抗肿瘤药对心脏的毒性反应及防治课件

抗肿瘤药对心脏的毒性反应及防治

310058）1抗肿瘤药对心脏的毒性反应及防治

肿瘤患者应用某些抗癌药物时会出现心脏毒性反应，例如蒽环类抗癌抗生素较易引起心脏毒性反应；大剂量环磷酰胺、米托蒽醌、丝裂霉素亦可引起心肌病、心力衰竭，但发生率低，一般不超过2%；紫杉醇、胺苯吖啶可致心律失常，发生率<1%；氟尿嘧啶因冠脉痉挛收缩，引起心肌缺血，顺铂可引起高血压，心肌缺血。赫赛汀可引起心功能异常。对以上心脏毒性反应均应采取积极措施加以预防并积极治疗，如降低危险因素，使用对心脏有毒性的药物（如蒽环类）时，除限制其累积剂量外，尚应定时监测心功能状态，以便及早发现、及时处理。2抗肿瘤药对心脏的毒性反应及防治蒽环类抗癌抗生素：

多柔吡星（Adriamycin,ADM,ADR）

ADM为常用的抗癌药，是联合化疗中的主要成员之一。本药的毒性反应中除骨髓抑制、脱发、消化道反应较常见外，尚可引起心脏毒性反应。（一）心脏毒性反应的临床表现有三种类型：

1．急性心脏毒性反应：常发生在用药后不久或正在用药期间，主要表现为心电图的改变如低电压，T波变平，S-T段下降，窦性心动过速和心律失常等。大多数病例该反应短暂、可逆，不会造成慢性心功能障碍，但亦有报道个别出现急性左心功能障碍、心包炎－心肌炎综合病的严重症状，偶有死亡。根据目前使用的ADM治疗方案，这种情况极少见。急性反应发生率较高，约30%，尤易发生在单次大剂量静脉给药时，一般不影响继续用药。3抗肿瘤药对心脏的毒性反应及防治2．慢性（亚急性）剂量累积性心脏毒性：常发生在治疗后数周或数年，但大多数病例可于一年内诊断出严重的心功能障碍。主要是左心室功能受损，最后导致心力衰竭。病理上可见心肌细胞融合，空泡样变，甚至坏死，肺间质水肿。这种毒性一旦发生后死亡率可高达50%以上，对洋地黄类药物和利尿药不敏感。

3．迟发性心脏毒性：可能发生在停药后几年到几十年，表现为迟发性心室功能不全，心衰，传导障碍和其它心律失常。慢性及迟发性心脏毒性的发生与ADM的累积剂量密切有关。ADM总量>550mg/m2时，发生率30%。<500mg/m2时，则<10%，<450mg/m2时为1～2%。4抗肿瘤药对心脏的毒性反应及防治（二）多柔吡星引起的心脏毒性机制

多柔吡星引起的心脏毒性机制尚未完全阐明，文献报道与自由基产生、脂质过氧化、心室

-肾上腺能受体密度减少、血管活性胺的释放等有关，但一般认为与其在体内形成大量自由基及脂质过氧化有关，多柔吡星中的蒽醌基团，在多种还原酶及NADH脱氢酶等酶系统的作用下，还原为半醌自由基，后者与氧作用产生超氧离子（），经歧化可生成O2和H2O2；H2O2裂解产生的羟自由基()，较更活泼。这些自由基可以引起线粒体、微粒体脂质过氧化，对多种细胞产生强烈的损伤作用。5抗肿瘤药对心脏的毒性反应及防治

正常情况下体内的超氧歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）可以及时催化H2O2及过氧化脂质，使其还原为H2O和O2，从而减少过氧化脂质的形成，减少其对膜、微粒体及线粒体的损伤，但由于正常心肌组织中SOD水平较低，加上ADM又可降低GSH-PX及SOD在心肌组织中含量，因此ADM所产生的自由基及超氧化物不能被充分清除，而损伤心肌细胞。6抗肿瘤药对心脏的毒性反应及防治

此外ADM还可通过非酶过程产生自由基，即ADM对Fe3+有很高亲和力，形成ADM-Fe3+复合物，它可通过电子进行巯基化合物到氧分子间的传递，如从GSH中获得H+或进行自我氧化还原形成ADM-Fe2+自由基，再与氧反应形成超氧阴离子和ADM-Fe3+，后者又可重复以上反应，产生大量活性自由基。ADM-Fe3+同时对心脏磷脂的亲和力亦很高，当与心磷脂结合后亦会导致细胞器膜功能的损伤而毒害心肌细胞。心肌组织中抗脂质过氧化酶（SOD、GSH-PX和过氧化氢酶等）水平偏低，亦是ADM易损害心肌的机理之一。

