阿尔茨海默病诊疗规范2023版

阿尔茨海默病诊疗规范2023版阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease，AD)是一种隐匿起病进行性发展的神经系统退行性疾病，以显著记忆障碍和其他认知功能损害为主要表现，是老年期痴呆的主要类型，是老年认知衰退的主要病因。【病因与发病机制】AD典型的组织病理学特征包括：脑神经细胞外出现P淀粉样蛋白(AB)聚集形成的神经炎斑(SNPs)、脑细胞内过度磷酸化tau蛋白的纤维沉积形成神经元纤维缠结(NFTs)、脑皮质神经元细胞减少，以及累及皮质动脉和小动脉的血管淀粉样变性。目前认为，A|3沉积和tau蛋白过度磷酸化所致神经元纤维缠结是早期病理生理事件，触发了一系列分子水平上的瀑布级联反应。【临床表现】AD的起病是隐匿的，典型首发症状是近事记忆损害，时常仅被家庭成员注意到，如忘记平时少用的姓名和名称、小时候学会而近来少用的词汇、新近与人定的约会、物品放错地方以及反复问同一个问题。远期记忆相对保持，但准确性略差。随着记忆障碍加重，患者对时间和地点定向先后缺损，由于找词困难使讲话吞吞吐吐。可出现失语(语言的理解和表达均差，没有典型的Broca或Wernicke失语的特征)、持续性言语、命名不能、计算不能，迫使患者离开工作岗位、放弃家庭财务管理。病程早期明显的抑郁将使患者处于心烦意乱、不能安静的状态。接着出现的失用和视觉空间定向障碍使患者容易迷路。常发现有原始反射。额叶障碍将变得明显，表现为短、慢、曳足而行，歪曲姿势，宽基步态和起步困难。在晚期，患者忘记了如何使用常见物品和工具，只能完成平时习惯的自动化的动作，不能执行口头指令，有观念性和观念运动性失用。病程开始阶段保持的社交风范荡然无存，可出现做事轻率鲁莽，坐立不安或懒散淡漠，不修边幅，不讲个人卫生。精神病症状，包括焦虑、恐惧、幻觉或妄想，可很突出，甚至出现妄想性精神病，常见嫉妒妄想(怀疑配偶不贞)和被窃妄想。患者变得以自我为中心。有些患者睡眠颠倒或饮食紊乱。可有强握反射、吸吮反射等额叶释放症状。神经检查可发现锥体外系体征如强宜、运动徐缓。罕见的、病程晚期的特征包括肌阵挛、痉挛状态、伸跖反应和偏瘫。自闭、二便失禁、卧床不起是终末期表现。死亡一般出现在症状开始后6~12年，但是，临床前阶段可达十余年。【诊断与鉴别诊断】(一)诊断AD的诊断最常用的临床标准为NINCDS-ADRDA标准，是1984年美国神经病学、语言障碍和卒中一老年性痴呆和相关疾病学会Mckhann等编制的研究用诊断标准，临床确诊的是很可能(probable)AD，具体内容包括：1-痴呆临床检查和认知量表测定，二个或二个以上认知功能的缺损，记忆或其他认知功能进行性损害，无意识障碍，40~90岁起病，缺乏系统性疾病或其他引起进行性认知功能损害的脑部疾病。支持诊断的特征某一认知功能如言语(失语症)、运动技能(失用症)、知觉(失认症)的进行性损害；日常生活功能损害或行为方式的改变；家庭中有类似疾病史，特别是有神经病理学或实验室证据者；非特异性EEG改变，如慢波活动的增强及CT有脑萎缩改变。排除性特征突然起病或卒中后起病，在病程早期出现局灶性神经系统体征如偏瘫、感觉丧失、视野缺损、共济失调，起病时或疾病早期有抽搐发作或步态障碍等，提示存在其他导致痴呆继发因素。基于生物标志物的AD概念转变：2018年，美国国立衰老研究所-阿尔茨海默病协会(NIA-AA)正式发表AD新的研究框架，首次从生物学标志物的角度定义AD，与临床认知功能相互平行。