替米考星的合成及生物活性

替米考星的合成及生物活性

20世纪80年代，英国elanco在半合成环内酯类动物饲料中开发了这种特殊的抗生素。它具有很强的抗菌活性，耐药性低，抗菌谱广。它对所有革兰氏阳性细菌和各种革兰氏阴性细菌、真菌、螺旋体和其他革兰氏阳性菌、假单胞菌和螺旋体也有很强的抑制作用，尤其是对各种支架和螺旋体的抑制。其抗菌活性强于五种抗生素，如需乐菌素、单诺沙星、土霉素、氟甲基考和壮观霉素。该药先后在澳大利亚、巴西、法国、马来西亚、意大利、西班牙、美国等国家被批准临床用药,用于治疗山羊、奶牛、猪、鸡等动物的感染性疾病,特别是畜禽呼吸道感染,如猪的胸膜肺炎、鸡的支原体病和动物巴氏杆菌病,对奶牛的乳房炎也有很好的治疗效果。替米考星的化学名为:4A-O-脱(2,6-二脱氧-3-C-甲基-α-L-核-吡喃已糖基)-20-脱氧-20-(顺3,5-二甲基-1-哌啶基)泰乐菌素。同义名:20-去氧-20-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-脱碳霉糖泰乐菌素。分子式:C46H80N2O13,分子量:869.15。1替米考星的合成替米考星一般由泰乐菌素半合成制得。泰乐菌素在酸中水解,得到其水解产物去碳霉糖泰乐菌素(Desmycosin),后者与3,5-二甲基哌啶反应,得到的产物经磷酸等缓冲溶液冲洗,用NaOH溶液调pH值至10,析出物经过滤、洗涤、真空干燥得到的产品即是替米考星[3~5]。见图1。替米考星的合成路线主要有2条:一是直接用泰乐菌素碱进行水解合成;另一条路线是利用泰乐菌素磷酸盐或泰乐菌素酒石酸盐进行水解,脱掉相应的盐,再进一步合成。从原料的价格上讲,采用泰乐菌素成本最高,酒石酸泰乐菌素次之,磷酸泰乐菌素最经济。2替米考星的mic29e替米考星抗菌谱广,且有很强的抗菌活性,对所有的革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌、霉形体、螺旋体等均有抑制作用。主要用来治疗牛、山羊、绵羊、奶牛、猪、鸡等动物因敏感菌引起的感染疾病,尤其是治疗畜禽呼吸道感染效果更明显。对胸膜肺炎放线杆菌、溶血性巴氏杆菌、多杀性巴氏杆菌及畜禽霉形体具有比泰乐菌素更强的活性。替米考星对无乳葡萄球菌、金黄色葡萄球菌和产脓葡萄球菌的MIC90分别为3.12、0.78和0.024μg/ml。对牛多杀性巴氏杆菌的MIC90≤1.56μg/ml、溶血性巴氏杆菌的MIC90≤3.12μg/ml、对猪的胸膜肺炎放线杆菌的MIC90≤6.25μg/ml、对多杀性巴氏杆菌的MIC90≤12.5μg/ml。替米考星对鸡败血霉形体的MIC90为≤0.0025~0.1μg/ml、对鸡滑液霉形体的MIC90为≤0.006~0.025μg/ml,而泰乐菌素对上述两种霉形体的MIC90分别为0.078μg/ml和0.833μg/ml。另有试验结果表明,磷酸替米考星对畜禽常见的18种病原菌总体抑菌效果优于先锋霉素V,尤其是对李氏杆菌、禽巴氏杆菌、猪丹毒杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、支气管炎博德特氏菌、猪胸膜肺炎放线杆菌、鸡败血支原体等菌株高度敏感。替米考星对奶牛乳房炎常见的8种病原菌均有一定的抑菌作用,尤其是对G+菌具有很强的抑菌效果。3有感染疾病的鸡替米考星主要用于牛、羊、猪、鸡等动物由敏感菌引起的感染性疾病,特别是畜禽呼吸道感染,如猪的胸膜肺炎、鸡的支原体病和动物巴氏杆菌病,同时对奶牛乳房炎主要菌系具有良好作用。3.1替米考星治疗小鼠呼吸道疾病的效果在肉牛应用中,替米考星以10、20和30mg/kg单次剂量经皮下注射治疗巴氏杆菌性犊牛肺炎时均可显著降低病牛体温,减轻临床症状和肺部组织的病变程度,同时,牛肺组织中巴氏杆菌的检出数量和病牛死亡率也显著下降。Morck等报道用替米考星治疗肉牛呼吸道疾病,对比研究发现,长效土霉素(20mg/kg)和替米考星(10mgkg)对肉牛肺炎进行预防时均能显著降低肺炎和其他疾病的发病率和死亡率,替米考星在增重、减轻症状等效果方面明显优于长效土霉素。在奶牛的应用研究中,替米考星对泌乳期奶牛金黄色葡萄球菌性乳房炎的治疗与头孢噻呋相比,替米考星与头孢噻呋皮下注射均能显著降低牛奶中细菌数量和体细胞数量。3.2替米考星的不同的配合比对肺炎发病率的影响替米考星对猪肺炎的应用一般是通过拌料给药进行预防和治疗。Walters用替米考星预防猪自然感染性肺炎,并与土霉素(400mg/kg拌料)进行了比较,证实替米考星按200~400mg/kg拌料,连用15d对肺炎发病率及其严重程度有显著降低,能较好地预防细菌性肺炎(如放线杆菌或/和巴氏杆菌)。中国农业科学院兰州畜牧与兽医研究所的研究表明,以75mg/kg的浓度拌料给药,对猪胸膜肺炎放线杆菌引起的胸膜肺炎有显著的治疗效果,同时对人工感染发病猪的治疗效果比较显著,猪在试验期间的增重率给药组显著高于土霉素对照组和空白对照组。3.3替米考星和制剂治疗羊乳房感染的效果替米考星还可用于绵羊、山羊的细菌及霉形体感染。ACroft报道分别用替米考星和安慰剂治疗羊乳房感染,结果替米考星组病变率明显降低,在50d时母羊所产的羊羔替米考星组平均比安慰剂组的羊羔重0.5kg。怀孕母羊产仔前使用替米考星,可减少乳腺炎和提高羊羔断奶前体重。3.4饮水给药预防鸡败血霉形体病由于替米考星对家禽霉形体具有较强的抗菌活性,已被用于治疗家禽霉形体病,并取得了较好的效果。替米考星以50mg/kg、100mg/kg、200mg/kg、300mg/l饮水给药,对试验性鸡败血霉形体病具有良好的预防和治疗效果。磷酸替米考星对畜禽常见的18种病原菌体外抑菌效果优