FOLFOX+抚慰剂/FOLFOX+靶向药物(n=1,017；847例事件)XELOX/XELOX+抚慰剂/XELOX+靶向药物(n=1,017；820例事件)时间〔天〕评估概率时间〔月〕评估概率FOLFOX/FOLFOX+抚慰剂/FOLFOX+靶向药物(n=1,017；826例事件)XELOX/XELOX+抚慰剂/XELOX+靶向药物(n=1,017；813例事件)PFSXELOX方案非劣效于FOLFOX-41OSXELOX方案与FOLFOX-4相当2OS（月）XELOX组FOLFOX组总人群（上图）19.819.5化疗+靶向组21.621.0化疗±安慰剂组19.018.9单纯化疗组18.817.7X-ACT研究首个口服化疗药物——卡培他滨比照5-氟尿嘧啶/亚叶酸辅助治疗III期结肠癌R卡培他滨

(1004)1250mg/m2

每日两次口服,

d1–14,q21d,

n=10045-FU/LV(983)5-FU425mg/m2plusLV20mg/m2,d1–5,q28d,n=9831998.112001.11N=1987

入排标准：年龄：18-75岁组织学证明为III期结肠癌ECOG=0/1手术切除后£8周主要研究终点：无疾病生存(DFS)次要研究终点总生存(OS);无复发生存(RFS);耐受性(NCICCTG);药物经济学;QoLNEnglJMed2005;352:2696-704.X-ACT研究：无病生存期〔DFS〕

中位随访6.8年

5-yearCapecitabine(n=1004)60.8%5-FU/LV(n=983)56.7%Estimatedprobability1.00.80.60.40.20.00642487896MonthsHR=0.88(95%CI:0.77–1.01)NImargin1.201218243036546066728490Testofnon-inferiorityp<0.0001Testofsuperiorityp=0.0682X-ACT研究：总生存〔OS〕

中位随访6.8年Testofnon-inferiorityp=0.000116Testofsuperiorityp=0.061.00.80.60.40.20.006424878961218243036546066728490EstimatedprobabilityMonthsHR=0.86(95%CI:0.74–1.01)NImargin1.14

5-yearCapecitabine(n=1004)71.4%5-FU/LV(n=983)68.4%NEnglJMed2005;352:2696-704.目录化疗药物的研发进展靶向药物的研发进展药物研发带来治疗策略进展靶向药物的相继问世显著延长了大肠癌患者的OS结直肠癌的靶向药物——历史与进展mCRC治疗靶点及靶向药物保持促生长信号逃避抑生长因子抵抗细胞死亡促进血管生成无限复制潜能组织侵犯及转移细胞能量异常避免免疫摧毁基因组不稳定及突变炎症促发肿瘤EGFR信号抑制剂细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂免疫活化的抗CTLA4抗体端粒酶抑制剂选择性抗炎药物HGF/c-Met抑制剂VEGF信号抑制剂PARP抑制剂促凋亡BH3模拟物有氧糖酵解抑制剂Hanahan,Weinberg.Cell2021.2004——首个抗血管生成药物获批贝伐珠单抗为单克隆抗体药物，靶向血管内皮生长因子〔VEGF〕。该药获批与化疗药物联合治疗晚期结直肠癌，是FDA批准的首个“抗血管生成〞药物

贝伐珠单抗AVF2107g研究：靶向VEGF的单克隆抗体获批联合化疗药物治疗晚期结直肠癌未接受过治疗的

转移性结直肠癌患者IFL推注+抚慰剂(n=411)IFL推注+贝伐珠单抗

(n=402)5-FU/LV+贝伐珠单抗

(n=110)*疾病进展疾病进展疾病进展Hurwitz,etal.NEJM2004主要终点：OS次要终点：PFS和平安性方案IFL：5-FU500mg/m2静脉，LV20mg/m2，伊立替康125mg/m2，每周1次共4周，每6周重复5-FU/LV：5-FU500mg/m2静脉推注，LV20mg/m2，每周1次共6周，每8周重复贝伐珠单抗：5mg/kg，每2周1次*停止入组〔IFL+贝伐珠单抗组被证实平安性良好〕AVF2107g研究：贝伐珠单抗组显著改善PFS和OSHurwitz,etal.NEJM2004MonthsMonthsProportionsurviving0.2200103000.81.00.40.6中位OSIFL+PlaceboIFL+Avastin0.20102000.81.00.40.6Proportionprogression-freeHR=0.54(95%CI:0.45–0.66)p<0.001IFL+PlaceboIFL+Avastin6.210.6HR=0.66(95%CI:0.54–0.81)p<0.00115.620.3中位PFS2004-2006——两靶向药物获批治疗晚期大肠癌靶向表皮生长因子〔EGFR〕的单克隆抗体西妥昔〔2004〕及帕尼单抗〔2006〕获批治疗转移性结肠癌，仅对KRAS野生型的患者有效，进而增进了对患者的选择

