2023仑伐替尼肝癌全病程应用中国专家指导意见

染重排基因等靶点的口服酪氨酸激酶受体抑制剂。该药于2018年9月4除肝细胞癌患者。截至2023年2月，仑伐替尼已在我国上市4年余，积(一)背景非尼[56]、仑伐替尼[7]和多纳非尼[8])、联合治疗(贝伐珠单克隆用法：体质量<60kg患者，推荐剂量为8mg(2粒，4mg/粒),口服，每日1次；体质量≥60kg患者，推荐剂量为12mg(3粒，4mg/粒),口服，每日1次。截至2023年2月，仑伐替尼已在我国上市4年余，积累了一系列临床研(二)方法学级等。若某条陈述推荐度<70%,将在讨论会现场征询意见，会后执笔专经讨论初步达成9条《指导意见》相关陈述。2022年10月22日，50议，执笔专家组在会后形成4条补充推荐建议，并全部以函询和(或)短究终点中位生存时间(overallsurvival,OS)非劣于索拉非尼(13.6个月比12.3个月，HR=0.92,95%CI为0.79~1.06),在次要研究终点中位非尼组(PFS:7.4个月比3.7个月，HR=0.66,95%CI为0.57~0.77,P<0.0001;TTP:8.9个月比3.7个月，HR=0.63,95%CI为0.53~0.73,REFLECT研究的我国患者亚组分析结果显growthfactorreceptor,VEGFR)1~3、成纤维细胞生长因子受体子受体(platelet-derivedgrowthfactorreceptor,PDGFR)α干细的激活和浸润[18];仑伐替尼还可通过阻断FGFR4,减少肿瘤细胞PD-L1表达和调节性T细胞(regulatoryTcells,Tregs)浸润，重塑肿瘤免[21]。另1项日本的回顾性研究结果显示：使用仑伐替尼治疗的肝癌患(>80%)。然而，体内数据表明，非CYP450介我国60%~70%的肝癌患者初诊时已至中晚期，绝大多数患者已不宜首选在初始不可切除肝癌患者中，16%~56%的患者经过以仑伐替尼为基础的转化治疗后成功转化为可切除[30-35,37-40]。经仑伐替尼为基础的联会。(专家推荐度：97%;A级/B级：82%/15%)体[43]、伊匹木单克隆抗体±纳武利尤单克隆抗体[44-45]等。目前仑者中使用特瑞普利单克隆抗体±仑伐替尼新辅助治疗方案，3例(20%)另1项多中心、回顾性研究纳入24例接受仑伐替尼+PD-1单克隆抗体100.0%、85.7%,显著高于单纯手术组的92.1%、73.7%、53.9%、48.7%[47];24例接受新辅助治疗的患者中，分别有8例(33.3%)和12例(50.0%)受试者达到完全缓解和部分缓解整体ORR高达83.3%[32]。机会，因此，新辅助治疗方案需要考量的因素包括较高疾病控制率(diseasecontrolrate,DCR)、较低疾病进展风险(prog(表2)[10,11,49-52]。治疗作为潜在新辅助治疗方案还有待进一步A级/B级：77%/23%)患者行肝癌切除术后5年复发率高达40%~70%,这可能与术前已经存在研究失败的原因，推测可能是该研究入组患者的基线情况仅53%~55%为癌诊疗指南(2022年版)》还推荐槐耳颗粒作为术后辅助治疗手段[4];可提高肝癌患者术后RFS获益，降低复发风险[5960]。1项单臂、多中RFS达到19.3个月[59];而以仑伐替尼为基础的联合治疗策略同样也为个月比9.0个月，HR=0.6,95%CI为0.4~1.0,P=0.0228)[60]。低术后复发和转移。(专家推荐度：86%;A级/B级：79%/7%)级：78%/15%)但是肝癌肝移植受者术后5年肿瘤复发率达20.0%~57.8%[6162],符合米兰标准的肝癌患者肝移植后复发风险为10%~15%[63];超过米兰标准的患者中，肝移植后复发率>50%[64]。因此，对于肝癌肝移植患疗效和安全性，结果显示：7例患者的ORR和DCR分别为71%和85%。