药品新版GMP新理念培训课件

新版GMP新理念

首先讨论一个观点药品检验是不可靠的；

药品检验不可靠

实例一：齐二药亮菌甲素注射液质量事故事故根源：二甘醇替代了丙二醇。质量标准：没有二甘醇的检测项目。事故发现：2006年4月底，使用齐齐哈尔第二制药有限公司生产的“亮菌甲素注射液”的多名患者肾功能衰竭。调查过程：1、广东省药检所抽样按照质量标准检测证明药品符合标准。药品检验不可靠2、与不同企业的市售样品比对实验：

两厂产品主成分(亮菌甲素)一致；

进行急性毒性预试验，研究结果表明，齐二药的亮菌甲素注射液毒性比对比的样品大；药品检验不可靠

了解样品处方中含：主成分(亮菌甲素)、聚山梨酯80、丙二醇、聚乙二醇400、硫脲及枸橼酸；查找国内外文献，获悉处方中的聚乙二醇400有肾毒性报导。药品检验不可靠

按处方中辅料配比成模拟空白样品进行急性毒性预试验，研究结果表明，聚乙二醇400有毒性但并不明显。查阅近三年广东省注射剂新药注册档案资料，结果是，申报的251个品种的注射剂中只有4个品种的辅料用到聚乙二醇400，提示可能与聚乙二醇

400的毒性有关。药品检验不可靠

网上查阅获悉，聚乙二醇400的国内外药品标准中均需控制的有关物质“二甘醇”是美国在20世纪初“磺胺事件”的元凶，其病症与此次不良反应事件相吻合。采用气相色谱法测定样品中二甘醇含量，结果表明，齐二药产品含二甘醇，不含丙二醇；对比样品含丙二醇，不含二甘醇；药品检验不可靠

采用红外分光光度法，测出齐二药样品红外图谱特征峰与二甘醇试剂红外吸收峰相似。气一质联用法结果确认出现临床严重不良反应的齐二药亮菌甲素注射液中含二甘醇。药品检验不可靠实例二：安徽华源“欣弗”事件事故根源：灭菌工艺未做好验证；无菌检验不可靠。事故发现：截至2006年8月5日下午4时，由于使用安徽华源产克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液(欣弗)，国家食品药品监督管理局共收到3例死亡病例报告，81例不良反应报告，涉及9个批号。“欣弗”药物不良反应事件涉及范围已由原来的5个省区扩大到10个省份。药品检验不可靠

调查过程：克林霉素本身会带来胃肠道反应、过敏反应、也可出现肝功能异常、肾功能异常等不良反应，但是这种不良反应有一定比例。全国现在有近百人出现了同样的问题，很可能就是药品的质量出了问题。药品检验不可靠未按照批准的工艺生产，出在灭菌过程中。灭菌工艺未严格做好验证，过程中热分布不均匀，因为公司在使用新的消毒柜时，消毒时间缩短了1分钟。药品检验不可靠为什么在产品检测时未发现？------暴漏了无菌检测方法及取样的局限性。药品检验不可靠USP注射剂无菌测试结果试验目的：不合格的可能性%试验批量60000支试验方法：美国药典测试方法真实不合格率测试20支样品不合格的可能性测试40支样品不合格的可能性1%（600支）18.2%33.1%5%（3000支）64.2%87.2%15%（9000支）96.1%99.8%30%（18000支）99.9%≈100.0%药品检验不可靠无菌的定义理论上：无菌＝没有任何活的微生物实际上：我们无法证明产品中没有活微生物存在无法对整批产品进行100%检验无菌检验的结果只是一个基于“可能性”的判断无菌检验用培养基有其局限性只进行细菌和真菌的检验对实验结果的判定是基于“是否在培养基中生长”培养条件（如温度和时间）是有限的我们的工作环境及操作是在相对无菌的状态药品检验不可靠实例3：上海华联“甲氨蝶呤”事件事故根源：违规生产、管理混乱、生产流程混乱、未进行有效清场。质量标准：没有硫酸长春新碱的检测项目。事故发现：来源于药监系统近期的一次通报显示，2007年7月到9月，上海华联制药厂出产的多个批次的注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷，造成全国多地区总计130多位患者，受到严重的神经系统和行走功能损害。