西妥昔单抗CRYSTAL研究：西妥昔联合FOLFIRI可显著延长患者PFSVanCutsemE,etal.ASCO2007(AbstractNo.4000)FOLFIRI伊立替康(180mg/m2)+5-FU(400mg/m2bolus+2400mg/m2

as46-h持续灌注)+LV(每两周一次)

西妥昔单抗+FOLFIRI西妥昔单抗(第一天静脉注射400mg/m2,后每周250mg/m2)+伊立替康(180mg/m2)+5-FU(400mg/m2bolus+2400mg/m2

as46-h持续灌注)+LV(每两周一次)

R表达EGFR的mCRC患者〔N=1198〕有效率(%)p=0.0038a39%47%独立评估委员会的缓解率评估结果研究组〔西妥昔单抗联合FOLFIRI〕治疗mCRC患者的缓解率显著高于对照组〔FOLFIRI〕CRYSTAL研究:KRAS表达状态和疗效的相关性VanCutsem,etal.ASCO2021Progression-freetime(months)Kaplan-Meierestimate0 2 4 6 8 10 12 14 16Kaplan-Meierestimate0 2 4 6 8 10 12 14 16 18Progression-freetime(months)西妥昔单抗+FOLFIRIFOLFIRIK-Rasmutant:

HR=1.07;p=0.75

西妥昔单抗+FOLFIRI:7.6months

FOLFIRI:8.1months西妥昔单抗+FOLFIRIFOLFIRIPFS–K-RasmutantPFS–K-Raswild-typeK-Raswild-type:

HR=0.68;p=0.016

西妥昔单抗+FOLFIRI:9.9monthsFOLFIRI:8.7monthsCRYSTAL研究：KRAS野生型患者疗效更新OS显著延长Probabilityofoverallsurvival1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.106121824303642485460Time(months)350316311281246237179198132144921086482486518212400Numberofpatients:FOLFIRI西妥昔单抗+FOLFIRI西妥昔单抗+FOLFIRIFOLFIRINo.ofeventsMedianOS[95%CI]HR(95%):p-value:FOLFIRI(n=350)28820.0[17.4–21.7]0.796[0.670–0.946]0.0094(log-rank)西妥昔单抗+FOLFIRI(n=316)24223.5[21.2–26.3]VanCutsem,etal.ECCO-ESMO2021(abstractno.6077)2021——阿柏西普及瑞戈非尼获批治疗IV期结直肠癌阿柏西普为靶向VEGF的融合蛋白；瑞戈非尼为多激酶抑制剂。两药获批用于治疗晚期复发性结直肠癌

阿柏西普阿柏西普联合FOLFIRI可延长以奥沙利铂为根底的方案治疗后进展的转移性结直肠癌患者的生存期N=1216既往接受过奥沙利铂治疗的转移性CRC患者RN=612FOLFIRI+阿柏西普〔4mg/kg，静注〕N=614FOLFIRI+抚慰剂瑞戈非尼关键研究－CORRECT〔挽救〕标准治疗失败的mCRC

（n=760）*2:1安慰剂+BSC

（n=255）瑞戈非尼160mgpo1-21dq4w

+BSC

（n=505）R*标准治疗包括应用过氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、贝伐珠单抗、西妥昔单抗或帕妥木单抗（KRAS野生型）首要终点：OS次要终点：PFS、ORR、DCROS：6.4vs.5.0个月，HR=0.77，p=0.0052VanCutsem,etal.ASCO2021.2021——Ramucirumab联合FOLFIRI治疗一线贝伐珠单抗联合FOLFOX治疗失败的转移性结直肠癌患者的多中心、随机、双盲III期研究获得成功2021——法米替尼治疗晚期转移性结直肠癌的多中心、随机双盲、抚慰剂对照的II期研究获得成功

RamucirumabRAISE：一项伊立替康+亚叶酸+5-氟尿嘧啶(FOLFIRI)联合ramucirumab或抚慰剂治疗一线贝伐珠单抗+奥沙利铂+氟嘧啶联合治疗中或治疗后进展的转移性结直肠癌患者的多中心、随机、双盲III期研究1:1贝伐珠单抗+奥沙利铂+氟嘧啶联合治疗中或治疗后进展N=1072Ramucirumab(8mg/kg)+FOLFIRI每2周为一周期n=536安慰剂+FOLFIRI每2周为一周期n=536R治疗直到疾病进展或不可接受毒性发生主要终点：OS分层因素地理区域KRAS突变状态开始一线治疗后至疾病进展时间次要终点：PFS、ORR、PRO、PK、安全性和免疫原性TaberneroJ,etal.2021ASCOGIAbstract512.主要终点：OSTaberneroJ,etal.2021ASCOGIAbstract512.1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.003691215182124273033363942时间(月)OS患者例数Ram+FOLFIRI安慰剂+FOLFIR5365364974864214003453292692281141087866534434221224201001951661210Ram+FOLFIRIN=536安慰剂+FOLFIRIN=536中位OS,月(95%CI)13.3(12.4,14.5)11.72(10.8,12.7)HR(95%CI)0.842(0.73,0.98)分层P值(log-rank)0.0219(分层)在一线贝伐珠单抗+奥沙利铂+氟嘧啶联合治疗后疾病进展的二线转移性CRC患者中，相比于抚慰剂，ramucirumab+FOLFIRI治疗可显著改善OS法米替尼一项法米替尼治疗晚期转移性结直肠癌的多中心、随机双盲、平行组、抚慰剂对照II期研究

