免疫2015课件五年制超敏反应

超敏反应HypersensitivityDepartmentofImmunologyPekingUniversity徐晓军Xiao-JunXu超敏反应

Hypersensitivity超敏反响是指机体对抗原〔包括自身抗原和外来抗原〕进展适应性免疫应答〔包括体液和细胞应答〕的过程中导致炎症性损伤的现象。

其它类似表述：变态反响〔Allergy〕或过敏反响(Anaphylaxis〕：指某些个体对外来刺激“反响强度明显超过一般群体”。Gell和Coombs依据超敏反响发生气理和临床特点，将其分为四型：

I型----速发型〔IgE〕II型----细胞毒型或细胞溶解型〔IgG，IgM〕III型----免疫复和物型或血管炎型〔IgG〕IV型----迟发型〔Th1，TDTH〕I型超敏反响主要由特异性IgE抗体介导产生，发生于局部或者全身.主要特征：再次接触变应原后反响发生快，消退亦快， 通常使机体消失生理功能紊乱，而不发生严峻组织细胞损伤参与的抗体为IgE，细胞为肥大细胞和嗜碱性粒细胞具有明显个体差异和遗传背景补体不直接参与可经血清被动转移I型超敏反响性疾病的发病率：欧洲人群：25—35%瑞典：30-40%北京：37.7%常见病，多发病涉及儿科，耳鼻喉科，内科，外科等一、参与I型超敏反响的主要成分和细胞1、变应原及其特征变应原〔allergens〕是指能够选择性地激活CD4+Th2细胞，诱导产生特异性IgE抗体应答，引起变态反响的抗原性物质。变应原也叫过敏原。自然变应原：相对分子量较小〔10-20kDa〕可溶性蛋白质抗原临床常见的变应原：花粉颗粒、尘螨或其排泄物、真菌或其孢子、昆虫或其毒液、动物皮屑或羽毛，异种血清牛奶、鸡蛋、鱼虾、蟹贝等食物青霉素、磺胺、普鲁卡因、有机碘化合物等药物将引起I型超敏反响的特异性IgE类抗体称为变应素。IgE与同种或血缘关系很近的动物细胞具有特异的亲和力〔亲细胞性〕所以称IgE为亲同种细胞性抗体，即具有同种组织细胞的亲嗜性。IgE可通过其Fc段与肥大细胞和嗜碱性粒细胞外表IgE的Fc受体(FcRI)结合，而使机体处于致敏状态。CD4+Th2细胞及其分泌的IL-4等细胞因子，可诱导变应原特异性B细胞增殖分化为产生特异性IgE抗体的浆细胞。3、参与细胞肥大细胞：广泛分布于皮肤、黏膜下层结缔组织中的微血管四周以及内脏器官的包膜中。具有吞噬共能，内含大量颗粒。每个正常肥大细胞可有3-10万个IgE受体，IgE与肥大细胞上的Fc交联，触发肥大细胞脱颗粒，释放各种生物活性物质。嗜碱性粒细胞：占循环中白细胞总数的0.2%-2%,外表具有高亲和性IgE的Fc受体，胞质内含有类似的嗜碱性颗粒，被变应原激活后，可释放生物活性介质。嗜酸性粒细胞：灭活肥大细胞释放的活性物质，对炎症反响有肯定的抑制作用。急性过敏反响---I型超敏反响〔速发型超敏反响〕发生于接触变应原几分钟之内。变应原在局部组织中激活致敏的肥大细胞，使其快速脱颗粒，释放其中贮存的炎症介质〔尤以组织胺为主〕，造成血管平滑肌扩张和粘膜腺体分泌。延迟相过敏反响发生于急性过敏反响之后的几个小时之内。被激活的肥大细胞合成新的炎症介质〔如PGD2，LT等〕并释放于组织中，造成炎症细胞的连续浸润。慢性过敏反响变应原长期反复刺激的结果。病变部位有各种白细胞〔尤其是嗜酸性粒细胞和淋巴细胞〕浸润，还伴有深层组织的累积性实质性转变。IgE介导的炎症反响二、I型超敏反响的发生过程和发生气制〔一〕致敏阶段变应原进入机体后------诱导变应原特异性B细胞产生IgE类抗体------IgE类抗体以其Fc段与肥大细胞和嗜碱性粒细胞外表相应的FcRI结合------机体处于对该变应原的致敏状态。外表结合特异性IgE的肥大细胞/嗜碱性粒细胞，称为致敏肥大细胞/嗜碱性粒细胞。通常靶细胞致敏状态可维持数月甚至更长，如长期不接触变应原，致敏状态可渐渐消逝。过敏原记忆细胞浆细胞平滑肌细胞小血管腺体血小板感觉神经末梢嗜酸性粒细胞〔二〕激发阶段 指一样变应原再次进入机体时，通过与致敏肥大细胞/嗜碱性粒细胞外表IgE抗体特异性结合，使之脱颗粒，释放生物活性介质的阶段.过敏原记忆细胞浆细胞平滑肌细胞小血管腺体血小板感觉神经末梢嗜酸性粒细胞〔三〕释放生物活性介质〔炎症阶段〕指生物活性介质作用于效应组织和器官，引起局部或全身过敏反响的阶段颗粒内预先形成储藏的介质及其作用〔1〕组胺：毛细血管扩张、通透性增加；刺激支气管、胃肠道、子宫、膀胱等处平滑肌收缩；促进粘膜腺体分泌增加。〔2〕激肽原酶：激肽原-----激肽-----缓激肽。刺激平滑肌收缩，使支气管痉挛；使血管扩张、通透性增加；对白细胞有趋化作用；刺激痛觉神经纤维，引起苦痛。〔3〕嗜酸性粒细胞趋化因子：吸引聚拢嗜酸性粒细胞。过敏原记忆细胞浆细胞平滑肌细胞小血管腺体血小板感觉神经末梢嗜酸性粒细胞Mastcellactivationhasmanyeffects

