登革病毒发病机制研究进展

登革病毒发病机制研究进展

denv可导致登皮病毒（df）、重登皮发热（dhf）和登皮休克综合征（sds）。每年世界上有1亿人受到DENV感染,近年来,随着旅游业的发展和全球温暖化,DF疫情日益严重,已经成为一个世界性的严重公共卫生问题。DF发病机制至今尚未完全清楚,相关假说有:病毒亲嗜性、病毒毒力学说、宿主的易感因素、抗体依赖性增强感染作用(antibody-dependenenhancement,ADE)、交叉反应性T细胞反应及细胞因子风暴。本文从以上几个方面综述DF发病机制的研究进展。1宿主细胞嗜生性病毒倾向于侵入并在其中复制的细胞型(即其生物学的合适宿主)称为其细胞嗜性或组织嗜性。由于缺乏合适的动物模型,且DENV特异性受体尚未明确,对DENV的细胞或组织嗜性的研究数据多数来源于体外实验和患者的组织活检结果。1.1细胞生物学检测denv中单核细胞DENV感染皮肤的未成熟抗原递呈细胞———Langerhans细胞,细胞迁移到回流淋巴结,引起单核巨噬细胞聚集后被感染,感染扩散至整个淋巴系统。早在1977年,Halstead等就证明了人外周血单个核细胞是对DENV最易感的细胞。最近有研究同样表明,DENV感染后首要靶细胞是单核细胞,而不是T细胞或B细胞。单核细胞对病毒清除有着重要意义,去除小鼠体内单核巨噬细胞可以导致病毒滴度显著增高。但也有研究表明病毒感染单核细胞可诱导炎性介质的产生,这些炎性介质可以成为病毒扩散的源头。这意味着单核细胞在DENV感染过程中可能发挥着双重的作用。1.2denv分离活检和尸检的报告发现DENV存在于皮肤、肝脏、脾脏、淋巴结、肾脏、骨髓、肺脏、胸腺和脑,但只有肝脏和外周血单个核细胞能成功地分离出DENV,后续报告也发现在皮肤和胃肠道病毒浓度较高。广州市第八人民医院张复春等研究发现,大部分DF患者同时合并有肝损害,DF患者中超过2/3有肝功能异常,10.7%及11.8%患者的ALT与AST水平升高5倍以上。1.3denv在des-dss培养中的作用VECs是否为DENV亲嗜性细胞还存在争议,但VECs无疑在DHF/DSS发病中起重要作用。DHF/DSS最明显的临床特征是广泛的毛细血管通透性增加而引起的大量血浆渗漏和出血,这提示血管病变在DHF/DSS的发生发展中起重要的作用。而作为血管最重要的组成部分———VECs也就成为了研究热点。文献报道VECs可以成为DENV的靶细胞。DENV可以诱导VECs活化、炎症和免疫损伤,甚至凋亡,1978年Andrews等首先报道,DENV能在体外培养的HUVEC中增殖。Liao等也证实FasL/Fas途径参与DENV2诱导的VECs凋亡。2dhf/dss目前普遍认为DENV3型毒力最强,2型和4型次之,1型最弱。DENV是RNA病毒,病毒基因组较易发生突变,即使是同一血清型的病毒也存在变异的情况。Rosen提出强毒力病毒理论,该理论认为DHF/DSS的发生是受一种毒力更强的登革病毒株的感染,病毒通过变异产生毒力更强的病毒株。病毒的变异与DENV感染的严重程度有关。但是毒力变异学说并不能完全说明DHF/DSS的发病机制,研究宿主的因素也非常重要。3关于二次感染的临床研究DENV感染的严重程度与宿主的遗传背景有关。近几年有关人类白细胞抗原(humanleukocyteantigen,HLA)分型与DENV感染之间的关系报道较多。认为与DHF/DSS有关的Ⅰ类HLA基因有HLA-A*01、HLA-A*0207、HLA-A*24、HLA-B*07、HLA-B*46及HLA-B*51;Ⅱ类HLA基因有HLA-DQ*1、HLA-DR*1、HLA-DR*4。Stephens等研究发现HLA-A*0203、HLA-A*0207、HLA-B*51及HLA-B*52与二次感染和DHF发生有关,而HLA-B*44、B*62、B*76及B*77则对二次感染的临床进展有保护性作用。由于不同种族患者的遗传背景不同,对DENV感染的宿主易感性研究结果不尽相同。目前尚未见中国DF患者HLA分型的报道,中国人HLA基因多态性与DF临床表现的相关性研究尚属空白,值得研究。流行病学研究显示,与初次感染相比,二次感染的患者中DHF/DSS发病率明显增高。二次感染学说认为DENV表面存在群特异性决定簇和型特异性决定簇,前者产生的抗体对DENV感染有较强的增强作用,称增强型抗体;后者产生的抗体称中和型抗体。机体二次感染不同型DENV时,血清中中和型抗体不能完全中和病毒,而增强型抗体可以与病毒结合为免疫复合物,这些免疫复合物通过单核细胞或巨噬细胞膜上的Fc受体,促进病毒在这些细胞中复制,出现ADE效应,导致患者临床症状加重,出现血液浓缩和休克。Dejnirattisai等在Science上发表文章证明其制备的针对病毒prM的人源单克隆抗体具有高度交叉反应性,能促进ADE效应而不是中和作用。5denv感染小鼠受教育过义导致cd8+t检测交叉反应性T细胞的激活也是促进DENV感染临床进程的关键,与DHF/DSS发生有关。CD8+T细胞可以在DENV感染早期控制病毒感染,但是,在清除感染细胞的同时CD8+T也参与了DENV感染的病理过程。病毒可以诱导出不同的交叉反应性T细胞反应,这些低亲和力非中和性的细胞无法有效地清除病毒。在初次感染DENV的小鼠中,只产生少量的登革特异性CD4+T细胞;然而,4个血清型的DENV二次感染后将导致CD4+T细胞的反应明显增加,不但提高了CD4+T细胞的INF-γ分泌水平,也增加了CD8+T细胞的活化。6重症df患者thf及mcp1的变化情况盛行的学说还包括DENV感染能引起强烈的细胞因子风暴,在越南、印度、古巴和巴西的DF患者血清中都发现了INF-γ、TNF-α、IL-10、IL-1、IL-6、IL-8以及MCP1有所升高。Bozza等发现在重症DF患者中IL-1、IL-4、IL-6、IL-13、IL-7、IFN-γ等水平明显增高,血小板减少与IL-1β、IL-8、TNF-α有明显的相关性。研究提示Thl型反应向Th2型反应的转变是DHF/DSS发生的一个重要机制。在病毒引起的感染,Th1应答优势往往引起感染的痊愈,而Th2应答优势则导致严重的病理变化而加重疾病的发展。过量细胞因子、炎性分子的释放可激活补体系统与凝血系统,使血管通透性增加,DIC形成,导致出血和休克。7denv感染机制DF发病机制至今未完全阐明,其症状的严重程度受上述多种因素的影响。宿主的易感性影响到宿主对DENV感染的免疫应答,而免疫应答产生的细胞因子和交叉反应性T细胞在清除病毒的同时又可以引起组织和细胞损伤,加之病毒血清型毒力不同,产生的二次感染诱导ADE