2023年单克隆抗体行业分析报告

2023年单克隆抗体行业分析报告2023年5月目录一、概况 PAGEREFToc369768650\h41、相关免疫学基础知识 PAGEREFToc369768651\h42、杂交瘤技术 PAGEREFToc369768652\h53、单抗人源化历程 PAGEREFToc369768653\h64、噬菌体展示技术——全人单抗筛选的主流技术 PAGEREFToc369768654\h85、表达培养技术详解 PAGEREFToc369768655\h9二、技术为王：单克隆抗体技术面面观 PAGEREFToc369768656\h111、单克隆抗体的概念和特点 PAGEREFToc369768657\h112、单抗药物的原理及发展 PAGEREFToc369768658\h14（1）单抗药物的基础：杂交瘤技术 PAGEREFToc369768659\h14（2）单抗人源化历程 PAGEREFToc369768660\h143、单抗领域的关键技术 PAGEREFToc369768661\h16（1）抗体筛选：噬菌体展示技术已成全人源单抗筛选主流 PAGEREFToc369768662\h16（2）表达培养技术：方法、规模、体系和表达量是四要素 PAGEREFToc369768663\h17（3）分离纯化技术 PAGEREFToc369768664\h174、单抗技术未来发展趋势 PAGEREFToc369768665\h18三、走向成熟：国外单克隆抗体发展情况 PAGEREFToc369768666\h201、国际单抗市场的早期发展历程 PAGEREFToc369768667\h202、国际市场单抗产品现状 PAGEREFToc369768668\h21（1）肿瘤和自体免疫疾病单抗齐头并进 PAGEREFToc369768669\h21（2）明星药物‛占据市场主流 PAGEREFToc369768670\h23（3）Bigpharma全面控盘 PAGEREFToc369768671\h243、单克隆抗体进入产业成熟期 PAGEREFToc369768672\h26（1）研发：后续产品仍不少，投资重点在转移 PAGEREFToc369768673\h26（2）行业增速：绝对增长仍在，增速回归正常 PAGEREFToc369768674\h284、单抗成熟之后的走向——第一代生物药的经验 PAGEREFToc369768675\h30四、Metoo憧憬：国内单抗市场的发展 PAGEREFToc369768676\h331、中国是单抗市场的新大陆 PAGEREFToc369768677\h33（1）静态市场规模有限 PAGEREFToc369768678\h332、我国单抗市场未来增长潜力巨大 PAGEREFToc369768679\h35（1）爆发式增长初见端倪 PAGEREFToc369768680\h36（2）高速增长具可持续性 PAGEREFToc369768681\h37（3）国内单抗市场规模预测 PAGEREFToc369768682\h383、Me-too策略是国内单抗企业的首选 PAGEREFToc369768683\h40（1）我国单抗原创研发实力有限 PAGEREFToc369768684\h40（2）Me-too策略更可行 PAGEREFToc369768685\h41（3）风险因素 PAGEREFToc369768686\h45五、重点产品及相关企业简析 PAGEREFToc369768687\h461、中信国健：‘Me-too’单抗药中的先行者 PAGEREFToc369768688\h462、赛金生物：国内单抗行业的后起之秀 PAGEREFToc369768689\h503、其他单抗企业 PAGEREFToc369768690\h53（1）百泰生物 PAGEREFToc369768691\h53（2）华神集团 PAGEREFToc369768692\h54（3其他涉及单抗业务的企业 PAGEREFToc369768693\h55一、概况1、相关免疫学基础知识抗体（antibody）指的是由抗原（一般为外来蛋白）刺激后由免疫细胞产生的能与抗原发生特异性反应的免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig），分为IgG、IgA、IgM、IgD和IgE五类。IgG是免疫球蛋白中含量最多、研究最深入的一种，Porter早在上世纪60年代就提出IgG的基本结构由4条多肽组成，两条相同的长链称为重链（H链），通过二硫键相互连接构成Y字型骨架；两条相同的短链称为轻链（L链），对称分布在重链两侧。无论是轻链还是重链都分为稳定区（C区，包括CH和HL，见图）和可变区（V区，包括VH和VL），稳定区的氨基酸数量、种类、排序和蛋白修饰均较为恒定，而可变区则因抗体种类的不同而有所变化，可变区的多样性决定了抗体的多样性与特异性，使得抗体具有结合特定抗原的能力。随着研究的深入，人们对抗体的了解也越发丰富，相关的研究成果则为后来单克隆抗体的研发奠定了基础。在抗体应用方面，除了依靠疫苗使人体产生抗体进行治疗的主动免疫以外，人们还通过提取血清中的抗体注射给患者来达到被动免疫的效果。这种通过接种抗原所获得的免疫血清是多种抗体的混合物,它是由多种抗原决定簇刺激多株B细胞增殖分化所产生的,故称为多克隆抗体（多抗）。目前，多克隆抗体主要应用于免疫学检测、被动免疫治疗和紧急预防，但由于多克隆抗体由多种针对不同抗原的抗体组成，因而多抗的特异性差,使用时容易出现交叉免疫反应，故治疗疾病范围有限，也为单抗留下了巨大的发展空间。2、杂交瘤技术长期以来，制备单抗一直是免疫学家追求的梦想，但其中却有一个难以克服的障碍：能够大量产生抗体的浆细胞（plasmacell）作为正常体细胞的一种，具有生长缓慢、无法无限繁殖的缺点，因而无法应用于大规模生产。直到1975年Kohler和Milstein发明了杂交瘤技术才解决了这一难题。杂交瘤技术的技术流程是这样的：先从被抗原免疫过的小鼠脾脏中提取浆细胞，同时从小鼠骨髓瘤细胞中筛选HGPRT（次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核苷转移酶）缺陷型细胞，将两者在体外进行细胞融合。之后将细胞放入特殊的HAT（次黄嘌呤-氨基蝶呤-胸苷）培养基中进行筛选，未发生融合的浆细胞和骨髓瘤细胞均不能在HAT培养基中生存，从而筛选出了发生融合杂交瘤细胞，该细胞既具有浆细胞的抗体表达能力，又能像肿瘤细胞一样快速生长并无限分裂繁殖，因而可以用于大规模的抗体生产，两位科学家也因此分享了1984年诺贝尔生理学及医学奖。3、单抗人源化历程由于早期单抗生产使用小鼠细胞，产生的鼠源单抗与人源抗体在氨基酸序列、糖基化修饰以及空间结构上有所不同，在进入人体后会被免疫系统认定为外源性蛋白。免疫系统因此产生的鼠源单抗为免疫目标的抗体（即人抗鼠抗体，humananti-mouseantibody，HAMA）不仅会中和鼠源单抗，缩短药物半衰期，影响药效，更会引发免疫反应，轻则出现红疹、风团；重则导致休克甚至威胁生命。因此如何对鼠源单抗进行改造，提高人源化比例，减少HAMA反应便成为了各家单抗生产商的重中之重。鼠源抗体人源化就是通过基因改造，使单抗和人体内的抗体分子具有尽可能相似的特性，从而逃避人免疫系统的识别，避免HAMA反应。对鼠源抗体进行人源化改造时要遵守两个原则：首先要保持抗体的亲和力和特异性，其次要降低或消除抗体的免疫原性。嵌合单抗：前文中我们提到抗体识别抗原的能力主要由可变区（V区)决定，因此80年代开始，科学家就希望在保留鼠源V区的同时用人源恒定区代替鼠源的恒定区。这样构建的嵌合抗体既保留了抗体的特异性，又降低了免疫原性。