Why?NormallyIgEresponsesareassociatedwithworminfestations.Theseresponseshelpevacuatetheplaceswherethewormsoftenlive.AllergysymptomsdependonrouteofallergenentryCanbefatal.Allergytoinsectvenom,drugs,foodsand…2.细胞内新合成的介质及其作用〔1〕白三烯〔Leukotriene,LT〕：包括LTC4、D4、E4，是一种含硫的酸性脂类。使平滑肌猛烈而长久的收缩，是引起支气管哮喘的主要生物活性介质。还有增高毛细血管通透性和促进黏膜分泌共能。〔2〕前列腺素〔Prostaglandin,PG〕：多达十余种，与I型超敏反响有关的主要有PGE1、PGE2和PGE2a。PGE2能使支气管平滑肌扩张，PGE2a则使支气管平滑肌收缩。高浓度PGE能抑制组胺释放，低浓度PGE能促进组胺释放。〔3〕、血小板活化因子〔PAF〕：分散和活化血小板，使之释放组胺、5羟色胺等血管活性物质，引起毛细血管扩张和通透性增加。过敏反应的基本原理肥大细胞FceRTh2APCIL-4BCRIgE肥大细胞释放介质神经末梢小血管平滑肌细胞血小板粘膜下腺变应原脱颗粒致敏肥大细胞产生IgE临床症状