疗法(intensitymodulatedradi剂和仑伐替尼用于肝癌肝移植伴Vp3型门静脉侵犯患者新辅助治疗中，仑伐替尼治疗组38例，对照组102例(常规治疗)。竞争风险分析结后至复发时间(P=0.031);仑伐替尼组患者肝移植后2显著降低(15.8%比33.3%,P=0.041)[66]。另1项回顾性病例对照研14例术后接受仑伐替尼治疗(仑伐替尼组),9例为对照组(常规治疗),结果显示：仑伐替尼组的中位RFS显著长于对照组(291d比182d,OS分别为7.6个月和14.5个月[70]。相关研究如1项Ⅱ期研究探索仑推荐建议5:仑伐替尼在肝癌肝移植受者术前降期和(或)新辅助治疗中究。(专家推荐度：92%;A级/B级：80%/12%)度：73%;A级/B级：50%/23%)A级/B级：46%/38%)者提供了更多选择和更好的临床获益(图2)。LEAP-002研究结果显示：并HBV感染(HR=0.75,95%CI为0.58~0.97)、大血管侵犯和(或)肝外转移(HR=0.78,95%CI为0.63~0.95)AFP>400ng/mL(HR=0.67,95%CI为0.50~0.90)亚组中，联合治疗组较单药组获益更大[52]。(一)联合血管性介入治疗项肝癌临床诊断与治疗指南中得到推荐[4,72]。内药物的运输和分布，起到增强血管介入疗效的作用[73];其次，仑伐止与恢复时间[15];最后，既往研究结果显示：仑伐替尼对肝功能影响展多项仑伐替尼与血管性介入治疗(包括TACE、TARE和HAIC等)联合伐替尼联合血管性介入治疗的临床疗效[31,74-76]。改善晚期肝癌患者中位OS(17.8个月比11.5个月HR比25%,P<0.001,mRECIST标准),其中70%患者伴有肉眼可见门静脉侵犯，约50%患者伴有肝外转移[31]。高肿瘤的应答率，进一步改善中晚期肝癌患者的总体生存[31,74-76]。患者的生存获益。(专家推荐度：96%;A级/B级：86%/10%)/B级：69%/17%)(如仑伐替尼等),根据患者肝功能情况和肝内病灶特征，对肝内病灶可按需行血管性介入治疗(如TACE、HAIC(专家推荐度：96%;A级/B级：86%/10%)。(二)联合ICIs治疗[80]及帕博利珠单克隆抗体[81]等)或双特异性抗体如PD-1和(或)细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxicT-lymphocyte-a2022欧洲肿瘤内科学会公布的LEAP-002研究中，入组794例未经系统治疗的晚期肝癌患者,按照1:1的比例接受仑伐替尼+帕博利珠单克隆抗OS21.2个月比19.0个月HR=0.840,95%CI为07;中位PFS:8.2个月比8.0个月，HR=0.867,95%CI为0.734~1.024,ICIs的晚期肝癌患者)。此外，仑伐替尼联合特瑞普利单克隆抗体(NCT04523493)、仑伐替尼联合诺法利单克隆抗体(CS1003)OS数值(16.6个月比11.2个月，P=0.347)[89]。目前阿替利珠单克推荐建议11抗血管生成药物(包括小分子TKI和大分子抗血管生成药物)家推荐度：91%;A级/B级：83%/8%)仑伐替尼治疗肝癌与药物相关的常见不良反应(发生率≥20%)主要包括高血压、疲乏、食欲下降、关节痛和(或)肌肉痛、体质量降低、腹痛、(一)一般不良反应重，则考虑永久停药[90]。REFLECT研究中有39%的仑伐替尼治疗建议同1级、2级，当腹泻恢复为≤2级时，可降低剂量后继续使用(二)特别关注的不良反应加重。REFLECT研究中，有42%仑伐替尼治疗患者发生高血压，23%的对于原有高血压病的患者，用药前预先良好控制血压(<140/90mmHg,血压>140/90mmHg或出现与血压升高相关的症状时(如明显头痛、头尿，3级反应发生率为6%[7]。监测血压、肾功能和蛋白尿情况，在最初2个月内每2周检查1次尿常规和(或)24h尿蛋白定量，