后来成为单抗类第一个明星药物的Rituxan使用的就是这种技术。人源化单抗：为了进一步减少鼠源成分，90年代后期上市的人源化抗体在保留V区中决定抗体亲和力和特异性的最重要部分——互补决定区（CDR）的前提下用人源的V区替换掉鼠源的V区，就可以使单抗的人源化比例提高到90%-95%，从而使人源化单抗副作用进一步减少。全人源化单抗：随着单抗市场的不断拓展和成熟，产业界对于全人源化单抗的需求也越来越迫切。1993年剑桥抗体技术（CAT）和巴斯夫生物研究公司（后为Abbott收购）开始了第一个全人单抗Humira（抗体名Adalimumab）的研发，有赖于CAT的噬菌体展示技术（Phagedisplaytechnology），Humira于2023年作为治疗类风湿的特效药上市，年销售额短短4年内超过20亿美元，成为单抗领域新的重磅炸弹，也拉开了单抗全人源化的浪潮。4、噬菌体展示技术——全人单抗筛选的主流技术噬菌体是专门感染细菌的病毒，噬菌体展示技术即用多聚酶链式反应（PCR）从生物体内扩增出整套编码人抗体的基因序列，克隆到噬菌体载体上，并通过细菌进行复制，构建噬菌体文库（PhageLibrary）。这些抗体基因会以融合蛋白的形式表达到噬菌体表面，如果将这些带有抗体的噬菌体和含有抗原靶位的细胞混合，就可以方便地利用抗原-抗体特异性结合反应筛选出与抗原结合最为紧密的抗体。通过对此类抗体的进行优化改造即可得到期望中的单抗药物。此项技术不仅可以获得全人单抗，而且不需要细胞融合，不经过免疫动物，实验周期短，过程简单，这是人源抗体制备技术的重大突破，目前国际上主流单抗生产企业均使用该技术筛选单抗药物。5、表达培养技术详解单抗在筛选完成后下一步便是抗体生产，即单抗的表达。因为单抗分子量较大，每次治疗用药量一般均达到几百mg（小分子化学药用药量一般为几到几十mg），这就对单抗生产商的表达培养能力提出了较高的要求。而判断一家企业生产水平高低的指标主要有表达方法、反应器规模、表达体系和表达量这‚四要素‛。表达方法：早期的单抗生产是将筛选出的杂交瘤细胞植入免疫缺陷型小鼠体内任其生长，抽取小鼠的腹水提取单抗，这种方法称为体内培养法。由于该方法操作复杂，耗时长，后来逐渐为杂交瘤细胞体外培养法取代，而近年来随着基因工程技术的发展，可以直接将编码单抗的基因转入工程菌株/细胞株中，通过工程菌株/细胞株大量表达单抗，降低生产成本。反应器规模：任何依赖发酵表达的生物药都有着明显的规模效应，即在同等表达量水平下反应器（发酵罐）的容量越大，其单位时间内的药物产出量也就越大，目前国际上的单抗细胞反应器也有持续大型化的趋势，从早期的500L拓展到千L级，大的单体发酵罐甚至达到10000L-25000L，而最大单抗生产企业Genentech的发酵罐总规模已经达到330,000L，占到全球工业用细胞培养能力的24%。表达体系：表达体系指的是使用怎样类型的工程菌株/细胞株来生产单抗，目前常用的人源化抗体表达系统主要有大肠杆菌（原核）体系、酵母（真核）体系、和哺乳动物（真核）细胞表达系统，不同的表达体系具有不同的特点和适用范围，国际一线单抗企业一般同时拥有成熟的原核和真核表达体系。总的来说，如果单抗药物包含Fc片段或需要翻译后修饰则必须使用哺乳动物细胞（如Herceptin、Rituxin、Erbitiux的生产），如果不需要Fc段，可使用细菌和酵母体系以降低成本。目前全球哺乳动物细胞、大肠杆菌和酵母的发酵量分别占到总量的50%、33%和17%。表达量：能够从每升培养液中表达出多少单抗是衡量一家生产企业技术水平的重要标准，实验室科研用单抗的表达量一般为0.5-100mg/L，而工业化生产的单抗表达量则至少在100mg/L以上，目前国际上一线单抗生产商的表达量已经达到了5-10g/L级水平（1g=1000mg），文献报道尚在试验阶段的新工艺甚至创造了27g/L的惊人产率。发酵罐的增大和表达量的提升有效的降低了制造成本，为单抗药物飞入寻常百姓家创造了条件（目前国际上使用单抗药物治疗疾病的年均费用为1-5万美元）。二、技术为王：单克隆抗体技术面面观1、单克隆抗体的概念和特点抗体（antibody）指的是由抗原刺激后由免疫细胞产生的能与抗原发生特异性反应的免疫球蛋白，典型的抗体结构由两条重链（H链）和两条轻链（L链）构成，每条链又分为稳定区（C区）和可变区（V区），其中可变区的多样性决定了抗体的多样性与特异性，使得抗体具有结合特定抗原的能力。随着抗体研究的深入，人们开始通过提取血清中的抗体注射给患者来达到被动免疫的效果。但这种由接种抗原所获得的免疫血清是多种抗体的混合物,它是由多种抗原决定簇刺激多株B细胞增殖分化所产生的,故称为多克隆抗体（多抗）。但由于多克隆抗体由多种针对不同抗原的抗体组成，因而特异性差,使用时容易出现交叉免疫反应，故治疗范围较小，仅限于免疫学检测、被动免疫治疗和紧急预防。鉴于多抗的种种不足，医疗工作者便开始试想能够筛选制备出由单细胞增殖产生的，针对某一特定抗原决定簇的抗体，这样可以大幅提高抗体的特异性，减少交叉免疫副作用，拓展治疗范围，这类具有高度均一性抗体就被称为单克隆抗体（monoclonalantibody，简称单抗或mab）。单克隆抗体具有以下三个特点：特异性：单抗只针对含有特定抗原的病灶细胞（如肿瘤细胞），因而专一性强、副作用较小；特效性：单抗主要被用于肿瘤和自体免疫疾病（如类风湿）等发病率较高、对人类健康影响较大的复杂疾病，现存疗法（如放化疗、激素疗法）副作用强，效果有限。单抗的问世使其自然而然的成为了此类疾病的特效药；改造潜力大：单抗药物具有很强的改造潜力，在单抗或单抗片段上‚加挂‛放化疗药物可以使药物‚精确制导‛到达病灶，大幅减少了用药量和副作用。目前，单克隆抗体在医学上的应用主要有以下三类：诊断试剂：主要用于检测淋巴细胞表面分子，鉴别淋巴细胞；鉴定病原体，准确诊断传染病；肿瘤诊断和分型；测定体内激素含量等；医学科研：主要用于纯化抗原；分析抗原结构和抗原决定簇分子功能等；单抗药物：包括多个小类，细胞表面分子单抗用于移植排斥反应的防治；细胞因子单抗用于自身免疫性疾病的治疗；抗肿瘤单抗用于肿瘤治疗。在上述用途中，单抗药物无疑是最为重要、市场最大的应用领域。相对于多抗和传统化学药物，单抗药物具有多方面的优势，这些特点使得单抗被广泛的应用于抗肿瘤、自体免疫疾病治疗、抗器官移植排异、抗感染等临床治疗领域。2、单抗药物的原理及发展（1）单抗药物的基础：杂交瘤技术长期以来，制备单抗一直是免疫学家追求的梦想，但由于能够大量产生抗体的浆细胞（plasmacell）作为正常体细胞的一种，具有生长缓慢、无法无限繁殖的缺点，因而无法应用于大规模生产。直到1975年Kohler和Milstein发明了杂交瘤技术，将小鼠脾脏浆细胞与骨髓瘤细胞在体外融合成为杂交瘤细胞，该细胞既具有浆细胞的抗体表达能力，又能像肿瘤细胞一样快速生长并无限分裂繁殖，因而可以用于大规模的抗体生产，两位科学家也因此分享了1984年诺贝尔生理学及医学奖。（2）单抗人源化历程由于早期单抗生产使用小鼠细胞，产生的鼠源单抗在进入人体后会被免疫系统认定为外源性蛋白。人体免疫系统产生的鼠源单抗为免疫目标的抗体（即人抗鼠抗体，humananti-mouseantibody，HAMA）不仅会中和鼠源单抗，缩短药物半衰期，影响药效，更会引发免疫反应，轻则出现红疹、风团；重则导致休克甚至威胁生命。为了解决这一问题，人们便想到了抗体人源化的方法，即通过基因改造，使单抗和人体内的抗体分子具有尽可能相似的特性，从而逃避人免疫系统的识别，避免HAMA反应。按照人源化程度的不同，单抗药物可以分为鼠源单抗、嵌合单抗、人源单抗和全人单抗四类，而随着人源化比例的提高，药物不良反应的比例也在不断降低。