药理学课件-第四章-影响药效的因素

第四章影响药效的因素一、药物因素

剂量、剂型、制剂与给药途径、合并用药与药物相互作用二、机体因素

年龄、性别、种族、遗传变异、心理、生理、和病理影响药物效应的因素第一节药物因素一、药物制剂和给药途径

同一药物可有不同剂型适用于不同给药途径的药物的吸收速度不同，一般规律：

注射>口服

注射用的：水溶性>油溶液和混悬液

口服用的：溶液剂>片剂和胶囊

控释制剂药物的制备工艺和原辅料的不同不同给药途径产生不同的作用和用途二、药物的相互作用两种或两种以上的药物同时应用时，药物间的相互影响及干扰,可改变药物的药理作用及毒性药物效应动力学的相互作用

不影响药物在体液中的浓度但改变药理作用:

协同(synergism),

拮抗作用(antagonism)2.药物代谢动力学的相互作用

影响药物吸收、分布、代谢和排泄，改变药物在作用部位的浓度而影响药物作用协同作用或拮抗作用

氟烷使beta肾上腺受体敏感性增强，故手术时用氟烷静脉麻醉容易引起心律失常单胺氧化酶抑制药则通过抑制去甲肾上腺素失活，提高肾上腺素能神经末梢去甲肾上腺素的贮存量，从而增强通过促进去甲肾上腺素释放而发挥作用的药物的效应，如麻黄碱或tyramine药物效应动力学的相互作用抑制胃排空的药物阿托品或阿片类麻醉药可延缓合并应用时药物的吸收血浆蛋白结合率高的药物可被同时应用的另一血浆蛋白结合率高的药物置换，导致被置换药物的分布加快、作用部位药物浓度增高，临床效应或毒性反应增强2.药物代谢动力学的相互作用第二节机体方面的因素

一、年龄新生儿和老人药物代谢和肾脏排泄功能较低药物效应靶点的敏感性发生改变老年人的特殊生理因素(如心血管反射减弱）和病理因素(如体温过低）机体组成发生变化老年人常服用较多药物，增大药物的相互作用女性体重比男性轻，用药剂量小女性脂肪比例比男性高，药物分布和作用不同妊娠妇女用药会影响胎儿二、性别

三、遗传因素

是药物代谢和效应的决定因素安替比林和香豆素半衰期

异卵双生子6-22倍变异程度

同卵双生子基因是决定药物代谢酶、药物转运蛋白和受体活性和功能表达的结构基础基因突变导致这些功能性物质功能异常，成为产生药物效应个体差异和种族差异的主要原因遗传多态性（geneticpolymorphism）种族差异(racialdifferencesindrugresponse)个体差异特异质反应三、遗传因素

遗传多态性（geneticpolymorphism）遗传多态性：同一正常人群中同一基因位点上具有多种等位基因引起表型：环境影响下基因型所产生的机体的物理表现和可见性状，是个体间药物代谢和反应差异的表现（如药物代谢酶的表型表现为催化代谢的活性大小，可通过测定其底物的代谢率确定基因型：生物机体形成表型性状的遗传结构，是表型反应差异的根本原因三、遗传因素

三、遗传因素遗传多态性N-乙酰基转移酶（N-acetyltransferase,

NAT)：参与II相乙酰化反应的代谢酶，包括NAT1,

NAT2NAT2在体内参与了20多种肼类化合物和具有致癌性的芳香胺或杂环胺类化合物的生物激活或灭活，与一些药物的疗效和毒副作用密切相关，并与某些癌症的遗传易感性相关根据NAT的活性划分—慢性乙酰化代谢者（突变等位基因的组合）

快型乙酰化代谢者（纯合子或杂合子）中间型乙酰化代谢者慢性乙酰化代谢者--亚洲人10-30%

白种人40-70%NAT遗传多态性可通过影响这些药物的血药浓度而影响其疗效和不良反应三、遗传因素遗传多态性酶探针药慢代谢者发生频率(%)已知药物底物代表药白种人中国人参与代谢物质NAT2异烟肼6020>20异烟肼、普鲁卡因胺、磺胺类、肼屈嗪CYP2CP9华法林>100甲苯磺丁脲、地西泮。布洛芬。华法林CYP2C19美芬妥因423>60美芬妥因、奥美拉唑、氯胍、西酞普兰CYP2D6异喹胍61.>50可待因、去甲替林、右美沙芬三、遗传因素遗传多态性异喹胍氧化代谢酶（CYP2D6）：是CYP超家族中的一种常见药物氧化代谢酶，介导50多种药物的氧化代谢，包括常用的抗心律失常药、抗糖尿病药和抗精神病药。