药品检验不可靠调查结果：生产过程中，现场操作人员将硫酸长春新碱尾液，混于注射用甲氨蝶呤及盐酸阿糖胞苷等批号的药品中，导致了多个批次的药品被污染。上海华联制药厂的有关负责人“有组织地隐瞒了违规生产的事实”

药品检验不可靠实例4：“苹果皮”也可造出“合格”板蓝根

根据国家药典检测，在板蓝根的成分检测中只有检测氨基酸一项，而且只定性不定量。因为板蓝根中本身就自带亮基酸和精基酸，只要成分检测中检测到氨基酸，就等于合格。然而，很多生物都自身带有氨基酸，包括苹果皮在内。也就是说，如果用苹果皮假冒板蓝根作为原材料生产“板蓝根颗粒”，同样能顺利通过检测，成为“合格”的假药。药品检验不可靠

案例提示：质量标准仅仅是一个“窗户”，基于质量标准检验项目的局限性、取样方法及数量的局限性、检验方法的局限性，质量标准一定不能完全反映产品质量的全部；产品的真实质量不会因检验结果而发生改变；药品生产设计的合理性及生产过程的有效控制更重要。药品检验不可靠质量标准局限性在其他行业的体现药品检验不可靠质量标准局限性在其他行业的体现药品检验不可靠质量标准局限性在其他行业的体现药品检验不可靠《中国药典》2010年版凡例总则六：正文所设各项规定是针对符合GMP的产品而言，任何违反GMP或未经批准添加物质所生产的药品，即使符合《中国药典》或按照《中国药典》没有检出其添加物质，亦不能认为其符合规定。产品质量不得仅仅靠最终检测结果来判定其是否合格。药品检验不可靠药品生产质量管理规范（2010年修订）质量授权人职责第二条：质量授权人承担产品放行的职责，确保每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册要求和质量标准；

以上事件还给了我们什么样的启示？药品生产的目标是什么？药品风险意识有什么风险?从哪儿来?对什么有影响?严重程度怎样?我们如何应对?

药品生产风险控制技术是一项系统工程药物开发工艺开发设施、设备生产过程控制QC检验什么是GMP？药品生产质量管理规范GMP是GoodManufacturingPracticeforDrugs的简称。是在生产全过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套科学管理方法。GMP修订的背景药品监督管理的严峻形势国内制药工业技术的发展需要药品生产企业自身发展的需求国际经济一体化与技术壁垒目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？实施GMP仅停留在表面上企业领导不重视GMP工作，把认证当作一种形式，通过认证之后万事大吉。GMP认证时制定的文件、制度形同虚设，认证后束之高阁。新瓶装旧酒，现代化的厂房，原始的管理方式。不重视人才，通过认证后人才流失严重。重认证、轻管理；重硬件、轻软件；重效益、轻人才。目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？培训工作不能深入开展

不重视培训工作，企业人员素质得不到提高。每年培训计划相同，缺乏针对性。新法律、法规得不到及时培训。工艺改进、设备更新不能进行有效培训。新员工及员工岗位调整后不进行培训。

岗位专业知识不能进行深入培训。目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？厂房设计缺乏系统考虑建筑没有系统的分区与使用；建筑物内物流搬运缺乏系统考虑；库房与生产区域分离设置；库房／公用系统分散设置；生产区辅助区域的设置缺乏与工艺生产的配套；单一生产线布置成为目前工厂设计的主流与趋势。。。目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？厂房、设施不能有效维护建筑物的损坏、破裂、脱落不能及时修复。