纵观单抗发展的历史，我们发现：作为一种技术密集型的生物药，单抗药物的发展与技术进步密不可分，从大规模生产问题的解决到不断提高的人源化比例，技术成为了单抗药物改善疗效、不断升级的推动力。3、单抗领域的关键技术单抗的研发生产是一个技术密集型流程，大体可分为抗体筛选、抗体表达和抗体纯化三个环节，每个环节都拥有其核心技术，这些核心技术环环相扣，形成了单抗生产企业的核心竞争力。（1）抗体筛选：噬菌体展示技术已成全人源单抗筛选主流随着单抗人源化进程的不断深入，以噬菌体展示技术（详见附录）为核心的大规模单抗筛选平台日益受到重视。该技术不仅可以获得全人单抗，而且不需要细胞融合，不经过免疫动物，实验周期短，过程简单，这是人源抗体制备技术的重大突破，目前国际上主流单抗生产企业均使用噬菌体展示技术筛选单抗药物。（2）表达培养技术：方法、规模、体系和表达量是四要素作为单抗研发生产链条中承上启下的一环，表达培养技术是单抗产量形成和质量控制的关键，而判断企业这方面技术水平高低的指标主要有表达方法、反应器规模、表达体系和表达量这‚四要素‛。（3）分离纯化技术在得到单抗之后如何有效的从培养液中分离纯化产物是单抗生产最后一道关键环节，工业上一般采用硫酸铵沉淀、离子交换层析、蛋白-Sepharose亲和层析等方式纯化单抗，由于平均每增加一个纯化步骤产品得率会降低约13%，因而在保证纯度的同时尽可能提高得率也考验着生产商的技术水平。总的来说，一个单抗生产商如果在上游能够通过出色的研发平台筛选出理想的单抗药物；在中游能够高效大规模的进行发酵培养，表达单抗；在下游能够高效、高纯度的分离纯化单抗，那么该公司就拥有了单抗研发生产的核心竞争力。4、单抗技术未来发展趋势根据单抗本身的技术特性和近年来的发展情况，我们认为未来单抗技术发展将呈现以下几方面趋势：单抗全人化：由于高人源化比例抗体在药效和副作用方面的优势，在过去20年中人源和全人单抗比例持续上升（08年底销售占比分别为31%和11%），而鼠源和嵌合单抗比例则不断下降（08年底占比分别为10%和49%），随着全人化单抗筛选技术的成熟，在研的新型单抗药物越发倾向于使用全人抗体技术，我们预计未来5年内新问世的单抗药物中全人单抗将占一半以上。抗体多样化：除了人源化比例的不断提高，单抗研发也在多样性上不断推进。一方面，单抗的药物靶位逐渐多样化，除了传统的细胞表面抗原（CD表面抗原，负责多种细胞信号转导，截止2023年发现390种分子），还包括了常见的细胞因子（如肿瘤坏死因子TNF，血管内皮生长因子VEGF，白介素IL等），部分研制中的单抗药物甚至可以识别多个抗原表位，具有更好的抗突变功能；另一方面，单抗药物的结构也不再限于完整的单抗分子，而是包括了如Fab、scFV等抗体V区片断或其复合物，这些片断可以通过原核表达体系快速低成本表达，从而降低了药物成本。治疗联合化：虽然在单抗治疗肿瘤方面单抗具有副作用小、特异性高的特点，但由于中晚期肿瘤病灶巨大，一般单靠单抗并不能完全消除，这就需要使用单抗配合手术的治疗方案，通过手术切除肿瘤主体，再使用单抗治疗剩余病灶或防止病灶转移。除手术外，化学药物和单抗联合治疗方案也日益受到医疗工作者的重视，如实验证实FOL+FOX4方案（Avastin+奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）可以延长肿瘤患者生存期2.5个月。综上所述，我们不难看出，作为一种高技术含量的处方药，单抗药物本身的技术水平决定了其治疗效果和市场价值。人源化比例高、副作用低的药物将更加受到医生和患者的青睐。而对于生产企业来说，企业的关键技术（包括单抗设计筛选技术、表达培养技术和纯化技术）水平决定了企业的‚重磅炸弹‛产品数量和药品生产成本，拥有核心技术竞争力的企业将在单抗行业的竞争中脱颖而出。三、走向成熟：国外单克隆抗体发展情况1、国际单抗市场的早期发展历程尽管单克隆抗体-杂交瘤关键技术诞生于1975年，应用抗体治疗淋巴癌的试验也于1982年获得成功，但由于药物研发艰难，FDA审批时间长，直到1986年用于治疗肾移植排斥反应的鼠源化抗体OrtholoneOTK3才宣告上市。但由于鼠源单抗副作用大，部分临床试验效果不佳等原因，单抗市场一直不见起色，直到第一个单抗问世10年后的1996年，全球单抗市场仍不足10亿美元。情况在2023年FDA批准Genentech的嵌合抗体Rituxan（国内商品名为美罗华）上市后得到了极大的改善。作为第一个治疗肿瘤的嵌合抗体，Rituxan成为了单抗领域的首个‚明星药物‛。未来与它一起跻身10亿美元销售俱乐部的还有次年上市的嵌合单抗Remicade以及人源单抗Herceptin、Synagis。与此同时，整个单抗行业也得到了迅速扩张，销售额从2023年的12亿美元到2023年的671亿美元。2、国际市场单抗产品现状（1）肿瘤和自体免疫疾病单抗齐头并进截至2023年，经美国FDA批准上市的单抗药物一共有34种，进入临床试验阶段的单抗则接近350种，治疗范围涵盖肿瘤、自体免疫疾病、抗感染、止血、呼吸道疾病等，其中又以肿瘤和自体免疫疾病药物市场最大，种类最多，我们估算2023年这两类产品的销售额分别占到单抗销售总量的30-40%，市场规模均达到或超过200亿美元。（2）明星药物‛占据市场主流目前，单抗药物已经成为了生物药中不可忽视一大类，而由于目前批准上市的单抗仅有34种，这就使得单抗药物成为了‚重磅炸弹集中营‛，占据十大生物药中的六席。20种年销售额超过10亿美元的‚重磅炸弹‛级生物药中，单克隆抗体占8种。其中Avastin、Herceptin、Rituxan、Humira和Remicade‚五大单抗‛销售额占到了单抗总销量接近80%，Datamonitor预计五大单抗在2023年的年销售量都将维持50亿美元以上，仍将占据单抗市场的60%。而除此之外，人源化抗体类融合蛋白Enbrel2023年销售金额接近80亿美元，Synagis，Xolair等八种单抗（被称为‘emergingeight’）2023年前的销量也会突破5亿美金，成为‚重磅炸弹‛和‚准重磅炸弹‛，这14种明星药物占单抗总销售额的比例将超过80%，可以预计，未来5-10年内相关公司仍将凭借这些药物获得持续的高额回报。（3）Bigpharma全面控盘通过单抗行业产品和公司发展的历史我们可以发现，在单抗行业快速发展的早期，BigPharma（大型综合医药企业）无论在技术储备还是研发人员上均不存在垄断性优势，质地优良的中小型企业能够通过单个或几个‚拳头产品‛迅速成长，并在之后多年保持其优势。例如在2023年前批准上市的10种单抗中，仅有3种属于大型药企（GSK，Roche，Novartis各一种）。但随着单抗产业规模日益扩大，特别是‚重磅炸弹‛的不断涌现，Bigpharma越发意识单抗领域的巨大潜在市场价值，于是它们开始凭借资金优势收购那些研发能力强、拥有明星药物的中小企业，借此获得行业领导地位，而这种趋势在2023年后更加明显。值得注意的是这些收购都是在被收购方股价已经较高的情况下溢价完成的，在此过程中，相关单抗生产企业股东获得了丰厚的投资回报。随着2023年3月罗氏以468亿美元的高价收购Genentech剩余44%股权，标志着市场上几乎所有重磅炸弹药物所有权完成了向大型药企的转移，国际单抗市场将形成罗氏一枝独秀，强生、阿斯利康、辉瑞等大型药企紧追不舍新格局。而随着‚Bigpharma时代‛的正式来临，单抗行业也逐渐从快速增长期步入了产业成熟期。3、单克隆抗体进入产业成熟期一般来说，当一类药品的生产研发主力从技术主导的小型公司转向大型药企时，往往也意味着这一行业将从不断创新的高速增长进入稳定增长的成熟发展期，如果我们从研发和行业增速两个方面来考察单抗产业会发现：单克隆抗体已近逐步进入产业成熟期。