2:1合格患者N=154法米替尼25mg,QDn=99安慰剂QDn=55R每个治疗周期进行一次肿瘤缓解率评估(42d)随机分层因素法米替尼三线治疗vs.>三线治疗LDH≤1.5xULNvs.LDH>1.5xULN肿瘤进展随访每6周进行一次生存期评估XuRH,etal.2021ASCOGIAbstract513.入组标准年龄18-70岁；ECOGPS0-1；组织学确定的复发性和/或转移性CRC；至少前二线标准化疗失败(必须至少包括5-Fu，伊立替康和奥沙利铂)；根据RECISTv1.1标准，至少有一个可测量病灶主要终点：PFS次要终点：OS、ORR、DCR、QoL和平安性主要终点：PFS1.00.80.60.40.20.00.02.55.07.510.012.515.0法米替尼(n=99)：中位2.8个月安慰剂(n=55)：中位1.5个月中位PFSP=0.0040HR=0.596;95%CI:0.414-0.858;P=0.0053时间(月)PFSXuRH,etal.2021ASCOGIAbstract513.次要终点：OSXuRH,etal.2021ASCOGIAbstract513.1.00.80.60.40.20.00????1.00.80.60.40.20.00????完整分析亚组分析次要终点：ORR、DCR与QoLXuRH,etal.2021ASCOGIAbstract513.QoL法米替尼与抚慰剂组间并未观察到显著的QoL差异组nCRPRSDPD无法获得ORR%DCR%法米替尼9902533772.259.8安慰剂5500163540.031.4P值0.540.0016结论法米替尼单独治疗可使晚期/转移性结直肠癌患者PFS改善1.3个月(HR=0.596，p=0.0053)，ORR为2.2%，DCR为59.8%法米替尼的平安性与其他小分子抗-VEGFR药物相似，最常见AE为中性粒细胞减少、血小板减少、蛋白尿、高血压和手足综合症，但这些AE均可控、可耐受并未观察到显著的mOS差异(法米替尼7.5个月vs.抚慰剂7.6个月)；在既往完成治疗较多的患者亚组中观察到mOS延长的趋势。进一步结果有待于对该人群进行深入研究XuRH,etal.2021ASCOGIAbstract513.GeneticchangesinCRC目录化疗药物的研发进展靶向药物的研发进展药物研发带来治疗策略进展药物研发带来疾病领域治疗策略的开展与演变基因检测：从EGFR高表到达KRAS及RAS治疗策略的探索与成就--维持治疗--跨线治疗--后线治疗mCRC患者的OS显著延长mCRC患者整体治疗策略概览ModifiedfromSridharan,etal.Oncology2021.mCRC患者，姑息治疗不可切除肝和腹膜后淋巴结转移瑞戈非尼BSC贝伐珠单抗

+CT双药EGFR抑制剂

±伊立替康

瑞戈非尼BSC贝伐珠单抗

+CT双药瑞戈非尼BSCEGFR抑制剂

+CT双药分子检测贝伐珠单抗

+CT双药PD1PD2PD3PD4贝伐珠单抗

+CT双药贝伐珠单抗

+CT双药治疗策略之基因检测——从EGFR高表到达RAS基因检测EGFR高表达KRAS基因检测RAS基因检测Crystal、OPUSPRIME、COIN80405、FIRE32007

