crh的神经内分泌反应

crh的神经内分泌反应

适应的休克会导致身体的非特异性适应机制、自稳状态的变化和疾病。应激反应的中枢效应主要发生在HPA轴,而核心是CRH的神经内分泌反应,特别是慢性应激时的大量增加造成适应机制的障碍。一、crh脑内激素原激活剂CRH是首先被提出来的释放激素,Suffran发现神经垂体及下丘脑中含有皮质激素的物质,认为由下丘脑与神经垂体所得的CRH有所不同,下丘脑的α-CRH不能直接刺激肾上腺分泌皮质激素,β-CRH则能;而神经垂体CRH则相反,β-CRH不能,α-CRH能直接刺激肾上腺皮质。Schally等认为下丘脑的α-CRH可能是真正的释放激素。Vale在1981年就确定了下丘脑神经肽CRH的氨基酸序列,它是一个41氨基酸残基的肽,也是促垂体内激素原(POMC)分解产物分泌的主要调节者之一,它能强烈的刺激垂体前叶和中叶分泌肽类激素,提高促肾上腺皮质激素(ACTH)和皮质醇在血液中的浓度,与大多数神经肽相同,CRH的分布还局限在下丘脑。CRH可能是应激最核心的神经内分泌反应,在脑内的分布集中在应激有关的结构。这种CRH神经元散布于从皮质到脊髓的广泛脑区,主要在下丘脑室旁核(PVN)。放射免疫分析(RIT)和免疫化学分析(ICC)都说明了它广泛分布于中枢神经系统,人类的CRH迅速释放入血后,伴随激素分泌,ACTH释放是特异的,被谷氨酸(GLU)阻止,高浓度激素水平可减少或消除下丘脑CRH活性。而脑内注射CRH引起动物焦虑样反应,CRH拮抗剂有可能用于治疗应激性疾病,CRH是很强的ACTH释放剂,加压素(VP)和去甲肾上腺素(NA)均有增强CRH这种作用。从整体来看,CRH对垂体以及中枢系统的作用在于调动机体各系统以对付应激。CRH受体已被克隆,到目前为止有两类:CRH-1和CRH-2。CRH受体属G蛋白偶合型,激动时均升高细胞内CAMP。CRH-1存在于垂体及脑中(中隔、垂体、皮层、小脑、间脑、嗅球),CRH-2存在于脑以外组织(外侧隔、腹侧及腹内侧丘脑、脉络丛)。肽类不易通过血脑屏障,无论作为药物或工具药都有局限性。脑外周存在着典型的饱和释放系统;CRH脑血运输可以在外周发挥作用;脑血运输导致的外周效应较血脑运输在中枢的效应更为普遍。二、神经肽作用机制海马是调节垂体功能第一脑区,下丘脑室旁核(PVN)神经细胞体富含高浓度的CRH,由此发出的末梢达到正中隆起(ME)送来大量的CRH信息。海马内有几个低浓度的结合区,它们代表了突触前自身受体或神经元之间的通信受体,这些受体对肽的释放可能起着十分重要的自调作用。另外CRH在海马内的微量扩散还可以抑制性行为,向脑室内注射CRH可以抑制生长激素(GH)、黄体生成素(LH)、加压素(VP)及催产素(OT)的释放,会对生殖行为产生有害影响,CRH还能促进培养的海马细胞释放生长抑素。可见海马可能就是CRH整合内分泌、自主神经和行为效应的原始作用部位。现有资料得出结论:CRH能诱导多种多样的行为的、垂体的、自主神经系统(ANS)的及内脏的反应,这种反应可被CRH的拮抗剂缓解,则更支持了该肽的生理作用。CRH作为一种应激激素和脑发育中关键的神经调质,在许多未成熟脑中有提高兴奋性的特征。脑发育由应激性刺激所诱发,不是各部分同时进行的,近来研究表明,兴奋性神经肽CRH的基因表达多在边缘区域,CRH表达的神经元位于未成熟鼠海马,这有十分重要的意义。CRH受体主要在海马和杏仁核(ACE),离体和整体实验中,由应激引起的快转录到高兴奋性发作的分子级联机制,边缘系统的高兴奋性,尤在海马三突触通路中的CRH诱导调制兴奋性,提供了可能的神经肽作用机制:活性肽储存在分泌颗粒细胞中,应激刺激内源性物质,活化CRH神经元(PVN),导致入门静脉系统,通过胞膜融合机制及细胞间的信号转导,如cAMP/PKA,DAG/PKC通路,参与CRH生物合成和释放,理论上讲,CRH激素分泌和调节及CRH调节信号转录,也在其中发生。刺激信号快速激活即刻早期基因(IEG),促使CRH神经元在杏仁核(ACE)表达。CRH释放与PVN有关,在HPA轴中CRH的分泌诱导相应的ACTH和G蛋白分泌,G蛋白起到反馈的作用,直接或间接通过海马发生作用。而在杏仁核CRH基因激活,促进了在这一区域的释放。CRH表达的GABA能神经元,在海马CA1区、CA3区和DG(齿状回)层细胞调控锥体细胞和颗粒细胞。