致敏阶段效应阶段Th2BIL-4/IL-13Th

IgETh2单核细胞嗜酸性粒细胞嗜碱性粒细胞DC巨噬细胞花粉寄生虫产生变应原体表屏障初次接触变应原次级淋巴器官局部组织血液循环肥大细胞IgE结合FceRI阳性的肥大细胞浆细胞Th2驱动的IgE应答再次接触变应原APC肥大细胞脱颗粒环境炎症介质细胞因子炎症介质白细胞趋化与活化（数小时内）炎症介质对组织细胞的长期作用对组织中靶细胞的速发效应急性反应（数分钟内）延迟相反应（数小时内）多次反复接触变应原慢性过敏性炎症在数天或更长时间内造成局部组织结构的永久性损伤与功能障碍IgE介导超敏反应的机制急性过敏反响---I型超敏反响〔速发型超敏反响〕发生于接触变应原几分钟之内。变应原在局部组织中激活致敏的肥大细胞，使其快速脱颗粒，释放其中贮存的炎症介质〔尤以组织胺为主〕，造成血管平滑肌扩张和粘膜腺体分泌。延迟相过敏反响发生于急性过敏反响之后的几个小时之内。被激活的肥大细胞合成新的炎症介质〔如PGD2，LT等〕并释放于组织中，造成炎症细胞的连续浸润。慢性过敏反响变应原长期反复刺激的结果。病变部位有各种白细胞〔尤其是嗜酸性粒细胞和淋巴细胞〕浸润，还伴有深层组织的累积性实质性转变。IgE介导的炎症反响〔四〕I型超敏反响的负反响调整嗜酸性粒细胞作用机制：1、直接吞噬、破坏细胞脱出的颗粒2、释放组胺酶灭活组胺3、释放芳基硫酸酯酶灭活白三烯4、释放磷脂酶D灭活PAF三、临床常见的I型超敏反响性疾病〔一〕过敏性休克最快速，最严峻--------甚至导致死亡1、药物过敏性休克以青霉素引发最为常见，此外头孢菌素、链霉素、普鲁卡因等也可引起链霉素、先锋霉素、普鲁卡因、有机碘、维生素B1和B2、氨基比林、呋喃妥因等也可引起。2、血清过敏性休克再次使用动物免疫血清如破伤风抗毒素、白喉抗毒素进展治疗或紧急预防时，可发生过敏性休克，重者可在短时间内死亡。〔二〕呼吸道过敏反响吸入花粉、尘螨、真菌和毛屑等变应原过敏性鼻炎和过敏性哮喘是临床常见的呼吸道过敏反响〔三〕消化道过敏反响进食鱼、虾、蟹、蛋、奶等食物后可发生过敏性胃肠炎，消失恶心、呕吐、腹痛和腹泻等病症。〔四〕皮肤过敏反响主要包括荨麻疹、特应性皮炎〔湿疹〕和血管性水肿。由药物、食物、肠道寄生虫或冷热刺激等引起。四、I型超敏反响的个体差异性特应症〔atopy〕〔过敏体质、特异质〕特应症患者血清IgE的水平是安康人的100－1000倍以上，多有家族史。双亲均为患者的后代患特应症的几率在50%以上，单亲为患者的后代患特应症的几率为30%左右，而且他们对环境中常见的多种变应原过敏。可能与以下因素有关：缺乏分泌型IgA〔SIgA〕：SIgA缺乏者伴有蛋白水解酶的缺乏，以致降解致敏蛋白的功能减弱。与胆碱能神经的关系：胆碱能神经兴奋性增高或胆碱酯酶缺乏者，体内乙酰胆碱水平较高，对乙酰胆碱敏感性增高。易诱发平滑肌收缩和支气管痉挛。易产生IgE：与遗传有关。五、I型超敏反响防治原则〔一〕预防原则1、查明变应原，避开再次接触-------最有效2、临床检测方法---皮肤试验取0.1ml在受试者前臂内测作皮内注射，15-20分钟后观看结果。假设局部皮肤消失红晕、风团直径>1cm为皮试阳性。3、特异性脱敏疗法抗毒素皮试阳性但又必需使用者，可承受小剂量、短间隔〔20～30分钟〕屡次注射抗毒素的方法进展脱敏治疗。反复屡次注射耗尽致敏肥大细胞。临时性的，短时间机体又可恢复致敏状态。4、特异性变应原减敏疗法对已查明而难以避开接触的变应原如花粉、尘螨等，可承受小剂量、间隔较长时间、反复屡次皮下注射相应变应原的方法进展减敏治疗皮下免疫-----IgG产生-----与IgE竞争结合变应原〔二〕治疗原则------药物1、抑制生物活性介质合成和释放的药物阿司匹林，色甘酸二钠，肾上腺素、异丙肾上腺素2、生物活性介质拮抗药苯海拉明、扑尔敏、异丙嗪----组胺乙酰水杨酸----缓激肽3、改善效应器官反响性的药物肾上腺素----解除支气管平滑肌痉挛。