化学治疗药物

第九章DigestiveSystemAgents化学治疗药物化学治疗药物

喹诺酮类抗菌药抗结核病药物磺胺类药物及抗菌增效剂抗真菌药物抗病毒药物抗寄生虫病药物除抗生素外用于抗微生物感染的药物分类第一节喹诺酮类抗菌药QuinoloneAntimicrobialAgents喹诺酮类抗菌药的发展分为三代

抗革兰氏阴性菌药物：抗菌谱窄，易形成耐药性，作用时间短，中枢副作用较大，现已少用。

抗革兰氏阳性菌药物：对尿路及肠道感染有作用，副作用少，在体内较稳定，药物以原形从尿排出。

抗革兰氏阳性与阴性菌药物：对支原体、衣原体、军团菌及分支菌有作用，药代动力学参数及吸收、分布代谢状况均佳，是当前最常用的合成抗菌药。奥索利酸吡哌酸环丙沙星喹诺酮类化学结构分类①萘啶酸类②噌啉羧酸类③吡啶并嘧啶羧酸④喹啉羧酸类常用喹诺酮类药物培氟沙星洛美沙星氟罗沙星环丙沙星左氧沙星西诺沙星吡咯酸萘啶酸喹诺酮类药物结构特征123456784位为酮基3位为羧基1位氮上可以引入不同取代基6、7、8位可引入不同取代基均有双环结构喹诺酮类药物作用机制喹诺酮类与DNA螺旋酶活性的示意图图中实心和斜线长方形为喹诺酮类药物分子，A、B为DNA螺旋酶A、B亚单位。在DNA螺旋酶作用下，DNA双链打开，而药物分子嵌入双链，与非配对碱基结合，阻碍DNA双链封口。喹诺酮药物的药效团示意图41356784321引入取代基活性消失或减弱1位由烃基、环烃基取代活性增加（乙基、氟乙基、环丙基取代为佳），用2，4-二氟苯基替代环丙基活性更加氧及羧基对活性是不可缺少的，被其它基团取代时活性消失，与Fe3+、Al3+、Ca2+等络合产生副作用6位取代基对活性影响很重要,Ｆ〉Cl〉CN〉=NH2〉H，F>H30倍取代增加革兰氏阳性菌活性引入Cl、F、OCH3可降低抑菌浓度，OCH3取代抗厌氧活性增加，但F取代光毒性增加，也可与N1形成环状取代基，如吗啉环喹诺酮类药物构效关系引入取代基可明显增强活性，哌嗪基〉二甲氨基〉甲基〉卤素〉氢，以哌嗪基为佳NH2或CH3取代抗革兰氏阴性菌活性增加基本母核，它必须与芳环或杂环骈合喹诺酮类药物结构中3，4位分别为羧基和酮碳基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物。

-降低了药物抗菌活性，同时也使体内金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。光毒性。药物相互反应(与P450)。有少数药物还有中枢渗透性增加毒性(与CABA受体结合)、胃肠道反应和心脏毒性。这些毒性都与其具有的化学结构相关。