ADM在体内进行广泛代谢，除主要代谢为阿霉素醇仍保留其细胞毒作用外，另一代谢产物为去糖甙阿霉素去甲基化，它与硫酸及/或葡萄糖醛酸结合成酯后可能与心脏的毒性亦有关。7抗肿瘤药对心脏的毒性反应及防治（三）诱发ADM引起心脏毒性的危险因素①儿童或年老者（超过70岁）使用ADM易增加心脏毒性。荷兰的一项长期随访研究显示，接受ADM治疗后长达27年时，患者心功能仍可能继续恶化。该项研究纳入22例因恶性骨肿瘤接受ADM治疗的长期生存患儿，治疗后中位随访22年。中位随访年龄为39岁，ADM中位累积剂量为360mg/m2。研究者采用超声心动图和24小时心电图评价心功能，并比较治疗后第9年（1992年）和第14年（1997年）的结果。8抗肿瘤药对心脏的毒性反应及防治

结果显示，在1992年，22例患者中，27%（6例）患者出现心脏收缩功能减退，1997年为9%，同时伴有室壁运动异常，提示可能有缺血性心脏病；45%（10例）患者出现舒张功能减退，1997年为18%。与1992年相比，心率变异性也进一步下降。研究者指出，ADM治疗后可导致心脏功能进行性恶化，且没有消退的趋势，因此，接受ADM治疗的癌症生存者需终生监测心功能，有必要定期接受心电图检查。9抗肿瘤药对心脏的毒性反应及防治②接受过纵膈放疗（心脏在放射区内）者，如使用ADM，累积量应限于400mg/m2以下。正在进行纵膈或胸腔放射期间不宜用ADM。③伴有冠心病、高血压病、心瓣膜病、糖尿病心脏病者。④近来有心肌损害史或明显心功能不全者禁用。⑤ADM与环磷酰胺、丝裂霉素、更生霉素等合用，亦可增加心脏毒性的危险。10抗肿瘤药对心脏的毒性反应及防治（四）防护ADM心脏毒性的措施

1．降低诱发心脏毒性的危险因素：将ADM的累积剂量一般限于450～500mg/m2；尽量不与对心脏会产生毒性的抗癌药物（如大剂量环磷酰胺、丝裂霉素等）合用；接受过纵膈放疗者ADM累积量应降到400mg/m2以下。11抗肿瘤药对心脏的毒性反应及防治2．改变ADM给药方案：如将每3周给药一次的剂量分成3周给3次的方案。并且持续静滴48或72小时，该方案能降低心脏毒性，但不能防止其发生。

3．防护ADM心脏毒性药物：根据ADM损害心肌的机理，研究者主要通过不同途径清除自由基方面来寻找防治ADM引起心脏毒性的药物。如VitC、VitE、辅酶Q10、ATP等。近年来发现的铁离子螯合剂右丙亚胺具有明显防护心脏毒性作用。氨磷汀可能亦有一定保护作用。12抗肿瘤药对心脏的毒性反应及防治

右丙亚胺（右雷佐生，Dexrazoxane,ICRF-187）

为消旋丙亚胺的d-异构体，可以防护ADM引起的心脏毒性，而不影响其抗瘤作用。本药能迅速被哺乳动物细胞摄入并在细胞内水解为EDTA样结构ICRF-198，对铁、铜具有较强的络合作用，它可结合已与ADM结合的铁，减少ADM所诱导的半醌自由基及超氧离子的产生，减轻脂质过氧化及心脏毒性。并可增加铁、铜、锌的肾清除率。给小鼠、大鼠、田鼠、兔和犬等以中毒剂量的阿霉素引起心脏毒性时，应用右丙亚胺均能有效地保护该毒性，表现为心脏病灶明显减少，生存率提高，特别对自发性高血压大鼠的心脏保护作用更著，而该大鼠对阿霉素引起的心脏毒性特别敏感。13抗肿瘤药对心脏的毒性反应及防治Speyer等报道美国进行三期临床试验，采用CAF（环磷酰胺500mg/m2+ADM50mg/m2+5-FU500mg/m2）联合方案，每隔3周用药一次，治疗150例乳腺癌病人。其中一组单用CAF（n=74），另一组CAF加用右丙亚胺（在用ADM前30分钟静脉注射1000mg/m2），结果单用CAF组27%（20/74）发生心衰，而合用右丙亚胺组仅3%（2/76）发生。同时后者有11例ADM累积剂量超过1000mg/m2，26例累积量≥700mg/m2，无一例引起心力衰竭。本药与安慰剂组相比，其不良反应可有轻度骨髓抑制，如血小板减少及粒细胞减少。剂量>1000mg/m2时可引起中度骨髓抑制和静脉炎。14抗肿瘤药对心脏的毒性反应及防治

除对成年乳腺癌病人观察外发现本药亦能保护ADM治疗小细胞肺癌或软组织肉瘤病人引起的心脏毒性反应。用法与剂量：静注：500～1000mg/m2（推注时间2～15min），在ADM用前30min或少于30min使用，一般本药和ADM的剂量比例为10:1。例如病人用ADM50mg/m2，则需用右丙亚胺500mg/m2，为了保证抗癌药的抗肿瘤效果，在完成该药注入后不要推迟抗癌药的输入。一般建议当病人接受ADM的积累量达300mg/m2时可用本药保护之。15抗肿瘤药对心脏的毒性反应及防治其它