—超快代谢者（ultra-rapid

metabolizer,

UM基因变异产生多拷贝）

慢代谢者（poor

metabolizer,

PM,酶活性变低或缺失）强代谢者（extensive

metabolizer,

EM,无变异，正常）慢代谢者---白种人5-10%其他种族1-2%*中国人50%（导致CYP2D6酶活性降低的突变等位基因频率，白种人<1%）三、遗传因素遗传多态性酶探针药慢代谢者发生频率(%)已知药物底物代表药白种人中国人参与代谢物质NAT2异烟肼6020>20异烟肼、普鲁卡因胺、磺胺类、肼屈嗪CYP2CP9华法林>100甲苯磺丁脲、地西泮。布洛芬。华法林CYP2C19美芬妥因423>60美芬妥因、奥美拉唑、氯胍、西酞普兰CYP2D6异喹胍61.>50可待因、去甲替林、右美沙芬三、遗传因素遗传多态性S-美芬妥因氧化酶（CYP2C19）：是具有遗传多态性的药物代谢酶美芬妥因(mephenytoin,

MP)为抗癫痫药，是S-和R-两种对映体组成的混

悬体。S-MP经CYP2C19氧化生产4’-羟美芬妥因(4’-OH-MP).CYP2C19在人群中呈二态分布，存在EM和PM两种表型。PM发生率：白种人—3-5%

东方人—13-23%

黑人—介于白种人和东方人CYP2C19遗传多态性是由多个SNP所引起，CYP2C19*2,CYP2C19*3突变频率最高，编码几乎100%的东方人和85%白人人群中的PM抗抑郁药，抗癫痫药、抗焦虑药和抗消化性溃疡药经CYP2C19代谢：

纯合子>杂合子>突变等位基因纯合子

溃疡愈合率和油门螺旋杆菌根除率：突变等位基因纯合子>杂合子>纯合子三、遗传因素遗传多态性三、遗传因素遗传多态性酶探针药慢代谢者发生频率(%)已知药物底物代表药白种人中国人参与代谢物质NAT2异烟肼6020>20异烟肼、普鲁卡因胺、磺胺类、肼屈嗪CYP2CP9华法林>100甲苯磺丁脲、地西泮。布洛芬。华法林CYP2C19美芬妥因423>60美芬妥因、奥美拉唑、氯胍、西酞普兰CYP2D6异喹胍61.>50可待因、去甲替林、右美沙芬1.遗传多态性（genetic

polymorphism)种族差异(racialdifferencesindrugresponse)

遗传-不同的基因型及相同基因型的不同分布频率环境-地理环境、文化背景、食物来源、饮食习惯

药物代谢酶的活性和作用靶点的敏感性

如乙醇代谢等三、遗传因素

1.遗传多态性（genetic

polymorphism)种族差异(racialdifferencesindrugresponse)个体差异

各方面条件相同，少数人对药物的反应性不同

个体差异大于种族差异，如口服普萘洛尔，血浆浓度种族间差异一倍，同一人种个体差异可达10倍

三、遗传因素

1.遗传多态性（genetic

polymorphism)种族差异(racialdifferencesindrugresponse)个体差异特异质反应

是一种性质异常的药物反应，有害，甚至致命，与剂量无关与遗传变异有关。对药物体内转化异常，如G-6PD缺乏者，用伯氨喹、磺胺药、砜类药物易致溶血性贫血

三、遗传因素

四、疾病状态疾病本身能导致药物代谢动力学和药物效应动力学的改变

肝肾损伤易引起药物体内积蓄，产生过强或过久的药物作用，甚至发生毒性反应

回肠或胰腺疾病，因吸收障碍而使药物吸收不完全

肾病综合症时，影响药物吸收和分布

甲状腺功能低下，哌替啶的敏感性增高

体温过低，降低许多药物的消除五、心理因素--安慰剂效应

安慰剂(placebo)-一般指由本身没有特殊药理活性的中性物质如乳糖、淀粉等制成的外形似药物的制剂。广义上讲，还包括本身没有特殊作用的医疗措施如假手术等。其产生的效应为安慰剂效应药理学效应非特异性药物效应非特异性医疗效应自然恢复安慰剂绝对效应无治疗安慰剂总效应六、长期用药引起的机体反应性变化长期反复用药可引起生物机体（包括病原体）对药物反应发生变化耐受性（tolerance）和耐药性（drugresistance）2.依赖性(dependence)和停药症状(withdrawalsymptoms)或停药综合征(withdrawalsyndrome)六、长期用药引起的机体反应性变化耐受性（tolerance）和耐药性（drugresistance）

耐受性：为机体在连续多次用药后对药物的反应性降低。

增加剂量可恢复反应，停药后耐受性消失

易引起耐受性的药物有：巴比妥类、亚硝酸类、

麻黄碱、肼屈嗪

急性耐受性—很少几个剂量后发生

交差耐受性—对一种药物产生耐受，在应用同

一类药物（即使是第一次使用）时也会产生耐受性

耐药性：病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物的敏

感性降低，也称抗药性。--比如滥用抗菌素产生耐药性六、长期用药引起的机体反应性变化耐受性（tolerance）和耐药性（drugresistance）2.依赖性(dependence)和停药症状(withdrawalsymptoms)或停药综合征(withdrawalsyndrome)

依赖性：长期应用某种药物后，机体对这种药物产生生理性或精神性的依赖和需求生理依赖性(physiological

dependence)：又叫躯体依赖性(physical

dependence),即停药后患者产生身体戒断(abstinent

syndrome)。