基于均匀设计法的巴布剂处方工艺研究

基于均匀设计法的巴布剂处方工艺研究

巴布剂是20世纪70年代根据粘土剂开发的一种外用涂层。与传统橡胶膏相比,巴布剂具有载药量大、给药时间长、适合于长期用药患者的优点;同时由于巴布剂以亲水性高分子材料为基质,释药速率快,释药符合零级释放速率方程,使患者体内血药浓度恒定,减少不良反应的发生;此外巴布剂保湿、透气,揭贴容易,对皮肤无刺激和过敏性,可重复使用,因此巴布剂在欧美、日本等国应用广泛。国内对巴布剂的研究还处于起步阶段,本实验以卡波姆和聚丙烯酸钠为骨架材料,研制了一种巴布剂基质。1材料和方法1.1烯酸钠7spas卡波姆(CarbopolUltrez10,U10)和聚丙烯酸钠7S(PAS7)由美国诺誉化工公司上海办事处赠送,药用甘油、丙二醇、高岭土、乙醇、三氯化铝、柠檬酸都购自上海化学试剂公司,无纺布、防黏层购自上海卫生材料厂,搅拌器、涂布器、弹簧秤等自制。1.2b相和c相的制备把处方量的卡波姆溶于60g水中使其充分溶胀,在400r/min搅速下搅拌30min,作为A相,把处方量甘油和丙二醇与8ml乙醇互溶,低速搅拌下分别加入PAS7和高岭土,搅拌均匀后作为B相,0.2g三氯化铝与处方量的柠檬酸溶解于8g水中作为C相。搅拌条件下先把C相和B相混合,然后在200r/min搅速下加入A相,充分搅拌均匀成黏稠状半固态流体后立即涂布于无纺布上,放于40℃烘箱下烘制0.5h,挥去部分乙醇,盖上防黏层,过夜,第2日揭下防黏层后再于40℃烘制1h,取出巴布剂,盖上防黏层,冲切、包装即得。1.3巴布剂、不锈钢板的覆盖按照《中国药典》(2000版)附录Ⅱ巴布剂项下方法,取一块30cm×5cm巴布剂,除去防黏层,置于与水平面成15°的不锈钢板上,膏面向上,斜面上部10cm和下部15cm用涤纶薄膜覆盖,中间留出5cm膏面,然后将不同规格的钢球自斜面顶端自由滚下,记录可以黏住钢球的质量。1.4巴布剂流量测试取30cm×5cm巴布剂,除去防黏层,贴于干净的不锈钢板上,用2kg的圆滚滚压2次,放置20min,把巴布剂一端揭开2cm,用弹簧秤夹住,与不锈钢板成180°以一定速度剥离巴布剂,每隔5cm记录1次弹簧秤读数,连续测量4次,求其平均值。1.5其他组分含量选用U*16(86)表,根据预试验结果,选择各因素水平范围为卡波姆U10(X1)0.5～2g,聚丙烯酸钠(X2)3～6.5g,药用甘油(X3)24～31ml,丙二醇(X4)6～9ml,高岭土(X5)0.8～3.6g,柠檬酸(X6)0.1～0.25g,实验中其他成分含量分别为乙醇8ml、水68g、三氯化铝0.2g。2结果2.1玻璃强度及黏着力检测回归方程将试验数据用均匀设计软件(Ver1.00)进行多元逐步回归分析,设引入因素的临界值F1=0.25,剔除因素的临界值F2=0.25,求得剥离强度的回归方程为Y=-0.163-0.142X1+0.0466X2+0.0528X4+1.75X6,复相关系数R=0.844,检验值F=6.806,F>F0.01(4,11),方程有显著意义(P<0.01)。黏着力回归方程为Y=-8.31+0.38X1+0.244X3+0.307X5+9.6X6,复相关系数R=0.789,F=4.843,F>F0.05(4,11),方程有显著意义(P<0.05)。把处方中各成分用量代入回归方程,求得各处方的玻璃强度和黏着力的理论值,与实验值比较理论值相差不大。实验的结果和方差分析见表1和表2,根据试验结果综合考虑制剂的黏性和剥离强度,以及巴布剂的外观、延展性等因素,得出巴布剂的最佳配比为卡波姆U10∶聚丙烯酸钠7S∶药用甘油∶丙二醇∶高岭土∶柠檬酸∶乙醇∶三氯化铝=0.5∶6.5∶27∶7∶1.6∶0.2∶8∶0.4。2.2y黏着力的计算对回归方程作标准化,分别得出剥离强度和黏着力的标准化回归方程:Y剥离强度=-0.428X1+0.288X2+0.318X4+0.671X6;Y黏着力=0.266X1+0.699X3+0.352X5+0.671X6。方程表明,回归方程中各因素对剥离强度的作用由强到弱依次为柠檬酸、卡波姆U10、丙二醇、聚丙烯酸钠7S,其中柠檬酸、丙二醇和聚丙烯酸钠7S与剥离强度呈正相关,卡波姆U10与剥离强度呈负相关。各因素对黏着力的作用由强到弱依次为甘油、柠檬酸、高岭土、卡波姆U10。3巴布剂的配比本实验选择卡波姆U10和聚丙烯酸钠的交联物作为巴布剂的基质,卡波姆U10吸水性好,在水中易分散,在三价铝离子作用下,与聚丙烯酸钠交联后黏性迅速上升。巴布剂的含水量一般在40%～60%,水分可使角质层水化而促进药物的透皮吸收,同时水分的蒸发带来清凉的感觉,本实验通过在105℃下烘干巴布剂测失重的方法得到本品含水量大于54%,符合巴布剂的含水量要求。实验中我们发现乙醇可以降低交联反应的速度,因此有足够的时间把巴布剂涂布于无纺布上,涂布完成后再烘去部分乙醇,然后过夜。铝离子属于常用的交联剂,柠檬酸可以和铝离子反应形成环状络合物,因此可以调节铝离子与卡波姆U10和聚丙烯酸钠交联的强度,使巴布剂基质软硬适中。评价巴布剂时一般希望巴布剂黏着力较大,而剥离强度较小,这样巴布剂不仅对皮肤的追随性好,而且在揭下巴布剂时,皮肤不会有疼痛感,同时还要考虑巴布剂的外观、延展性等因素。本研究综合考虑以上几方面因素,最终确定巴布剂的最佳配比,由此得到的巴布剂膏面光滑,黏性适中,经志愿者试验贴于皮肤24h后不脱离,揭下时无痛感,也无基质残留。实验中由回归方程计算得到的理论值与实测值相比发现,实验值和理论值拟合较好,因此可以用回归方程来预测处方中的剥离强度和黏着力变化情况。巴布剂的工艺除与各处方用量有关外,在混合时的搅拌时间和搅拌速度以及烘制时间和温度的影响也很重要。搅拌速度太快,容易使高分子基质的分子链断裂而降低巴布剂的黏性