人乳头瘤病毒疫苗研究进展

人乳头瘤病毒疫苗研究进展1.

HPV感染与宫颈癌宫颈癌疫苗疫苗应用相关的一些常见问题国产宫颈癌疫苗进展1.

HPV感染与宫颈癌世界范围内每年约有50万宫颈癌新发病例，中国估计有13.5万新发病例，约占世界新发病例总数的1/4；中国每年约有3万妇女死于宫颈癌,

是我国妇女第二大常见恶性肿瘤引自:

/data/epi/censusHPV病毒引起各种良性和恶性上皮异常增生HPV病毒癌症宫颈癌阴道，外阴，肛门癌阴茎癌口咽癌上皮异常增生尖锐湿疣复发性呼吸道乳头瘤病引自：Gillison

ML,

Chaturvedi

AK,

Lowy

DR.

Cancer

(2008)寻常疣，扁平疣高危型HPV感染相关疾病高危型HPV感染的致癌机制Crosbieetal.Lancet

2013HPV感染后的转归2年内~90%清除病毒12年内5-7%发展成CIN2/32,3正常宫颈HPV感染侵袭性癌CIN2-CIN1:

43% CIN

3-CIN2:CIN

1-正常:

57%32%自然逆转率4-8WHO.WeeklyEpidemiologicalRecord2009;

84:117–132.HuhW,etal.ObstetGynecol2009;

114:439-43持续的HPV感染是引发宫颈癌的最主要原因引自：1.Ho

GY,etal.N

Engl

JMed1998;

338:423–428;MoscickiAB,etal.JPediatr1998;

132:277–284;WinerRL,etal.JInfectDis2005;

191:731–738;ÖstorAG,etal.IntJGynPathol1993;

12:186–192;ViscidiR,etal.CancerEpidemiolBiomarkersPrev2004;13:324–327;CarterJ,etal.JInfectDis2000;

181:1911–1919;宫颈癌中的HPV型别分布引自：1.

ICOInformationCentreonHPVandCancer(HPVInformationCentre).HumanPapillomavirusandRelatedDiseasesintheWorld.SummaryReport

2014-12-18.2.ICOInformationCentreonHPVandCancer(HPVInformationCentre).HumanPapillomavirusandRelatedDiseasesinChina.SummaryReport

2014-12-18.2.HPV疫苗（宫颈癌疫苗）具有感染性：HPV16,18能感染诱发宫颈癌不具有感染性：只有病毒的衣壳蛋白L1，无病毒核酸等，不具备感染能力，但保留了L1的免疫原性，能诱发机体产生具有保护性的中和抗体。ＨＰＶ疫苗Frazeretal.Annu.Rev.Immunol.

2011HPV重组疫苗的结构基础SchillerJ,etal.LancetOncol,2015,16:

e217–251.ParrEL,etal.JVirol1997;

71:8109–8115;Nardelli-HaefligerD,etal.JNatlCancerInst2003;

95:1128–1137;SchillerJT,etal.NatRevMicrobiol2004;

2:343–347;4.KempTJ,etal.ClinVaccineImmunol2008;

15:60–64;StanleyM.HPVToday2007;

11:1–16;EinsteinM.CancerImmunolImmunother2007;

57:443–451.疫苗的作用机制接种疫苗后能诱发机体产生抗体抗体可透过血管壁，在局部上皮组织中达到较高浓度当HPV通过粘膜上皮的细微伤口接触基底细胞时，位于上皮组织中的抗体即能与病毒结合，发挥中和作用5,6HPV宫颈管中和抗体血管上皮创口基底膜宫颈上皮血液宫颈上皮0~1

年0~5

年~20

年HPV初次感染持续感染CIN2/3

或AIS宫颈癌CIN

1清除HPV感染临床试验证实有效疫苗通过诱导机体产生中和抗体，抵御病毒的持续感染，阻止CIN2/3或AIS发生，达到预防宫颈癌的效AIS：adenocar果cinoma

in

situ

原位腺癌疫苗的作用机制制造商MerckMerckGSKVLP型别6/11/16/186/11/16/18/31/33/45/52/5816/18表达系统酿酒酵母酿酒酵母杆状病毒抗原含量(ug)20/40/40/2030/40/60/40/20/20/20/20/2020/20佐剂铝佐剂铝佐剂AS04免疫量0.5ml0.5ml0.5ml免疫程序0,2,60,2,60,1,6国外已上市的HPV疫苗已有57个国家将宫颈癌疫苗纳入国家免疫规划HerreroR,etal.LancetOncol2015;16:

e206HPV

16/18疫苗(二价/四价)的长期保护效果Vincenzo,etal.IntJWomen’sHealth

2014Naudetal.HumanVaccines&Immunotherapeutics

2014Cervarix对一过性感染和持续性感染的9.4年保护效果一过性感染持续性感染(>6m)推广疫苗接种后的群体效应：CIN2+Gardasil疫苗与Cervarix疫苗免疫原性的比较针对疫苗型别（HPV16/18）的中和抗体自然感染者的抗体水平cutoff自然感染者的抗体水平cutoffCervarixGardasilSource:Einstein,MH.etal.Human

Vaccines,2011自然感染者的抗体水平自然感染者的抗体水平Source:OlssonSE,etal.Vaccine2007;VillaLL,etal.Vaccine

2006Gardasil疫苗的5年抗体持久性自然感染者的抗体水平自然感染者的抗体水平Source:DeCarvalho,Netal.25thInternationalPapillomavirusConference(AbstractP-29.15),