N-乙酰半胱氨酸可提高含巯基化合物水平，如还原型谷胱甘肽，从而具有抗脂质过氧化能力。文献报道，小鼠在注射ADM前给予本药，可减轻ADM的心脏毒性。另外

-胡萝卜素、茶多酚等通过清除自由剂作用亦可保护ADM引起大鼠的心脏毒性，但这些药物尚有待临床进一步验证。应用脂质体ADM亦可减少心脏毒性。Raham等给荷瘤鼠分别腹腔注射脂质体ADM（L-DOX），结果前者生存期较后者长2.6倍。16抗肿瘤药对心脏的毒性反应及防治紫杉醇（泰素，Taxol,Paclitaxel）紫杉醇的常见不良反应有骨髓抑制、过敏反应、神经毒性及心脏毒性等，它可引起不同类型的心律失常，最常见的为心动过缓，发生率为30%左右，有些病例心率可慢到40次/min以下，一般无明显症状，可不必治疗，但如伴Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞，以及出现胸部不适者，则需对症治疗甚至安置心脏起搏器。顺铂与紫杉醇同用时可加重后者的心脏毒性，如可引起左束支传导阻滞及短时的室性心动过速。另有报道紫杉醇引起心肌梗死者，尸检时心脏改变与动脉硬化性心脏病类似，有关其心脏毒性的机制尚未阐明，亦可能与其制剂中的赋形剂聚氧乙基蓖麻油释放组胺有关，因释放的组胺可刺激心脏H1及H2受体，使心肌耗氧量增加，冠脉收缩以及心率减慢。17抗肿瘤药对心脏的毒性反应及防治

紫杉醇与多柔吡星合用治疗多种肿瘤有提高疗效作用，但却存在着与药动学有关的相互作用。如紫杉醇在多柔吡星前使用，可增加严重粘膜炎和粒细胞减少的发生率，并出现ADM及其代谢物doxorubicinol1（DOL）水平升高，后者与心脏毒性有关。

Gianni观察35例病人合用紫杉醇和ADM，他们无论在ADM（60mg/m2）结束后15分钟给予紫杉醇或在紫杉醇结束后用ADM，结果有5个女病人在ADM累积量达480mg/m2及1个病人仅用120mg/m2时发生心衰，心衰的发生率高达21%，明显高于单用ADM者。18抗肿瘤药对心脏的毒性反应及防治

在嗣后药动学研究中显示有给药次序依赖性。如先用紫杉醇200mg/m2静滴3小时后15分钟给ADM（60mg/m2），则血中ADM峰值浓度（Cpk）明显高于相反的序贯。这可解释紫杉醇增加ADM的心脏毒性的原因。再者二药给药的间隔时间亦很重要，如果在ADM用后立即给予紫杉醇，则ADM的Cpk要比ADM静滴3小时后再给紫杉醇高30%。TABLESummaryofDoxorubicinPharmacokineticDataPublishedbyGiannietal.PaclitaxelbeforeDOXDOXbefore.PaclitaxelCmax(mol/L)9.9±3.6*7.3±4.6*AUC(mol/Lh-1)3.33±2.52.7±1.1*P<0.05byttestforpaireddata19抗肿瘤药对心脏的毒性反应及防治

由于大量研究表明该二药合用会增加心脏毒性的发生率，故为尽量减少该毒性，有专家提出以下建议：

1、ADM至少在用紫杉醇前24小时给予；

2、同用时，ADM的累积量应限制在≤360mg/m2；

3、可使用表吡柔星或脂质体多柔吡星代替ADM；

4、合用方案中可加用右丙亚胺。20抗肿瘤药对心脏的毒性反应及防治赫赛汀（Herceptin,trastuzumab）本药为人源化嵌合单抗，用于治疗女性转移性乳腺癌肿瘤中过度表达HER2蛋白的病人。单用有效率为11～15%，与某些抗癌药合用有协同作用。赫赛汀单用的不良反应一般属轻到中度，最常见的为与滴注相关的感冒样症状，包括发冷、发热等，极少伴有恶心、呕吐、头痛、呼吸困难、低血压等。约有25%病人可出现腹泻，对血液系统毒性少见，且程度轻，临床三期试验发现本药单用时可引起心功能异常，特别和蒽环类抗生素合用时。据初步报道单用和合用一种蒽环类及环磷酰胺引起心脏毒性的危险性分别为4%和27%，因此引起人们注意。21抗肿瘤药对心脏的毒性反应及防治

其心脏毒性常见为无症状的LVEF下降，与剂量无关，临床对这种下降的重要性尚不清楚。一旦出现心脏症状和症候时，则多与多柔吡星相似，包括心动过速、心悸、运动性呼吸困难和偶见胸痛，这可能发展为心力衰竭。但赫赛汀引起的心脏毒性大多数是轻到中度，为非特异性和可治疗性的，极