葡萄糖酸钙、氯化钙、维生素C----降低毛细血管通透性和减轻皮肤与粘膜的炎症反响II型超敏反响II型超敏反响是由IgG或IgM类抗体与靶细胞外表相应抗原结合后，在补体、吞噬细胞和NK细胞参与作用下，引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反响。一、II型超敏反响的发生气制〔一〕靶细胞及其外表抗原靶细胞：正常组织细胞、转变的自身组织细胞和被抗原或抗原表位结合修饰的自身组织细胞。外表抗原：①正常存在于血细胞外表的同种异型抗原，如ABO血型抗原、Rh抗原和HLA抗原②外源性抗原与正常组织细胞之间具有的共同抗原，如链球菌胞壁多糖抗原与心脏瓣膜、关节组织糖蛋白之间的共同抗原③感染和理化因素所致转变的自身抗原④结合在自身组织细胞外表的药物抗原表位或抗原-抗体复合物。〔二〕抗体、补体和效应细胞的作用Opsonization复习：抗体依靠的细胞介导的细胞毒作用Antibody-dependentcellularmediatedcytotoxity,ADCC靶细胞：肿瘤细胞、病毒感染细胞等。效应细胞：NK细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等。复习：二、临床常见的II型超敏反响性疾病输血反响〔transfusionreaction〕新生儿溶血〔heamoliticofthenewborn〕自身免疫性溶血性贫血〔autoimmuneheamoliticaneamia〕药物过敏性血细胞削减自身免疫性甲状腺功能亢进〔Gravesdisease〕Ⅲ型超敏反响Ⅲ型超敏反响是由中等大小可溶性免疫复合物沉积于局部或全身毛细血管基底膜后，通过激活补体和在血小板、嗜碱性、嗜中性粒细胞参与作用下，引起的以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的炎症反响和组织损伤。与三型超敏反响相关的疾病：血清病链球菌感染后肾小球肾炎类风湿关节炎Arthus反响IV型超敏反响是由效应T细胞与相应抗原作用后，引起的以单个核细胞浸润和组织细胞损伤为主要特征的炎症反响。发生较慢，当机体再次承受一样抗原刺激后，通常需经24～72小时方可消失炎症反响，因此又称迟发型超敏反响。与抗体和补体无关，而与效应T细胞和吞噬细胞及其产生的细胞因子或细胞毒性介质有关。一、IV型超敏反响的发生气制〔一〕、T细胞致敏阶段〔二〕致敏T细胞的效应阶段二、临床常见疾病1、传染性超敏反响由病原微生物或其代谢产物在传染过程中作为过敏原引起的IV超敏反响。有传染性超敏反响的个体往往代表机体已获得对特定病原体的细胞免疫功能。如结核菌素试验阳性者，表示已感染过结核杆菌，消失了传染性超敏反响，对再次感染结核杆菌有免疫力。临床上可见肺部再次感染结核杆菌时，所引起的病灶比初次感染局限而不易集中，结核菌生长受到抑制等现象，这是细胞免疫的作用。而局部组织的猛烈反响，如坏死、液化以及形成空洞等则归之于超敏反响的结果。实践中以接种卡介苗后结核菌素皮试阳性作为有免疫力的指征。结核菌素反响Delayed-typehypersensitivity(DTH)(e.g.,tuberculinskintest)TH1fromapreviousimmunization(memory)2、接触性皮炎致敏原是小分子化学物质，包括药物、染料、油漆、升汞、青霉素、磺胺药、某些农药和塑料、二硝基氟苯及各种化装品等。此类小分子与皮肤接触时与表皮细胞角质蛋白或胶质结合形成完全抗原，进入淋巴结使T细胞致敏。一般是24小时后发生皮炎，48~96小时达顶峰，表现为局部红肿、硬结、水泡，严峻者甚至发生剥脱性皮炎。DTHasaresultofacontact-sensitizingagent**acontact-sensitizingagentisusuallyasmallmoleculethatp