在鼠和猴的中枢注入后,复杂的生理和行为反应表明中枢CRH通路与全部的应激反应相协调,高浓度导致行为抑郁,表明CRH对行为影响是依赖的,低剂量提高适应力而高剂量则造成适应不良。急性应激诱导的机制是通过应激诱导相关分子所引起的,中枢神经系统通过快速激素分泌调节。自分泌和行为改变决定了不同条件下的适应并且机体达到稳态,CRH是行为反应及激素调节的主要调节者,在PVN的肽能神经元快速应激,来自前垂体神经末梢的快速分泌,此外应激上调基因转录,在PVN快速导致CRHmRNA表达的增加。行为学研究证明了其活性及其诱导的周围活性,活性表达不仅仅被界定在神经内分泌系统内,其中诱导的行为表现与应激性环境刺激相仿,而CRH受体拮抗剂可阻断典型的应激行为,这种阻断效应是可以证明的,由拮抗剂注入杏仁核中,证明诱导应激的受体的位置在边缘系统。有研究敲除基因进行行为学实验。其中分为敲除组、束缚组、同基因型(野生)组、实验对照组和腹腔注射mIL-1组。在野生组、对照组和腹腔注射mIL-1组间进行行为观察:在多旷场实验中敲除组、野生组行为相似;敲除组、束缚组和腹腔注射mIL-1组都相同的减少了刺激接触时间;在多迷宫实验中,束缚组减少了进入的次数,但同基因型行为相同;在旷场实验中虽然敲除组较比野生组轻微增加活动,但两者相类似。在多空间场及多迷宫实验中束缚组理毛次数增加,敲除组高于野生组,综上所述敲除基因后表现为两面性,说明机体缺乏时,其他因素可以调整行为,其他分子可能特异作用于受体。电刺激或高钾引起的去极化都释放经典递质和神经肽,而且都依赖于细胞外钙离子的存在,CRH可协调神经-内分泌系统和自主神经系统对应激的反应,研究神经肽作用需注意它的整体生理效应。CRH受体阻断剂则可以阻断典型的诱导应激行为,这种阻断效应是可证实的,当拮抗剂注入杏仁核时,诱导应激CRH受体活性在边缘区域中有表达,在成人和发育神经系统中,CRH神经元在分散的边缘系统中表达,这些细胞被激活,表达IEG,CRH编码mRNA,从显微透析和竞争性CRH受体拮抗剂的灌入,与特异的突触前G蛋白受体相联系去改变cAMP水平。已有实验证实,可以刺激PVN神经元中表达,而CRH拮抗剂:a-helical则能显著减少下丘脑PVN神经细胞c-fos表达,说明应激是通过CRH释放或HPA轴活性改变来诱导c-fos表达,而c-fos蛋白有可能调控CRH基因和其他靶基因的活性,从而调节相关递质(激素)的合成,而发挥第三信使作用。在成鼠海马形成中发现散在CRH免疫活性神经元,紫外线双标研究未经应激处理的未成熟鼠,证实存在大量的表达的GAMA能神经元,更重要的是大量的免疫活性神经元在CA3锥体细胞中发现,而CA1区和海马脚有少量,超微结构显示CRH表达的神经元有树突和轴突末梢,另一些CRH末梢发现有合酶。三、glu联合免疫治疗海马不仅是应激反应的高级调节中枢也是应激损伤的敏感区。应激引起中枢和外周神经内分泌系统的广泛改变,如中枢神经系统儿茶酚胺、兴奋性氨基酸大量释放,通过海马及海马以外部位使HPA轴功能亢进,血浆中GLU水平过度升高,高水平的GLU与海马中的II型受体结合起着关闭HPA轴应激的作用,并参与应激性海马损伤过程。在急性应激过程中,当应激源撤除后,神经内分泌功能可迅速恢复到应激前的基础水平使机体重新处于稳定的内环境中。然而,慢性应激是HPA轴持久亢进,造成机体损伤和衰老。大量研究表明,慢性应激或长期外源性GLU处理可选择性损伤海马,使其神经细胞丢失,神经树突萎缩,突触处II型受体减少。区分不同的情况下形态学变化是可逆性萎缩还是永久性死亡尤为重要;因为前者是可治的,后者则在初发阶段可以预防。外源性海马损伤可能是通过II型受体干扰能量代谢,降低神经细胞的生存能力所致,而且可以肯定GCS过度分泌在应激性海马损伤中起着关键性的作用,因高水平GCS与海马II型受体结合,抑制G蛋白转运,干扰能量代谢,降低供能,从而直接或间接造成海马损伤。随着脑内微透析技术的发展,新近研究表明,兴奋性氨基酸(EAAS)也参与了应激性海马损伤过程,一方面,应激可引起海马细胞外EAAS堆积,而高水平EAAS的造成海马毒性[6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21]。另一方面,细胞外高水平EAAS使HPA轴功能亢进,进而使血浆GCS水平升高,