设备不按规定清洁、保养，损坏不进行维修。设备锈腐、防温层脱落不进行处理，管道、阀门泄露不及时修复。高效过滤器、回风口损坏、堵塞不及时更换。

目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？水处理设备存在隐患不按工艺要求选用工艺用水，如大输液生产使用纯化水、固体制剂清洁容器具使用饮用水。管道设计不合理，盲端过长，易滋生微生物。纯化水、注射用水不循环使用，残余水不放尽。注射水不在使用点降温，低于70℃循环。不按规定对水系统进行定期清洁、消毒。不按规定对水系统进行监测目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？物料管理混乱物料不按规定条件贮存。仓储面积小。物料不按品种、批号分别存放。物料贮存不悬挂货位卡，帐、物、卡不符。物料状态标识不明确。

中药材、中药饮片外包装无产地等标识。不合格品、退货品没有专区或专库存放，没有进行严格管理。目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？不进行有效再验证不按规定的项目和再验证周期开展再验证工作。缺少开展再验证的仪器和设备。不可灭菌的无菌产品不进行培养基模拟验证。

再验证方案与前验证方案雷同。编造再验证报告和数据。再验证流于形式，对生产管理缺乏指导意义。目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？文件制定缺乏可操作性脱离企业实际状况，盲目照搬别人模式。文件不进行培训，操作人员不了解文件要求。文件缺乏扩展性，不适应企业发展要求。相关文件不一致，执行起来有矛盾。未考虑特殊情况的处理措施。

文件修改不履行审批程序，随意修改。文件分发没有记录，过时、作废的文件不能及时收回。目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？批生产记录不完整有的产品、批次无批生产记录。没有追溯性，出现问题不能查找原因。数据记录不完整，主要参数、数量记录不全。生产中的偏差情况、返工情况、不合格品处理情况没有记录。字迹不工整，任意涂改和撕毁，不按规定签名和审核。

物料平衡计算不规范。目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？生产现场管理存在的问题不按规定进行清场，生产结束后，物料、容器具、文件仍在现场。生产现场管理混乱

换品种，批号不按规程对设备、容器具进行清洁。同一房间进行两个批号的产品生产。同时进行不同批号产品包装时，没有有效的隔离措施。

岗位、中间站存放的物料没有标识。物料不脱外包装直接进入洁净区。

不按规定悬挂状态标识目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？生产工艺存在的问题不按工艺规程要求进行生产，制备方法不符合法定标准。不按规定划分批号，批产量与设备容量不相符。中药材不按规范炮制，购进中药饮片的渠道不合法。不按规定投料，少投料或多出料，投料折算方法不正确。设备更新、工艺改进包材变更及采用新的灭菌方法不进行验证。生产过程靠经验控制，随意性强。目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？生产过程的偏差不进行分析对生产过程出现的偏差缺少调查、分析、处理、报告的程序出现偏差不记录，发现问题不调查处理偏差问题不按程序，质量部门不参与分析调查瞒偏差真相解决偏差问题，可避免同样错误再次发生生产过程偏离了工艺参数的要求`物料平衡超出了平衡限度生产环境条件发生了变化生产过程出现了异常情况生产设备出现了故障中间产品不合格，需要返工处理

目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？生产过程粉尘不能有效控制环境压差设计不合理，产尘大岗位不能保持相对压差。设备选型不合理，产尘部位裸露。缺乏有效的除尘手段，不能有效防止粉尘扩散。局部除尘设施不易清洁，易造成二次污染。加料、卸料方式不科学，易造成粉尘飞扬。目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？质量管理部门不能严格履行职责对物料购入把关不严，供应商审计流于形式。生产过程质量监控不到位，不合格产品流入下道工序。不履行审核成品放行职责，达不到内控标准的产品出厂放行。检验工作不细致，不按规定进行检验。目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？实验室没有进行有效的控制成品未做到批批留样，法定留样量不足。必要的半成品、成品稳定性考查未开展，没有留样观察记录。普通贮存条件留样与特殊贮存条件留样未分开。原料药留样包装与原包装不一致。报告日期不符合检验周期要求。