ATN分类系统中，“A”代表p-淀粉样蛋白(Ap)相关标志物，包括脑脊液Ap42、AB42/AB40、A|3标记的正电子发射断层扫描(Ap-PET)等；“T”代表tau蛋白相关标志物，包括脑脊液p-tau、tau-PET等；“N”代表神经元及脑损伤，主要指结构性MRI所见的萎缩、FDG-PET低代谢、脑脊液T-tau等。A(+)定义为阿尔茨海默连续谱，A(+)T(+)定义为阿尔茨海默病，N不具有疾病特异性。(-)鉴别诊断AD应注意与以下疾病状态鉴别：请妄状态请妄均可影响多个认知领域，多为急性或亚急性起病，症状波动，持续时间较短，注意力显著受损，常有口齿含糊、视幻觉、震颤、肌阵挛等。需要注意的是，痴呆患者在感染、发热和电解质紊乱时易发生请妄，痴呆和请妄可共存于同一患者，此时痴呆的诊断需等请妄完全消失后方可确定。血管性痴呆大血管多发梗死、关键部位脑卒中所致血管性痴呆，常相对突然起病(以天到周计)，逐步进展，呈波动性进程的认知障碍。小血管梗死性痴呆、皮质下痴呆的起病相对较为隐匿，发展进程较缓慢。神经心理学测验评估有助于二者鉴别。Hachinski缺血评分量表，大于7分为血管性痴呆，小于4分为AD.4-7分之间可能为混合型。这一评分标准简明易行，应用广泛，缺点是未包含影像学指标。抑郁性认知损害老年期抑郁症患者常伴有不典型认知损害，抑郁相关假性痴呆者常倾向于暴露甚至夸大其认知缺损。对认知检查不是尽力完成，而常常回答“我不知道”。自知力完好，主诉多，频繁抱怨记忆丧失。此外，其远、近事记忆均受累，不同于痴呆患者近事记忆受损、远事相对保留的特征。如患者既往存在抑郁症史，更易诊断。克-雅病比AD的病程短(常常在1年内死亡)，有显著的肌阵挛、小脑功能障碍、更多的锥体系和锥体外系体征、视觉紊乱和脑电图周期性复合波等特征。其他如正常颅压脑积水、颅内占位、维生素Bn缺乏、甲状腺功能减退和神经梅毒等，通过影像学检查、相应血生化或病原学检测，鉴别不难。【治疗】当前AD的治疗主要集中在神经递质替代。未来治疗则很可能在更接近级联反应起始的水平，以疾病的生物学基础(A|3和Tau蛋白)为靶点。现有主要治疗药物包括：胆碱能制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEI)是疗效肯定而目前临床应用比较多的一类药物，代表性药物：多奈哌齐(donepezil)、卡巴拉汀(rivastigmine)、加兰他敏(galantamine)和石杉碱甲(huperzineA)o美金刚(memantine)一种NMDA受体拮抗剂，通过阻滞N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)受体部位的结合位点，可以防止或减轻兴奋毒性损害。NMDA-介导的兴奋毒性使tau磷酸化增加，美金刚可能具有一定的神经保护作用。脑血流和脑代谢改善剂AD患者的认知损害不仅与胆碱能功能低下有关，也涉及脑灌注的减少和代谢降低。Ap可累及软脑膜血管、脑实质内小动脉和微血管。研究发现AD患者较老年对照组有明显的毛细血管直径和密度改变。常用药物包括：西坦类、麦角碱类、钙通道阻滞剂等。其他治疗方法包括维生素E、司来吉兰(selegiline)和银杏制剂(Ginkgobiloba)等。AD的治疗药物种类繁多，但目前还没有确实能逆转认知缺损的药物。针对淀粉样前体蛋白和Ap的药物的开发被认为是一条新的有希望的途径。病程早期，患者通常能继续保持其家居