2009.Cervarix疫苗的7年抗体持久性疫苗的长期安全性至少已有1.2亿支Gardasil和4千万支Cervarix被使用，大量监测数据证明了疫苗的长期安全性。局部和全身不良反应常见，通常较轻微。局部疼痛、红肿最为常见疫苗可能有关的严重不良事件（SAE）十分罕见，与其他疫苗类似WHO全球疫苗安全顾问委员会（GACVS）2013年系统审查了HPV疫苗的安全性数据，认为已上市的2个疫苗均是安全的。GACVS特别审查了日本报告的24例接种后慢性全身疼痛，尚不能确认其与疫苗接种的因果关系国际妇产科联盟（FIGO）审查了现有数据后，支持HPV疫苗在适用人群中的持续使用。Vincenzo,etal.IntJWomen’sHealth2014Elfstrom,etal.CurOpinOncol.2014Scheller,etal.

JAMA.2015九价HPV疫苗：GARDASIL

9Jouraetal.NEJM2015

Feb对新增5个型别感染及相关疾病的保护效果/product/usa/pi_circulars/g/gardasil_9/gardasil_9_pi.pdf同型抗体应答不低于原有4价疫苗九价苗与四价苗HPV

6/11/16/18

抗体阳转率比较HPV6HPV

11HPV

16HPV

18GARDASIL

999.8%100%100%99.8%GARDASIL99.8%99.9%100%99.7%0.67JouraEA,Giuliano

AR,2015.NEJM安全性评价-局部反应JouraEA,Giuliano

AR,2015.NEJM安全性评价-全身反应及严重不良事件JouraEA,Giuliano

AR,2015.NEJM目前正在进行商业开发的第二代疫苗SchillerJ,etal.LancetOncol,2015,16:

e217–25生产商状态九价HPV

VLP默沙东(美国)已上市大肠杆菌VLP厦门万泰III期临床试验酿酒酵母VLP上海泽润III期临床试验酿酒酵母VLPIndianImmunologicals(印度);InstitutoButantan

(São

Paulo,

巴西)I期临床试验Komagataella（毕赤）酵母VLPSerumInstitute

ofIndia

(印度)临床前研究汉逊酵母VLPSerumInstitute

ofIndia

(印度)临床前研究麻疹L1蛋白ZydusCadila

(印度)临床前研究伤寒沙门菌-HPVL1Indian

Immunologicals(印度)临床前研究串联L2蛋白Shantha

Biotechnics

(印度)SanofiPasteur

(法国)临床前研究汉逊酵母中生集团成都/北京公司临床前研究毕赤酵母中生集团上海公司临床前研究3.疫苗应用相关的一些常见问题3.1

哪些人可以接种宫颈癌疫苗？性生活开始前女性接种疫苗获益最大最优先对象：9-13岁女孩，WHO建议纳入国家免疫规划中WHO推荐：<15岁女孩仅需接种2针，间隔不短于6个月次优先对象：14-25岁青年女性>25岁成年女性：也可获益尚无足够数据支持孕妇接种的安全性，但并非绝对禁忌症男性：可间接使女性获益疫苗接种前均无需特别进行筛查Source:HildesheimA,etal.JAMA,

2007.疫苗无清除病毒作用。3.2 疫苗是否有治疗作用？3.3

HPV感染相关疾病患者治疗后接种疫苗是否有益？CIN并接受宫颈手术的疫苗接种者与对照相比,

复发率降低46%（95%CI, 20-86）(Garland, NEJM 2007)患尖锐湿疣/VIN/VaIN的疫苗接种者与对照组相比, 复发率降低35%（95%CI, 14-52)(Group FI, NEJM

2007)前瞻性非随机研究：

737名因CIN2/3接受LEEP刀治疗的女性(后接种疫苗

VS 未接种疫苗=360 VS 377)CIN2/3复发率:后接种疫苗组VS未接种疫苗组=2.5% VS 7.2%未疫苗接种是CIN2/3复发的高危因素RR=2.8（95%CI,1.3–6.0）Kang,GynecolOncol.

2013回顾性分析：疫苗组(n=587)对照组(n=763)3.4 对非疫苗型别的交叉保护?Source:1.Paavonenetal.,Lancetepub(Jul

2009);WheelerCM,Lancetepub

(2011)2.FUTUREIIStudyGroupLancet

356:1915(2007);NationalInstituteofDiagnosticsandVaccineDevelopment(i2n00I9n);fectiWouheseleDreist

ael.a,

JsIenfsectDis

199:XXXFrancoetal.,(2005)Vaccine

23:2388EfficacyVaccineHPV%(95%

CI)Cervarix1A71696(83–

100)A91887(40–

99)A735--A7 31 78(68–

84)A73352(-3-

79)A758-10(-48-

18)A7527 (-10-22)A9 45 76(59–

86)

A959--Gardasil2A71697(84–

100)A91899(61–

100)A735-4(-61–

33)A7 31 34(15–

49)A73323(-18–

49)A75813(-17–

35)A7522 (-22–

22)A94520(-14–

44)A95925(2 –

42)3.5

疫苗接种后是否会出现HPV型别替换？Prevalenceofindividualhumanpapillomavirus(HPV)typesamong

14–19Markowitzetal.JInfectDis

2013未发现型别替换3年间HPV6/11/16/18感染率降低56%4.

国产HPV16/18二价疫苗研究进展HPV16

VLPHP