奥美拉唑的合成

奥美拉唑的合成

氨基溶胶（1）。化学名称为5-甲基二醇[（4-甲基-3，5-甲基二醇二基）。氨基溶胶。-1h-苯并实行英国astreal公司开发的质子泵抑制剂。它在许多国家销售。它主要治疗消化性胃炎和反食性胃炎。1的合成方法较多,常用2,3,5-三甲基吡啶经氧化、硝化、甲氧基化、在乙酐中重排、碱性水解、氯化亚砜氯化,与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑缩合成硫醚,最后氧化制得1。本研究参考相关文献,在硝化制得2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物(3)后,不经甲氧基化反应,直接在乙酐中重排,再经盐酸水解得2-羟甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶(4),4与氯化亚砜反应得2-氯甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶盐酸盐(5),5和2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑在甲醇钠参与下缩合成硫醚,同时4-硝基被甲氧基取代,得5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑(6),优化反应条件为用28%甲醇钠为甲氧基取代剂,与5的摩尔比为4∶1,回流反应4h,收率75%。6最后经氧化得1(图1)。改进后的反应总收率为41.9%。实验部分2其他五通插装液制备2,3,5-三甲基吡啶(购自浙江上虞三和医药化工有限公司,87.2g,0.72mol)、磷钨酸(7.2g,3.15mmol)加至250ml三颈瓶中,搅拌加热到90℃,缓慢滴加30%H2O2(92.2g,0.81mol),约2h滴毕,保温反应16h。加入少量水合肼分解过量的H2O2,用二氯甲烷萃取,无水硫酸镁干燥后过滤,滤液浓缩,得白色固体2(96.6g,97.8%),mp41~42℃(文献:收率92%,mp40~42℃)。2混酸及乙酸乙酯的制备2(54.8g,0.4mol)中缓慢加入浓硫酸(48ml),搅拌加热至90℃,滴加由浓硫酸(70ml)与65%硝酸(82.6ml,1.19mol)组成的混酸,1.5h滴毕,保温反应5h。冷却至0℃,用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相倒入冰水(1L)中,加5%碳酸钠溶液调至中性,静置分层,有机相用无水硫酸镁干燥,过滤,滤液浓缩至干,得淡黄色固体3(68.5g,94.1%),mp69~71℃(文献:收率95%,mp68~70℃)。2同温继续反应2h3(50g,0.27mol)和冰乙酸(40ml)搅拌加热至90℃,缓慢滴加乙酐(38ml,0.40mol),约50min滴毕,同温继续反应2h。减压回收溶剂,剩余物冷却至60℃,加入15%盐酸(150ml),保温反应2h,加10%碳酸钠溶液调至pH8,水层用二氯甲烷(100m×3)萃取,用无水硫酸钠干燥后过滤,滤液浓缩,得白色粉末4(39.5g,79%),mp65.2~66℃(文献:收率79%,mp65.2~66℃)。2氯化亚的合成4(20g,0.11mol)和氯仿(100ml)于室温缓慢滴加氯化亚砜(25ml,0.33mol),滴毕升温至50℃搅拌反应2h,减压回收过量的氯化亚砜及氯仿,加入甲苯(100ml),冷却至0℃,抽滤,滤饼用少量甲苯(10ml)洗涤,烘干,得白色粉末5(24.8g,95.2%),mp125~126℃(文献:收率95.2%,mp125~126℃)。5--甲基甲基-5-甲基-4-甲基苯磺酸酯的合成5(20g,0.084mol)、2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑(15.2g,0.084mol)加至250ml三颈瓶中,加入无水甲醇(100ml),搅拌加热至回流,缓慢加入28%甲醇钠(65ml,0.34mol),加毕继续回流反应4h,回收溶剂,剩余物中加入水(100ml),加盐酸调至pH8~9,用二氯甲烷(100ml×3)萃取,无水硫酸钠干燥后过滤,滤液浓缩,剩余物中加入丙酮(20ml),冷冻抽滤,得白色固体6(20.7g,75%),mp116~118℃(文献:118~119℃)。-苯基-5-甲基-1-2-甲基苯基-2-,4-二氯甲烷,5,5-四甲基-5-甲基-1,4-甲基-5,5,5-四氢-3,5-四氢-3,5-四氢-3,5-四氢-3,5-四氢-5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5-四氢-3,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5.2.3-甲基-5-甲基-5-甲基-5-甲基-5-甲基-5-甲基-5-甲基-5-甲基-5-甲基-5-甲基-5-甲基-5-甲基-5-甲基-5-甲基-5-甲基-5-甲基-5-甲基-5-甲基-5-甲基-5-甲基-5-甲基-5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5-甲基-5-甲基-5-甲基-5-甲基-5-甲基-5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5-甲基-5-甲基-5-甲基-5-甲基-5-甲基-5-甲基-5-甲基-5-甲基-5-甲基-5-甲基-5-甲基-5-甲基-5-甲基-5-甲基-5-甲基-5-甲基-5-甲基-5-甲基-5-甲基-5-甲基-5-甲基-5-甲基-5-甲基-5-甲基-5-甲基-5-甲基-5-甲基-5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,5,56(16.5g,0.05mol)和二氯甲烷(165ml)用干冰冷却至–20℃以下,缓慢滴加间氯过氧苯甲酸(8.6g,0.05mol)和二氯甲烷(50ml)的混合液,约1h滴毕,–25~–20℃反应2h,加入碳酸钠(10.6g,0.1mol)的水(200ml)溶液,搅拌0.5h,静置分层,有机