ASCOCrystalITT2021年ASCOPRIMEKRAS亚组2021ESMOCOINKRAS亚组2021ASCOFIRE3ITT2021ASCO80405ITT2021ESMOFIRE3RAS亚组2021ESMO80405RAS亚组2021ESMOCrystalKRAS亚组2021OPUSKRASWT亚组KRAS野生型患者中贝伐珠单抗和EGFR单抗疗效相当主要研究终点2013年6月2014年6月CALGB80405n=1,137PEAKn=285FIRE-3n=5922013年1月PFS〔—〕ORR〔—〕OS〔—〕贝伐珠单抗VS西妥昔单抗29VS29.9P=0.34贝伐珠单抗VS帕尼单抗10.1VS10.9P=0.353贝伐珠单抗VS西妥昔单抗58VS62P=0.183EMA：EGFR抑制剂仅限于RAS野生型患者基于PRIME研究Biomarker分析结果，EMA〔欧盟药监局〕于2021年6月27日修改帕妥木单抗适应症：基于OPUS研究Biomarker分析结果，EMA于2021年11月21日发布西妥昔单抗适应症修改信息：仅用于RAS野生型患者治疗策略之维持治疗——探索模式〔持续vs间歇vs维持〕靶向药物的维持治疗vs无治疗PFSOS研究或亚组研究AIO0207AIO0207CAIRO-3SAKK总体(95%CI)异质性：Tau2=0.05；Chi2=14.92；df=3(P=0.002)；I2=80%合并效应量的检验：Z=4.42(P<0.00001)FP/BevBevFP/BevBevLogHR-0.71334989-0.4462871-0.84397007-0.28768207SE0.129713680.125951330.090655330.13114787比重24.1%24.5%27.4%24.0%HR0.49(0.38-0.63)0.64(0.50-0.82)0.43(0.36-0.51)0.75(0.58-0.97)100%0.56(0.43-0.72)IV，随机，95%CI0.10.20.512510HRIV，随机，95%CI积极治疗更好无治疗更好0.10.711.52积极治疗更好无治疗更好研究或亚组研究LogHRSE比重HRIV，随机，95%CIHRIV，随机，95%CIAIO0207AIO0207CAIRO-3SAKK总体(95%CI)异质性：Tau2=0.00；Chi2=0.59；df=3(P=0.90)；I2=0%合并效应量的检验：Z=1.64(P=0.10)FP/BevBevFP/BevBev-0.01005034-0.12783337-0.11653382-0.186329580.169615350.17051440.101112540.1571287816.8%16.6%47.1%19.5%100%0.99(0.71-1.38)0.88(0.63-1.23)0.83(0.61-1.13)0.89(0.78-1.02)0.89(0.73-1.09)Koopmanetal.2021ASCO-GIAbstractLBA388.Koberleetal.2021ASCOAbstract3503.ArnoldD,etal.2021ASCOAbstract3503.在转移性结直肠癌一线治疗中，使用XELOX〔或FOLFOX〕进行诱导化疗后持续使用单药卡培他滨进行维持治疗的多中心随机III期临床研究Continuingsingle-agentcapecitabinasmaintenancetherapyafterinductionofXELOX(orFOLFOX)infirst-linetreatmentofmetastaticcolorectalcancer中山大学肿瘤医院徐瑞华教授

——研究结果即将在2021ASCO公布，敬请期待

治疗策略之跨线——抗血管生成治疗跨线应用显示出一致的OS获益治疗终点VELOUR1(2L)ML181472(TML)RAISE药物FOLFIRI+阿栢西普(n=612)FOLFIRI+安慰剂(n=614)FP为基础的化疗+贝伐珠单抗(n=409)FP为基础的化疗(n=411)FOLFIRI+Ramucirumab(n=525)FOLFIRI+安慰剂(n=525)中位生存(months)13.5(HR=0.817)12.0611.2(HR=0.81)9.813.3(HR=0.84)11.7OS差异1.44mo1.4mo1.6mo中位PFS(months)6.9(HR=0.758)4.675.7(HR=0.68)4.15.7(HR=0.79)4.5ORR19.8%11.1%5%4%13.4%12.5%Sources:VanCutsem,etal.JCO2021.Bennouna,etal.LancetOncol2021.ML18147研究设计(III期)BEV+标准一线化疗(以奥沙利铂为基础或以伊立替康为基础)(n=820)随机1:1标准二线化疗(以奥沙利铂为基础或以伊立替康为基础)直至PD贝伐珠单抗(2.5mg/kg/w)+

标准二线化疗(以奥沙利铂或以伊立替康为基础)直至PDPD化疗更换奥沙利铂→伊立替康伊立替康→奥沙利铂OS估计时间(月)1.00.80.60.40.20 0 6 12 18 24 30 36 42 48化疗(n=410)贝伐珠单抗+化疗(n=409)9.8个月11.2个月未分层aHR:0.81(95%CI:0.69–0.94)p=0.0062(log-rank检验)分层bHR:0.83(95%CI:0.71–0.97)p=0.0211(log-rank检验)Ramucirumab联合化疗用于mCRC二线治疗A组:Ramucirumab+FOLFIRI(n=536)B组:FOLFIRI+Pbo(n=536)RPDPDIII期,2L,mCRC

(1L安维汀+FOLFOX联合治疗期间或治疗后疾病进展)

(n=1072)

Rmab(N=536)疗效Pbo(N=536)mOS(月)13.311.7P=0.0219；HR:0.84mPFS(月)5.74.5P=0.0005；HR