（1）研发：后续产品仍不少，投资重点在转移正如上文所述，作为高技术含量的药物类型，单抗市场的增长很大程度上有赖于新产品的推出和新技术的开发。目前全球进入临床试验阶段的单抗药物约350个，其中有七种处于新上市获准上市状态。根据候选药物的临床试验进展和平均通过率估算，未来5年中仍可能有超过20个单抗药物上市，这些后续产品将为单抗市场的继续扩张提供一定支持。但如果我们观察代表新产品开发的另一个指标——专利数量，则会发现：历史上来看，单抗相关专利数量（按照优先权取得的年份计）高企的时期也正对应了单抗市场的迅速扩张，而从2023年开始，与单抗相关的专利申请数量便开始下降。一般来说，企业申请药品专利的时间会早于临床实验，专利数量的下滑反映了研发活动强度的降低和未来进入临床实验药物数量的减少。与此同时，国际医药研发领域投资的重点也逐渐从单克隆抗体转向下一代免疫和基因治疗技术（如治疗性疫苗、细胞疗法、基因疗法等）。我们认为，从总体上来看，随着治疗多种高发肿瘤和自体免疫疾病的特效单抗陆续问世，未被开发的潜在单抗治疗领域已经比较有限，国际上单抗研发投入的最高潮已渐行渐远。（2）行业增速：绝对增长仍在，增速回归正常单抗市场在Rituxan上市后开始进入快速增长期，2023年对比2023年增长23倍，年平均增长率高达42%，但增长最快的阶段发生在2023年以前，2023年后单抗市场增速逐渐回落，直至20%左右，根据BusinessInsight预测，未来5年中全球单抗市场的平均年增长率预计为9.3%，明显低于过去10年的平均增速，但仍然快于另两类主流生物药：疫苗（8.1%）和治疗性蛋白质（4.4%）。与此同时，随着单抗研发生产上技术工艺的不断成熟，资本市场对于单抗生产企业的认知也从高风险、高回报、看中未来预期的创业型企业转变为依靠明星药物、能够带来稳定回报的主流制药企业。仅以单抗行业龙头企业Genentech2023-2023年年报数据来看（2023年后Genentech作为罗氏全资子公司不再发布年报），随着公司销售收入的稳步提升，公司的市盈率也从2023年时的2023倍逐步下降到40倍区间。通过分析我们可以发现，从2023年Rituxan上市开始，全球单抗市场经历了为期10年的爆发式增长，以五大单抗为代表的明星药物在肿瘤、自体免疫疾病等领域获得的巨大的成功。近年来，伴随着市场的不断扩容，Bigpharma通过收购中小型单抗生产企业获得了行业内的支配地位，而与此同时整个行业也逐步进入成熟期。未来单抗产业在原创研发和市场扩张上的增长速度将逐步放缓，但行业整体增长速度仍然快于其他类型生物药。4、单抗成熟之后的走向——第一代生物药的经验如果全球单抗产业真如我们分析的那样正逐步走向成熟的话，那么‚成熟‛之后的单抗行业将走向何方呢？我们认为，要回答这个问题最好的参照物就是第一代生物药的发展道路。所谓‚第一代生物药‛主要指的是在上世纪80到90年代陆续上市的细胞因子、治疗性蛋白，早期的如人工胰岛素、生长因子、细胞集落刺激因子（G-CSF）、干扰素（IFN）等，后期问世的有促红细胞生长素（EPO）、重组凝血因子VIII等。近年来，此类药物市场逐渐呈现以下几个特点：稳定低速增长，产品创新不足：目前第一代生物药的全球市场终端年销售额约600亿美元，部分单一产品销售额仍然超过10亿美元年，但市场增长平稳，整体增速小于5%。在研产品数量远远不及单抗和治疗性疫苗等领域，且主要为官能基团修饰、给药途径改变、表达体系改变等非核心技术变化。等效生物药大量涌现：尽管从在美国仍‚生物仿制药‛这一概念还有待完善（美国现有法律规定新上市化学仿制药申请按照简略新药申请流程ANDA进行，而几乎所有的新上市生物制品均需申请生物制品许可证BLA，申请周期和新药相同），但随着诸多重磅炸弹级第一代生物药专利过期，如Teva、Sandoz、Dr.Reddy等国际仿制药巨头已经纷纷涉足这一行业，生产出自己的等效生物制品全面仿制时代已经来临。技术向发展中国家转移：在仿制药大量产生的同时，第一代生物药的相关技术也在向发展中国家转移，几个数拥有完整医药工业体系的发展中国家已经先后掌握了胰岛素、生长因子等药物的工业化生产技术。目前不仅仿制药大国印度的主流生产商在积极生产第一代生物药，国内也有多家上市公司在大规模生产（如通化东宝、长春高新）或研发（双鹭药业、上海莱士）相关产品。而由于医疗体系发展水平上的差距，相关产品在这些发展中国家仍然处在高速增长期。从第一代生物药的发展历程我们可以预计：随着国际单抗市场逐渐进入成熟期，单抗的销售额将呈现稳定增长的态势，研发投入和‚重磅炸弹‛级新药会继续减少，现有药物将陆续面临仿制药和等效生物制品的冲击，同时成熟的单抗产品及其研发生产技术可能像当年化学药和第一代生物药一样正在逐步向包括中国在内的发展中国家转移，而单抗产品也将在发展中国家重复其爆发式增长。这样的大背景将很可能带来单抗行业的‚中国机会‛。因此对国内市场投资者而言，把握我国未来单抗市场的发展特点、判断相关企业研发生产能力的强弱就成为了一个重要的投资命题。四、Metoo憧憬：国内单抗市场的发展1、中国是单抗市场的新大陆（1）静态市场规模有限相对于国际市场动辄数百亿美元的规模，国内单抗市场仍好像哥伦布初到时的‚新大陆‛，无论在产品种类还是销售规模上都远不及发达国家。截止2023年，国家食品药品监督管理局共批准20个抗体药物上市（12个进口产品，8个自主或合作研发），主要涉及抗肿瘤、抗排异、自体免疫疾病等领域，此外还有部分药物处于临床阶段。在进口产品中，上市较早的美罗华（Rituxan）和赫赛汀（Herceptin）样本医院销售额在3亿元以上，国产单抗药物中，除益赛普（2023年样本医院销售额达到1.8亿元）、泰欣生（2023年样本医院销售额为1.5亿元）等产品外，大多单抗仍处在导入期，总体来说还远未形成国际单抗市场上重磅炸弹遍地开花的局面。造成国内目前单抗市场狭小的原因是多方面的，主要可以归结为以下几点：用药习惯：目前单抗药物均为近年来新上市的处方药，目前一般只有经济发达地区的三级医院和肿瘤医院购进单抗药物，大多数医生和病患对单抗药物的机理、特点、使用规律仍不熟悉，在使用上需要一个接受的过程。价格昂贵：虽然随着部分国产单抗药物的上市，病患有了更加廉价的选择，但总体说来，单抗药物每个疗程的治疗费用仍在几万到十几万元之间，经济欠发达地区居民和城市中低收入人群仍然缺乏负担能力。医保缺位：在发达国家，常用单抗药物一般包括在强制医保或商业医保范围内，但由于经济发展水平的局限，早期我国进入医保体系的单抗少之又少这在相当程度上限制了单抗的广泛使用，但这一状况随着最近2年一批单抗产品陆续进入地方医保得到了一定程度的改善。2、我国单抗市场未来增长潜力巨大尽管短期来看国内单抗市场的总量有限，但从增长速度，增长可持续性和潜在市场规模上看国内单抗市场都存在巨大的投资价值。（1）爆发式增长初见端倪2023年前全国单抗药物的总销量不过数千万元，但2023年就出现了多个销售额超亿元的品种，加上进口药物，市场总规模估计已达到或超过15亿元。以上市时间较早的美罗华和赫赛汀为例，两者2023年在22家样本医院的销售额仅为1770万元和270万元，而2023年销售额已上升至5.35亿和3.87亿元，2023-2023年复合增速高达46%和74%，远高于同期医药行业整体23%的复合增速率；而从销售地域来看也有从中心城市（北京、上海、广州、深圳）向其他城市扩散的趋势。以益赛普和泰欣生的代表的国产药物虽然上市较晚，但增长迅猛，都已成为亿元级产品。中信国健、百泰生物的多个后续单抗药物也进入了临床试验后期或在申请药证。与此同时，除罗氏外的其他外资大型药企也在不断加紧市场渗透，抢占国内高端单抗市场，产业界人士估算2023年单抗的市场总规模有望达到30亿元。可以说中国的单抗市场已经处在爆发式增长的早期。