喹诺酮类药物通常的毒性1.诺氟沙星化学命名1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸1-Ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylicacid)氟哌酸Norfloxacin614371喹诺酮类典型药喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为拓扑异构酶IV。5、致死合成（lethalsynthesis）：代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。1位由烃基、环烃基取代活性增加（乙基、氟乙基、环丙基取代为佳），用2，4-二氟苯基替代环丙基活性更加2，4-二氯-5-氟苯甲酰醋酸酯取代增加革兰氏阳性菌活性喹诺酮类抗菌药物通过抑制细菌DNA螺旋酶（DNAgyrase）抑制DNA的合成，DNA螺旋酶特异性催化改变DNA拓扑学反应。NorfloxacinNH2或CH3取代抗革兰氏阴性菌活性增加6、7、8位可引入不同取代基熟悉喹诺酮抗菌药物的作用机制、构效关系和结构与毒性的关系。8-Ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-piperazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylicacid吸收后体内分布较广，能较好地进入泌尿生殖系统。5、致死合成（lethalsynthesis）：代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。反应，再进一步氧化成酮。-降低了药物抗菌活性，同时也使体内金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。Norfloxacin结构特点7643118氟原子二氢吡啶酮的药效基本结构哌嗪基喹诺酮类典型药喹啉环烷烃甲酸化学合成3413-氯-4-氟苯胺乙氧甲烯基丙二酸二乙酯缩合▲环合水解N-乙基化反应硫酸二乙酯缩合哌嗪诺氟沙星喹诺酮类典型药取代增加革兰氏阳性菌活性⒉改善对革兰氏阳性菌的活性喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为拓扑异构酶IV。熟悉喹诺酮抗菌药物的作用机制、构效关系和结构与毒性的关系。1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinoline-carboxylicacidhydrochloridemonohydrateNorfloxacin掌握吡哌酸、环丙沙星、诺氟沙星的化学名、结构、理化性质、体内代谢、合成及用途。-保持尿中浓度高于对多数病原微生物最小抑制浓度喹诺酮类抗菌药的发展分为三代6、7、8位可引入不同取代基在DNA螺旋酶作用下，DNA双链打开，而药物分子嵌入双链，与非配对碱基结合，阻碍DNA双链封口。-食物能延缓其吸收1、金鸡纳反应（Cinchonism）：Quinine和quinidine都是低治疗指数和可引起毒性的药物，其主要表现为恶心、呕吐、耳鸣、头痛、听力和视力减弱，甚至发生暂时性耳聋及低血糖。磺胺类药物及抗菌增效剂1、金鸡纳反应（Cinchonism）：Quinine和quinidine都是低治疗指数和可引起毒性的药物，其主要表现为恶心、呕吐、耳鸣、头痛、听力和视力减弱，甚至发生暂时性耳聋及低血糖。3、化学治疗药（chemotherapeuticagents）：化学治疗药的概念是1909年德国细菌学家Ehrlich发现砷凡钠明（salvisan）治疗原虫的感染后提出来的。喹诺酮类抗菌药物通过抑制细菌DNA螺旋酶（DNAgyrase）抑制DNA的合成，DNA螺旋酶特异性催化改变DNA拓扑学反应。吸收代谢

口服吸收迅速，诺氟沙星口服1～2小时，血药浓度达峰值。

-食物能延缓其吸收

吸收后体内分布较广，能较好地进入泌尿生殖系统。

-保持尿中浓度高于对多数病原微生物最小抑制浓度

药物血浆半衰期较长，诺氟沙星4小时，多数药物8～12小时

代谢物为3位羧基与葡萄糖醛酸结合物。

-哌嗪环很容易被代谢，其代谢物活性减少，且结构差别较大

诺氟沙星约30%以原药由尿排出。喹诺酮类典型药7位取代基体积增大时，可以使其半衰期增加。8位以氮取代时，可使生物利用度提高。1位大的取代基存在，可使分布体积增加。诺氟沙星、环丙沙星等可发生哌嗪顶端N旁碳原子上的羟化反应，再进一步氧化成酮。诺氟沙星、环丙沙星还可发生哌嗪顶端N氧化及哌嗪开环等反应

临床上用于治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病。结构与代谢的关系喹诺酮类典型药2.吡哌酸化学命名8-乙基-5-氧-5，8-二氢-2-

(1-哌嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸三水合物8-Ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-piperazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylicacidPipemidicAcid17634528910123456abcdef1abcdef123喹诺酮类典型药４５６结构特点吡啶与嘧啶骈合组成的母核羧基显酸性哌嗪基显碱性在中性溶液中溶解度较小喹诺酮类典型药化学合成脲素丙二酸二乙酯甲酸三乙酯缩合再环合2，4-二羟基嘧啶-5-羧酸乙酯245三氯氧磷氯化4252，4-二氯嘧啶-5-羧酸乙酯β-乙胺基丙酸乙酯缩合中间体中间体环合溴代消除哌嗪吡哌酸喹诺酮类典型药缩合、水解3.盐酸环丙沙星化学命名1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)