目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？检验报告不规范不按法定标准进行全部项目检验，检验项目有漏项。检验结果没有原始检验记录支持，编造检验记录。检验结论应符合法定标准，内控标准为企业控制质量的手段。报告日期不符合检验周期要求。

检验报告格式不规范。目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？自检工作不认真企业自检流于形式，不能真正查到问题。自检记录不完整，对查到的问题记录不具体。自检后存在的问题整改不到位。目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？人员洁净生产管理缺失体检项目不全，没有体检表。进入洁净区人员不按规定更衣，洁净服只有1套不能保证清洗更换。洁净区操作人员佩带饰物，裸手直接接触药品。对进入洁净区外来人员不进行控制和登记。国外制药企业都在做什么？国外制药工业运行控制重点：发展强有力的制造系统优化药品制造过程收率的提高和缩短交货时间控制产品的成本库存管理为什么?效率、质量与竞争力生产过程的法规监管21世纪的制药行业生存环境缺少新产品/更新换代的产品利润降低/竞争激烈/低成本／低能耗关注效率高，有效的组织过程精益生产在质量管理的理论/实践方面制药行业均落后于其他行业已上市的产品是安全和有效的但是质量成本很高常常事后反应，而不是将质量进行设计/预防现代药品生产的特点原料、辅料品种多，消耗大；采用机械化生产方式，拥有比较复杂的技术装备；药品生产系统的复杂性、综合性；产品质量要求严格；生产管理法制化。质量的进步

质量控制：检查/检验重点是产品检验质量保证：预防重点是质量质量保证体系的建立质量管理：设计、开发、执行重点是质量体系的建立质量体系：全面的质量管理重点是质量文化的形成实施GMP的目的本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。保证产品质量。GMP修订的过程2009年5月调研吉林、陕西、四川和江苏无菌制剂、生物制品、中药制剂2009年7月部分省的企业讨论2009年9月颁布征求意见稿2009年11月讨论修订2009年12月颁布征求意见稿GMP修订的指导思想邵明立局长:1、把建立最严格的质量安全标准和法规制度，作为深化食品药品安全整治的基础性、战略性工程。