（2）高速增长具可持续性根据我们从产业政策、人口结构、支付能力、支付愿意、用药习惯等多方面的考量，我们认为：目前国内单抗行业出现的快速增长势头在未来若干年中仍将持续。产业政策：从2023年以来，国家在生物制药方面密集出台了一系列政策，支持生物药自主创新研发，多个单抗相关的课题获得国家重点资助。人口结构：据卫生部统计显示，近年来我国肿瘤发病率呈逐渐上升趋势，而作为典型的老年型疾病，肿瘤和类风湿患者人数将随着人口老龄化的加剧而越来越多，这将会进一步拓展以这两类疾病为适用症的单抗市场规模。支付能力及意愿：随着居民收入水平的不断提高，特别是高收入人群的扩大，加上未来医保药物范围的进一步拓展，病患对于单抗药物的支付能力和意愿都将大大增强，而随着医生和患者对单抗疗效认识的逐步深入，目前的用药结构也将得到改善，单抗药物处方所占比例将有进一步上升的空间。（3）国内单抗市场规模预测假设条件：年真实收入高于12万人民币的个人（根据06年私营企业调查估算值为1000万人）及其近亲属（共3人）会考虑使用单抗类药物，预测2023年该类别人群总数为4000万，之后5年内年均增长10%。综合相关学术研究结论，设定2023年肿瘤存量病患为500万人，年均增长3%，中重度类风湿存量病患为300万人，发病率不变。发病率与收入状况无关。70%肿瘤存在相应单抗药物（根据2023年卫生部数据和已上市肿瘤适用症，目前已上市单抗药物可治疗的肿瘤病死率占总体肿瘤病死率的82.3%，考虑到部分药物需要基因配型，我们适当调低这一比例至70%）。单抗药物年均治疗费用10万元（参考目前市场上单个疗程的平均价格）。在有支付能力的患者中，初期有支付意愿的患者比例为15%，之后逐步提高。暂不考虑医保范围扩大等因素带来的增量。根据上述假设，我们预测2023年我国单抗的有效市场需求约为30亿元，到2023年国内单抗市场需求将达到150亿元左右，年符合增长率接近50%。需要说明的是，上述假设条件的设定都是较为保守的，如果考虑到国内病患人数的增长、新药上市和适用症拓展、医保范围的扩大和居民支付能力的增强等因素，国内单抗的远期市场规模可望达到每年300-500亿元，从而成为医疗市场上不可忽视的一类品种。3、Me-too策略是国内单抗企业的首选（1）我国单抗原创研发实力有限国外第一代商业化单抗药物的研发始于上世纪80年代，第一批重磅炸弹级药物的研制也早在90年代初便全面展开，而我国的一线单抗企业药物研发则几乎全部始于2023年以后，较国外晚15年。因此国内企业无论在科研积累、研发投入、科技人员和团队管理方式上与Genentech类型的国际一线单抗企业都存在的不小的差距。因此我们认为，Genentech式的研发型企业具有一定的不可复制性，由于我国企业在单抗产品研发中起步晚、投入少，使得国内企业在原创性产品（特别是全人源化产品）研发方面与国外存在着巨大差距，在可预见的未来，国内企业通过原研单抗赶上并超越国外竞争对手的可能性微乎其微。（2）Me-too策略更可行面对单抗市场巨大的增长潜力和原研能力的巨大差距，‘Me-too’策略便成了国内单抗生产企业在本土拓展切实可行的策略。何谓Me-too‘Me-too’药是利用已知药物的作用机制和构效关系,规避现有药品的专利权,通过结构改造或结构修饰等方式,获得疗等效的专利新药。作为在既有化合物基础上改进得到的专利药，‘Me-too’药很好的平衡了创新药和仿制药的特点，因而具有较高的研发性价比，受到不少厂商的欢迎。据统计，FDA在1986-2023年间批准的1902个专利药,只有614个是新分子实体,其余大部分是旧药修饰获得的‘Me-too’药。多重条件助力‘Me-too’之路虽然国内单抗企业的原研能力尚有待提高，但我们通过分析可以发现，我国单抗产业的整体环境非常有利于‘Me-too’药的研发和扩张。具体来看：虽然大多数单抗药物本身仍然在专利保护期内，但绝大多数的单抗药物的靶标没有专利保护或者专利已经过了有效保护期。所以国内企业可以针对同一靶标的不同表位研发出疗效相同但不侵犯他人专利的单抗药物。单抗本身分子量巨大，结构复杂，而真正重要的核心结构位点相对较少。相比国外，我国的化合物结构专利可主张权利范围较小，企业在药物设计时可以通过修改抗体结构而保留主要的治疗性位点规避专利，同时也可以通过选择不同的表达体系和表达条件规避工艺专利。事实上，通过类似方法，国内已经有一批企业为自己的‘Me-too’单抗申请了发明专利和药证（下文详述）。由于专利保护具有地域性，国外企业如果未能在国内申请专利则其产品在国内将不具有独占性。出于多种原因（早期主要是因为国内单抗市场狭小，后期则有工艺细节保密的考量），一些国外企业并没有为其单抗申请中国专利，这就为国内企业生产相关单抗（即使化合物结构一致或极其相似）并在国内销售提供了条件。相对于上游原研能力的巨大差距，国内单抗企业在‘Me-too’药研发和生产方面与国外的差距较小。部分企业已经掌握了从抗体人源化技术、抗体筛选技术到抗体表达、纯化的全套单抗中下游技术，一线企业的主发酵罐已经达到千L级水平，表达量已经达到10g/L水平。这使得等效单抗药物一旦研制成功就能够马上投入生产，快速获得回报。‘Me-too’先行者将占据市场主动在‘Me-too’药和仿制药市场上有一个规律：即产品的相对价格与能够提供等效药物的生产商数量呈反比关系，且第一家生产出等效产品的厂家在后续竞争者进入之前能够享受较高的利润率。这样的规律告诉我们，如果有企业能够在‘Me-too’单抗药上先行一步，那么其对新兴市场进入者建立起牢固的先发优势，并将在后续竞争者进入之前获得超额利润。不仅如此，相对化学‘Me-too’药的生产商来说，单抗‘Me-too’药的先行者将获得更大的市场优势，这主要是因为：单抗‘Me-too’药壁垒较高：单抗‘Me-too’药资本壁垒较高，国外一般开发生物仿制药的成本在1-2亿美元，而化学药仅为500万美元左右，同时其复杂的工艺和相对较长的研发周期也为单抗‘Me-too’药设立了较高的技术壁垒，先行企业就能够在较长时间内独享较高的利润率。单抗‘Me-too’药利润率高：据BioProcessTechnologyConsultants研究表明，生物仿制药相比化学仿制药具有更高的产品附加值，相对原研药价格下降的幅度较小，一般来说国际上生物仿制药的销售利润率在30%左右，而化学仿制药通常只有20%。考虑到‘Me-too’单抗对应的原研药的高利润和专利保护的效果，单抗‘Me-too’药的销售利润率将更为可观。市场总量快速扩张：与诸多化学‘Me-too’药推出时市场已经进入稳定增长期不同，国内单抗‘Me-too’药的推出正值中国单抗市场爆发式增长的早期，单抗‘Me-too’药可以全程分享单抗高速增长的‚中国机会‛。未来出口也是看点：近年来我国生物制品整体出口持续高速增长，2023年上半年同比增速为26.89%，一些一线单抗企业已将产品出口到拉美、中东等发展中国家。随着2023年开始一批重磅炸弹级单抗药物专利在发达国家陆续到期以及预期中美国生物仿制药政策的放松，优质的‘Me-too’单抗有望在未来逐步打开国际市场的大门。综上所述，我们发现：尽管现阶段国内单抗市场总体规模不大，但增速迅猛，已经处于爆发式增长的初期。在多重有利因素的共同促进下，预计到2023年国内单抗市场将达到150亿元的规模，CAGR接近50%，远期市场规模更为可观。国内企业虽然在原创研发上与国际同行差距巨大，但‘Me-too’单抗药有望成为国内单抗企业快速发展的突破口，而其中的先行者将获益更大。（3）风险因素尽管‘Me-too’单抗药的前景光明，但在发展过程中仍然会面临一些潜在的风险。生物等效性风险：生物等效性实验是指同一类药物的不同制剂在相同试验条件下，使用相同剂量比较药物疗效的实验，能否通过该实验对于等效生物制品至关重要。