-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinoline-carboxylicacidhydrochloridemonohydrateCiprofloxacinHydrochloride234115867环丙氟哌酸．HCl．H2O喹诺酮类典型药结构改造围绕三个方面：⒈保持对革兰氏阴性菌的高度活性

-5-氨基-8-氟基取代斯帕沙星

-5-甲基-8-氟基取代

妥美沙星比环丙沙星强2～4倍⒉改善对革兰氏阳性菌的活性

-5-氟基及8-甲氧基取代或7-哌嗪基被复杂双环碱取代

莫西沙星等

比环丙沙星强4～10倍

⒊增加抗厌氧菌的活性

-8位以N替代C变成杂环-7位碱基被具有更多碱基的吡咯替代哌嗪环吉米沙星

比环丙沙星抗氧活性增加了2～4倍喹诺酮类典型药斯帕沙星妥美沙星莫西沙星吉米沙星环丙沙星568743218888555577化学合成242，4-二氯氟苯乙酰氯反应氧化2，4-二氯-5-氟苯甲酸245245乙醇镁催化下丙二酸二乙酯缩合酰基丙二酸二乙酯对甲苯磺酸催化、水解、脱羧123甲酸三乙酯2，4-二氯-5-氟苯甲酰醋酸酯245缩合2-（2，4-二氯-5-氟苯甲酰）-3-环丙胺基丙烯酸乙酯245213环丙胺环合7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸76143二甲基亚砜溶液中哌嗪缩合环丙沙星喹诺酮类典型药构效关系

分类化学命名化学稳性小结结构特征

喹诺酮类抗菌药化学合成

体内代谢

典型药化学治疗药物学习要求

熟悉喹诺酮类药物发展概况。掌握三代喹诺酮类药物的化学结构特征与药效特点。掌握吡哌酸、环丙沙星、诺氟沙星的化学名、结构、理化性质、体内代谢、合成及用途。熟悉喹诺酮抗菌药物的作用机制、构效关系和结构与毒性的关系。熟悉萘啶酸、左氟沙星、加替沙星、斯帕沙星的化学结构。术语解释1、金鸡纳反应（Cinchonism）：Quinine和quinidine都是低治疗指数和可引起毒性的药物，其主要表现为恶心、呕吐、耳鸣、头痛、听力和视力减弱，甚至发生暂时性耳聋及低血糖。因quinine等均是植物金鸡纳树皮中的提取物故称之。在DNA螺旋酶作用下，DNA双链打开，而药物分子嵌入双链，与非配对碱基结合，阻碍DNA双链封口。代谢物为3位羧基与葡萄糖醛酸结合物。临床上用于治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病。⒉改善对革兰氏阳性菌的活性1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物乙氧甲烯基丙二酸二乙酯熟悉喹诺酮抗菌药物的作用机制、构效关系和结构与毒性的关系。喹诺酮药物的药效团示意图NH2或CH3取代抗革兰氏阴性菌活性增加喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为拓扑异构酶IV。2-（2，4-二氯-5-氟苯甲酰）-3-环丙胺基丙烯酸乙酯反应，再进一步氧化成酮。2，4-二氯-5-氟苯甲酸3、化学治疗药（chemotherapeuticagents）：化学治疗药的概念是1909年德国细菌学家Ehrlich发现砷凡钠明（salvisan）治疗原虫的感染后提出来的。但目前特指用化学品治疗各种疾病，它包括微生物感染、抗肿瘤化学治疗药，糖尿病化学治疗药等。2、核苷类逆转录酶抑制剂（nucleosidereversetranscriptaseinhibitors，NRTIs）：是合成HIV的DNA逆转录酶底物脱氧核苷酸的类似物，在体内转化成活性的三磷酸核苷衍生物，与天然的三磷酸脱氧核苷竞争与HIV逆转录酶（RT）结合，抑制RT的作用。阻碍前病毒的合成。5、致死合成（lethalsynthesis）：代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。抗代谢