也就是说对于‘Me-too’单抗而言，能否达到与进口药物相同或相似的疗效将直接影响国产单抗的定价能力。先期上市的‘Me-too’抗体药益赛普（Enbrel等效药）患者反馈相对较好，但未来更多产品的生物等效性仍有待观察。安全问题：单抗作为外源性蛋白，虽然进行了人源化处理，但由于患者个体差异，药物进入人体后仍有可能产生不良免疫反应，这点在临床试验阶段尤为突出，最著名的例子是2023年3月由德国TeGenero公司研制的自体免疫疾病单抗TGN1412在英国NorthwickPark医院进行临床研究，6个健康志愿者出现严重反应的事件。虽然‘Me-too’单抗的对应原研药都已通过临床试验，但未来仍不能完全排除发生不良事件的可能性。法律风险：‘Me-too’单抗的等效药都是国外已经上市的原研药，随着中国单抗市场的不断扩大，相关的法律诉讼风险也在提升。不过从目前国内单抗企业获得专利的情况以及之前化学仿制药领域类似诉讼的判决结果来看，我们有理由对此持谨慎乐观态度。五、重点产品及相关企业简析目前在国内涉足单抗产业的公司主要可以分为三类，共有完整技术平台和较成熟产品的中信国健、赛金生物是第一梯队；生产泰欣生和利卡汀的百泰生物和华神集团是第二梯队；而像海正药业、复星医药、丽珠集团、国药一致、双鹭药业等拥有一定研发和资金实力但尚未有上市产品的企业是第三梯队。1、中信国健：‘Me-too’单抗药中的先行者基本情况上海中信国健药业股份(CPGJ)是由中信集团和上海兰生国健药业（上市公司兰生股份子公司）共同投资的生物医药高新技术企业，自2023年成立以来一直专注于抗体药物的研发、中试和产业化，其治疗自体免疫疾病的抗体药物益赛普（国外重磅炸弹Enbrel的‘Me-too’药物）和预防器官移植后急性排斥反应的重组抗CD25人源化单克隆抗体注射液（商品名：健尼哌）已经上市，另有多个单抗药物在研。国内领先的研发和工艺能力作为国内为数不多的以研发为基础的生物制药公司，中信国健目前已基本建立了完善的抗体药物开发和产业化生产平台，包括大规模哺乳动物细胞表达平台、人源化单克隆抗体设计平台、重组蛋白纯化平台和原核细胞的高密度培养纯化平台，从而基本覆盖从抗体筛选、表达培养到单抗纯化的单抗研发生产的三个关键环节。在工艺上，作为亚洲规模最大的哺乳动物细胞培养生产基地之一，公司拥有国内最先进的3条750升、2条3000升的真核细胞培养生产线；同时，6条符合欧盟标准的5000升生产线正在建设中。我们估算其单抗表达量已达克级水平，高于国内同类企业一个数量级，接近国际一线单抗企业的水平。这些使其与韩国Celltrion、日本Chugai（两者均为罗氏/Genentech下属企业）一起成为了亚洲最大单抗生产企业之一。‘Me-too’单抗急先锋作为国内‘Me-too’单抗研发生产的领头羊，中信国健已经为企业未来的发展搭建起了业内最完整的‚重磅炸弹预备队‛，全球上市的23个单抗中有15个所针对的适应症是中信国健有能力生产的，‚五大单抗‛中三种的等效替代药均已进入临床试验阶段，其中Herceptin和Rituxan的‘Me-too’单抗已经完成临床试验正等待上市。同时针对原发性肝癌的原研单抗重组SM-FL融和蛋白也在研发中。随着未来几年一批重磅‘Me-too’单抗的问世，中信国健的销售收入有望呈现几何式增长。除此之外，公司是国内单抗企业中申请发明专利最多的企业，据国家知识产权局数据显示，中信国健拥有发明专利54项，包含了若干关键靶位基因及主要‘Me-too’抗体药的制备方法，这些专利不仅为其‘Me-too’抗体药提供了必要的知识产权保护，也为企业在未来进一步研发创新药，从‘Me-too’走向‘Me-better’打下了良好的基础。盈利向好，销售扩张作为一家以研发起家的生物制药公司，中信国健的前期研发投入负担较重，但随着益赛普的销售额屡创新高，公司也逐步走向盈利。从兰生股份下属子公司兰生国健2023年实现净利润2,815.73万元，2023年净利润已达1.06亿元的情况可以看出，公司已经成功跨越了盈亏平衡点，步入利润上升的快车道。与此同时，如同当年化学药领域的恒瑞医药一样，公司在产品上市后开始走‚研发+销售‛的双轮驱动模式，已建立起一支超过百人的学术化销售团队，在巩固以上海为中心的既有市场基础上大举拓展沿海其它地区及中西部中心城市的二三级医院。此外，公司还是国内单抗药物最早的海外拓展先驱之一，益赛普于2023年成功出口，随后该药物在在印度、哥斯达黎加、厄瓜多尔、巴西等国的临床注册工作也陆续开展。公司还在建设符合美国FDA及欧盟标准的生产线，为后续产品的海外推广奠定基础。综上所述，我们认为：作为国内‘Me-too’单抗研发生产的领头羊，中信国健无论在技术储备、研发平台、生产工艺还是市场拓展方面都处于国内领先水平，最有可能成为中国单抗爆发式增长过程中的弄潮儿。其从仿制到创新的研发历程以及‚研发+销售‛双轮驱动的发展模式可能使其把握单抗行业的‚中国机会‛，所以未来公司无论是维持现有架构还是未来通过IPO上市都将值得投资者长期关注。2、赛金生物：国内单抗行业的后起之秀基本情况上海赛金生物医药是2023年在上海是政府立项的专业从事生物医药产品的研究开发、生产和销售的生物制药企业，主要股东为上海医药（集团）与康达生物技术控股。截止2023年项目总投资约3亿元。公司位于张江高科技园区内，建有符合GMP规范的蛋白质药物生产流水线、细胞治疗中心、综合实验室、实验动物楼及其它辅助设施，也是2023年国内第一批，上海第一家通过国家新版GMP的生物医药企业。‚强克‛分享广阔市场赛金的产品包括强克（注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白）和赛迪松（注射用重组人甲状旁腺激素），其中针对强直性关节炎等自体免疫性疾病的强克是市场关注较高的产品。自体免疫性疾病（autoimmunedieseases）是指机体自身产生的抗体或致敏淋巴细胞破坏、损伤自身的组织和细胞成分，导致组织损害和器官功能障碍的原发性免疫性疾病，主要包括系类风湿性关节炎、强直性关节炎、多发性硬化症、统性红斑性狼疮等，大多没有根治的方法。但抗体类生物制剂可以选择性地结合参与免疫反应或炎症过程的分子或受体有效控制症状。从理论上讲，抗体类生物制剂有可能从根本上控制疾病的进展，而不对正常的抗感染免疫产生影响。越来越多的证据以及临床实践证实抗肿瘤坏死因子（TNF）-α类生物制剂对AS以及脊柱关节炎具有很好的疗效，且发现该类药物对AS及脊柱关节炎的疗效要优于对类风湿关节炎的疗效。目前，国内已经上市了三种类型的抗TNF-α生物制剂（包括类克Remicade、恩利Enbrel和修美乐Humira）。这三类制剂均是国际上的绝对重磅炸弹级品种，2023年Enbrel全球销售金额为84.96亿美元；Remicade为76.34亿美元；Humira为96.16亿美元。强克作为针对肿瘤坏死因子受体的抗体融合蛋白，能够可逆性地与TNF-α结合，竞争性抑制TNF-α与TNF受体位点的结合，有效缓解相关慢性炎性自体免疫性疾病的症状。该产品于2023年4月取得国家食品药品监督管理局批准，目前主要用于强直性脊柱炎的治疗，同时，强克正在进行类风湿关节炎的三期临床试验。考虑到其与恩利和中信国健益赛普均为同一类产品，我们估计其后续获批类风湿等其他自体免疫性疾病适用症的可能性很大。而公开资料显示，从临床效果而言，强克在治疗效果上也要略好于益赛普，接近外资产品恩利的水平（ASAS，AssessmentinAnkylosingSpondylitisImprovementCriteria表示疾病改善情况，ASAS20表示大约20%的改善程度），同时作为自费药物，其在单疗程用药金额上也具有一定优势。远期市场前景广阔：目前我国强直性脊柱炎患病率约为0.3%,大约有400万患者，其中男性较多，多发于青壮年，年龄30-40岁，如果不进行治疗，2年致残率50％，3年可达70％。我们假设有100万人需要进行生物制剂的规范治疗，其中10%的人目前具有支付能力，而强克可占有该市场25%左右的份额，则产品完成推广后至少可拥有2.5万病患，按每年规范治疗3个月计算（每人月2万元），则可支持5亿元的销售规模，考虑到未来适用症的拓展和支付能力的提高，这一数字仍有可能上升，公司的远期市场前景值得关注。3、其他单抗企业（1）百泰生物百泰生物药业成立于2023年8月，是中国和古巴在生物技术领域水平最高、投资规模最大的合作项目，公司以研发和生产治疗恶性肿瘤的人源化性单克隆抗体和疫苗为主营方向。公司成功开发了我国第一个人源化单抗泰欣生（尼妥珠单抗，抗肿瘤药物，于2023年4月获颁生物I类新药），填补了我国人源化单抗药物的空白。此外公司目前正在开发的新药包括用于癌症治疗的EGF疫苗、用于银屑病和类风湿的人源化抗CD6单抗、用于抗排异的CD3单抗等，计划在未来5年内实现3～4个抗体新药的上市，进一步丰富公司产品线。（2）华神集团华神集团是一家包括中西成药、生物制药、兽药及兽用生物疫苗、现代钢构四大产业业务的上市公司，近年来，公司资源正逐步向生物技术和健康产业倾斜，华神药业和华神生物技术的营收占比持续提高。公司生产的碘［131I］美妥昔单抗注射液（利卡汀）是全球第一个专门用于治疗原发性肝癌的单抗导向同位素药物，也是我国具有自主知识产权的抗体类药物。其是将具有放射性的点同位素［131I］连接在单抗片段上，利用单抗的特异性将放射性药物送达病灶，因而具有创伤小、靶向性高、副作用小、可针对多病灶肿瘤用药的特点。我国巨大的肝癌患者人群和原发性肝癌的严重后果使得其单抗拥有较大的市场空间和极强的定价能力，但由于该药物为放射性药物，需要在放射科病房使用（小剂量利卡汀可在普通病房使用，但仍需必要防护）且药物本身为定制化生产，放射性标记运输多有不便，保存时间也较短，这些都在一定程度上限制了该药物的使用。（3其他涉及单抗业务的企业除上述四家企业外，国内正准备进入单抗领域的企业还有海正药业、丽珠集团、复星药业、万乐药业（国药一致）、双鹭药业、华北制药、海南海药、张江生物技术等，其均有部分产品已进入临床或临床前研究。

2023年纺织服饰品牌分析报告2023年8月目录TOC\o"1-4"\h\z\u一、品牌公司复苏时点 3二、本土服饰品牌复苏的突破口 81、品牌与产品差异化 82、传统渠道精简与整合 93、适度提升直营比重，加强渠道控制力 94、更重视电子商务，强调线上线下共同发展 105、管理层由创始人团队向职业化、专业化团队转变 116、通过品牌兼并整合实现集团化发展 12三、上市品牌服饰公司分析 14四、品牌服饰公司未来发展前景 16五、投资建议及重点公司简况 181、鲁泰A 192、富安娜 203、探路者 204、朗姿股份 215、卡奴迪路 226、罗莱家纺 227、森马服饰 238、华斯股份 24六、风险因素 25一、品牌公司复苏时点从行业终端来看，此轮服饰行业调整始于2022年。2022年在通胀大背景下，品牌企业为了应对持续上涨的成本费用压力同时实现盈利增长的要求，不断对产品进行提价，2022年下半年开始，虽然终端零售金额的增速并没有出现大幅度的波动，但终端销量增速已经出现了明显的恶化。终端疲弱对上市品牌公司的冲击已经从终端库存积压传导至订货会增速。由于加盟订货制的存在，上市品牌公司利润表增速的下滑会明显滞后于终端出现的恶化。从传导路径来分析，从2022年秋冬开始行业终端售罄率相对往年普遍出现一定程度的下降，事实上行业的这轮调整尚在进行之中，多数品牌公司目前都处于打折促销去库存的状态，2022年秋冬订货会不少公司开始出现一定程度的下降，今年上市品牌公司普遍面临着利润表增速进一步下滑甚至盈利下降的压力。行业调整之后，未来修复路径也将从终端开始。由于终端销售低迷，2021年下半年开始行业整体都在通过频繁的打折促销（包括电商渠道）清理积压的库存，我们认为终端的问题最终还是要先从终端修复，考虑到2022年秋冬订货会普遍不再压货，同时考虑到2021年开始大力清库存，我们预计2022年末全行业清库存会告一段落，2021年开始上市品牌公司的资产负债表与现金流量表将逐步好转，随后传导至2021秋冬订货会数据与利润表将逐步修复转正。从戴维斯双杀到双击，上市品牌服饰公司的股价修复取决于净利润的恢复节奏。2021年下半年起品牌服饰行业爆发的库存危机、电商冲击、终端销售低迷等一系列问题使上市品牌公司在资本市场经历了一轮“戴维斯双杀”，随着盈利预测的不断下调与负面数据的不断出现，服装家纺行业上市公司整体PE从最高点的40倍下降到如今的14倍，我们认为从中长期来看，目前的估值水平已经大部分反映了资本市场对行业的悲观预期。一旦行业或部分脱颖而出的品牌公司在终端销售与订货会增速等指标上出现明显的向上拐点，预计行业的估值将会得到率先修复，业绩的逐步兑现会进一步推动股价的上涨。但从投资机会上看，本轮调整之后品牌服饰行业未来将很难出现齐涨齐跌的局面，个股之间的分化将明显加剧，最终走出来的企业将有一轮恢复性行业，而有一些品牌将逐步边缘化，未来更多拥有更好定位、更新渠道和更好商业模式的品牌企业将逐步加入资本市场，为投资者提供更多更新的选择。二、本土服饰品牌复苏的突破口曾经的粗放式增长告一段落，未来行业将恢复到更高质量、更可持续的增长阶段。我们认为过去本土品牌服饰行业依靠开店铺货与产品提价方式实现的粗放式增长已经结束，在当前国内服饰需求增长相对低迷的背景下，品牌公司正在积极寻找复苏的突破口。1、品牌与产品差异化在过去行业高速发展阶段，本土品牌在各自的细分领域并没有形成明显的品牌及产品差异，因此品牌也没有形成足够强大的客户粘性，产品提价无法弥补销量下滑带来的损失，这也在一方面造成了行业低迷阶段，各品牌出现一损俱损的局面。在行业调整中期，多数品牌服饰公司已经意识到品牌及产品差异化的重要性，品牌特色和性价比将取代高定价倍率成为产品定位方向，户外用品行业中探路者通过产品定价的下调与品牌诉求上的持续投入，已经成功与主要外资户外品牌形成差异化的定位。品牌形象与号召力需要企业持之以恒的投入，如今越来越多的传播媒介与方式为品牌公司提供了足够多的推广渠道。2、传统渠道精简与整合过去粗放的开店铺货扩张模式对品牌公司已经开始产生负面影响，由于消费与商业环境的恶化，2021年起多数品牌公司及加盟商不再盲目扩张，对新开店的店址、费用投入与盈利会有更谨慎的要求与考量，现有渠道也会经历一个整合的过程，2021年起不少品牌公司净开店速度开始下降，关店数量开始增加。我们判断经过这轮传统渠道的精简与整合，未来渠道的内生性增长将是考量渠道的重要指标，也将成为品牌公司业绩增长的主要拉动力之一，参考优秀外资品牌的成长路径，稳健的开店、良好的货品管理与店效的持续增长是推动品牌公司由小做大的主要驱动因素，也是本土品牌下一轮增长的突破口。3、适度提升直营比重，加强渠道控制力本土品牌普遍采用加盟订货制度在行业持续景气阶段让公司享受到了渠道数量快速拓展的收益，但也掩盖了品牌公司对渠道控制力较弱、对终端反馈不敏锐的不足，由于缺少零售与管理经验，品牌公司难以在实体渠道形象、货品管理、销售数据等方面进行统一的掌控与管理，也无法对消费需求变化做出快速的反应。通过适度提升直营店比重，本土品牌公司已经开始由批发向零售转型的趋势，这一方面有利于减少中间环节带来的库存积压等问题，另一方面也有利于统一品牌推广，更好的与终端反馈。品牌鞋类公司中，达芙妮与奥康等已经开始通过加盟收直营与联营等各种方式来提升品牌公司对渠道的掌控。4、更重视电子商务，强调线上线下共同发展2021年前品牌公司更多是把电商作为消化库存的渠道，由于基数较小，各品牌公司电商收入跟随国内电子商务的发展同步爆发式增长。2021年“双十一”各电商平台的促销活动让本土品牌充分尝到甜头，同时也开始逐步重视电商作为新兴渠道的作用与影响力，将电商视为新的增长点。针对电商渠道，目前本土品牌大多将其作为清库存的重要渠道，部分品牌也通过设立专属品牌、专供商品等方式平衡线上线下利益，同时设立专门的团队进行管理。我们认为未来电子商务将成品牌企业发展战略的重要组成部分，而不是简单的清库存渠道，O2O等发展也将为众多公司带来全新的机会。5、管理层由创始人团队向职业化、专业化团队转变随着国内零售环境的日益复杂化与消费偏好的日益细分成熟，本土品牌面临着消费环境与外资品牌竞争的双重挑战，从公司管理团队角度来分析，多数本土品牌原有创始人及创业团队由于经验依赖等原因实际上未必能够适应新的商业模式与消费环境，在保证股东长期利益的前提下，启用职业管理团队，并通过合适的激励方式来平衡各方利益，是本土品牌公司未来实现管理转型可以选择的突破口之一。在这一点上，探路者、七匹狼等公司已经走在行业的前头，通过多年的发展，公司职业化管理团队已经基本搭建完毕，并通过股权激励等方式将管理层与股东的长期利益捆绑在一起。6、通过品牌兼并整合实现集团化发展在当前行业洗牌加剧的背景下，相比非上市品牌公司，已上市公司相对拥有更强大的融资平台，并在信息、资源等方面拥有一定的优势，在握有充足资金的情况下，这些品牌公司都在积极地进行战略上的调整，收购整合品牌或渠道互补的同行或许将成为行业重要方向之一。在品牌零售普遍低迷的当下，部分非上市品牌面临着业绩大幅波动、加盟商盈利下降等成长瓶颈，融资与退出渠道的不畅使得这些具备潜力的品牌成为上市品牌公司的并购整合对象。从国外品牌公司的发展历史看，大型龙头企业普遍经历了单品牌单系列到单品牌多系列再到多品牌的成长过程，例如全球户外运动巨头VF集团、全球化妆品龙头欧莱雅无不经历了这样发展壮大的过程，当然这种发展模式的前提是整合方自身有一个较为稳固的自有品牌基础，同时要求有强大的整合能力，而被收购方管理团队能较长时间保持稳定。我们认为2022年6月森马公告拟收购GXG的案例或许已经打开了行业品牌间整合的序幕。三、上市品牌服饰公司分析国内的品牌服饰领域经过15—20年左右的快速发展，已经发展出相对齐全的子行业，不同的子行业因为发展阶段的不同和行业特征的不同，在未来的发展中也将呈现出不同的分化。我们从子行业增长速度、扩容空间、竞争态势、行业可能达到的市场集中度、消费粘度等多个角度综合考虑，目前阶段对子行业基本面的排序是：户外行业、家纺、中高档女装、童装、商务休闲、时尚休闲、女鞋、男正装和运动装。从发展模式上分析，直营占比更高的品牌公司产生的历史库存压力通常小于代理加盟商为主的公司，短期终端销售的改善也会更快传导至直营占比更高的品牌公司的财务数据上。此外，电子商务作为行业新兴渠道与未来新的增长点，越来越获得品牌公司的重视，在这一点上，已经具备良好基础和成型的电商战略的品牌公司将拥有先机。从行业调整传导路径来看，在订货会数据与终端零售等指标上最早开始恶化的上市品牌公司先于其他公司面对一系列问题，同时也有更长的时间做出调整改变，在库存消化告一段落后这些公司在财务报表上将呈现更早的复苏迹象。综合考虑上述3种不同维度的筛选，我们认为可能率先复苏的选标有：富安娜、朗姿股份、卡奴迪路、探路者、罗莱家纺和森马服饰。四、品牌服饰公司未来发展前景未来行业复苏是否有一些前瞻性的指标，这个也许是资本市场最关心的问题，我们认为，除了每季的订货会指标外（部分品牌由于订货比重调整可比性在逐步降低），终端零售与公司营运质量方面的相关指标持续改善也是行业或公司复苏的重要标志，具体包括终端打折促销频率、可比同店销量增长、营运指标（存货与应收账款周转率等）、行业零售数据、售罄率、净开店等。打折促销频率的减少，一方面可以说明终端积压库存消化基本完毕，另一方面也可以部分反映消费者对品牌、定价、产品的逐步认可，未来的增长更多将来自销量的带动。可比同店销量增长摆脱低个位数甚至负增长后，恢复至接近双位数增速也基本可以反映行业复苏的态势。对于目前仍以加盟订货为主的品牌服饰企业来说，应收账款的变化通常是企业营业收入变化的前兆。根据我们前期对国内外品牌公司的比较研究（具体参考先前报告《应收账款周转天数变化是企业营收转暖的先行指标》），当季度应收账款周转天数变化下穿营业收入变化时，往往预示着企业当年或者次年营收复苏，因为对加盟商授信的减少预示着终端经营情况的改善，下一个订货期，订单量将会增加。在我们这篇定量分析的行业报告中初步帅选出有复苏迹象的可能标的包括富安娜、森马服饰和梦洁家纺。行业低迷的情况下，2021年开始不少品牌公司放缓了开店节奏，关店数量开始增加，传统渠道数量调整的时间一方面取决于零售终端的恢复，另一方面也取决于门店各类成本费用压力的减轻，在本土品牌公司越来越注重巩固现有门店质量（店效与平效的提升）的趋势下，净开店增长的恢复本身反映了公司对自身扩张与复制高质量门店的信心，同时可以反映加盟商信心与盈利水平的恢复。受到季节性、大规模促销活动等因素的影响，单月行业零售数据（全国百家大型零售企业、全国50家重点大型零售企业服装零售数据等）增速波动较大，我们认为连续3个月零售数据增速的回升基本可以反映行业复苏的态势，尤其是销量增速的持续回暖可以反映零售终端更高质量的复苏。五、投资建议及重点公司简况品牌服饰公司作为消费型企业，本身具备更多的防御属性，过去粗放式的发展与加盟商体制带来的库存问题以及国内经济本身的减速使得行业出现了较大的业绩波动，我们认为目前品牌公司经营业绩的波动一方面有经济减速的原因，另一方面更多是为过去的发展模式埋单。我们认为在行业调整与洗牌过程中，优秀的品牌服饰公司将向更可持续的增长模式与更高的营运质量转型，最终脱颖而出的公司在财务质量与自由现金流等指标上会出现越来越明显的改善，参考海外市场经验，资本市场通常愿意给予这些发展模式更为稳健的服饰品牌公司一定的估值溢价，我们认为经历本轮行业调整后生存并逐步壮大的品牌服饰企业尽管不会有以前那么高的盈利增速，但更可预期、更稳健的增长及更高的经营质量将为他们带来估值溢价。经过行业繁荣期的洗礼与快速增长，国内纺织制造龙头企业已经积累了自身优势，多年的扩张帮助中高端纺织制造企业形成了一定的产能规模，企业自身已经拥有了成熟的产业链配套体系，并且储备了较高素质、持续丰富的人力资源与研发力量，后期更多依靠研发能力的不断提升和产业链综合优势实现了稳健的经营增长。经历宏观环境波动、人民币升值、原材料成本上升等多种因素的考验，中高端纺织制造企业积累了宝贵的生产管理经验和研发能力，多年的市场摸爬滚打可以通过深入大客户的供应链体系从而逐渐绑定大客户，客户的高集中度形成的粘性正是行业重要的护城河之一，未来龙头企业也将充分受益于行业集中度与产品附加值的提升。我们认为，市场应该重新审视对传中高端纺织制造龙头企业的估值水平，持续稳定增长的现金流表现实际已经代表了公司的核心竞争力，也理应对应更高的估值水平。综上，纺织制造类我们依然首推鲁泰A，四季度建议重点关注华斯股份的阶段性机会。品牌类未来一年我们更倾向的标的为：富安娜、探路者、朗姿股份、卡奴迪路、罗莱家纺和森马服饰。1、鲁泰A从公司上市13年以来的经营业绩指标看，公司业绩的持续增长能力、稳定性、较高的盈利质量都体现了其在细分领域的护城河，优异的综合管理能力、研发能力及全产业链是公司核心竞争力所在，也是公司长期以来相对行业的业绩稳定性更强的重要原因。未来行业集中度的提升与产品附加值的提升将是公司业绩增长的主要推动因素，棉价的上涨将为公司业绩叠加弹性。近年来内外部宏观经济的变化将进一步加速行业洗牌，业内订单有望进一步向公司这样的龙头企业集中，随着公司产品结构中高价订单占比的逐步上升，预计近3年公司业绩可以保持20%左右的复合增长。在