2、力求贯彻科学监管理念。

3、注意把握在科学性上反映当代的药品生产科学技术水平和监管经验在可行性上掌握企业可以执行，监管有据可依在先进性上有助于药品的安全有效和质量可控在系统性上体现内容相辅，完整严密在经济上考虑投资能够在药品质量和安全方面获得收益GMP修订的原则原则一：力求结构严谨，原则二：责权分明，原则三：概念定义清晰，原则四：语言平实易懂，原则五：注重科学性，原则六：强调指导性。无菌药品GMP管理的基本原则为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产应有各种特殊要求。这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度。质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法及规程进行。产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验。无菌药品生产管理的要点生产加工的每个阶段（包括灭菌前的各阶段）都必须采取预防措施，以尽可能降低污染小组讨论有哪些方面的因素会对产品的无菌有影响？有哪些方面的因素会对产品的热原或细菌内毒素有影响？有哪些方面的因素会对产品的可见异物或不溶性微粒有影响？新版GMP的主要特点强调了指导性、可操作性和可检查性；强调系统性和流程性强调文件化的质量保证体系各个关键环节的基本要求强调验证是质量保证系统的基础验证要求贯穿各个章节强调风险控制是各个关键环节的控制目标各章节的原则制定新版药品GMP修订的主要特点新版药品GMP共14章、313条，相对于1998年修订的药品GMP，篇幅大量增加。新版药品GMP吸收国际先进经验，结合我国国情，按照“软件硬件并重”的原则，贯彻质量风险管理和药品生产全过程管理的理念，更加注重科学性，强调指导性和可操作性，达到了与世界卫生组织药品GMP的一致性。序号现行版药品GMP基本要求新版药品GMP基本要求比较新版/现行版(倍)章节名称字数章节名称字数1总则87总则3704.32质量管理1548内容实为新增，体现质量管理体系的要求3机构与人员392机构与人员26066.64厂房与设施1749厂房与设施25751.55设备493设备18853.86物料747物料与产品28703.87卫生575分别归到人员、厂房与设施、设备各章节中8验证255确认与验证10324.09文件803文件管理38284.810生产管理963生产管理23522.411质量管理398质量控制与质量保证808620.312委托生产与委托检验1111新增13产品销售与收回270产品发运与召回6802.514投诉与不良反应报告142投诉归入质量控制与质量保证，不良反应删除15自检145自检3112.116附则术语11/570术语术语44/2458术语条数4字数4.3总计14章88条758914章316条31712条款3.6/字数4.2序号现行版药品GMP基本要求新版药品GMP基本要求比较新版/现行版条款/字数(倍)附录名称条款数字数附录名称条款数字数1无菌药品12764无菌药品100101958.3/13.32原料药18958原料药5280772.9/8.43生物制品392424生物制品5845071.5/1.94血液制品362810新增5中药制剂191078中药制剂4536412.4/3.46非无菌附录14733删除，条款归入基本要求中7附录总则81731删除，条款归入基本要求和无菌药品附录中总计7个附录11076885个附录291295212.6/3.8上报稿98版对比结果第一章总则第一章总则第十四章附则原规范中有关附则中关于GMP基本原则与通则的内容调整到总则中第二章质量管理-新增章节第三章机构与人员第二章机构与人员第六章卫生第十章质量管理将原规范有关第六章人员卫生管理、第十章质量管理有关质量组织机构独立性要求等条款调整《原则》、《人员卫生》章节中第四章厂房与设施第三章厂房与设施第六章卫生将原规范第六章有关设施卫生设计相关的条款调整到《生产区》章节中第五章设备第四章设备第六章卫生第九章生产管理将原规范第六章有关设备清洁、第九章有关制药用水的条款调整到《使用、清洁和状态维护》、《制药用水》章节中第六章物料与产品第五章物料第一十章产品销售与收回原规范中有关产品退回处理的相关条款调整到《其它》章节中第七章确认与验证第七章验证第八章文件管理第八章文件第九章生产管理第九章生产管理第十章质量控制与质量保证第十章质量管理第十一章产品销售与收回原规范第第十一章有关投诉的内容调整到质量保证章节中第十一章委托生产与委托检验新增章节第十二章产品发运与召回第十一章产品销售与收回第十二章投诉与不良反应原规范第十二章有关不良反应的内容修订时取消第十三章自检第十三章自检第十四章术语第十四章附则新版药品GMP修订的主要特点第一，强化了管理方面的要求。一是提高了对人员的要求。“机构与人员”一章明确将企业负责人、质量受权人、生产管理负责人、质量管理负责人一并列为药品生产企业的关键人员，并从学历、技术职称、工作经验等方面提高了对关键人员的资质要求。比如，对生产管理负责人和质量管理负责人的学历要求由现行的大专以上提高到本科以上，规定需要具备的相关管理经验并明确了关键人员的职责。二是明确要求企业建立药品质量管理体系。质量管理体系是为实现质量管理目标、有效开展质量管理活动而建立的，是由组织机构、职责、程序、活动和资源等构成的完整系统。新版药品GMP在“总则”中增加了对企业建立质量管理体系的要求，以保证药品GMP的有效执行。三是细化了对操作规程、生产记录等文件管理的要求。为规范文件体系的管理，增加指导性和可操作性，新版药品GMP分门别类对主要文件（如质量标准、生产工艺规程、批生产和批包装记录等）的编写、复制以及发放提出了具体要求。新版药品GMP修订的主要特点第二，提高了部分硬件要求。一是调整了无菌制剂生产环境的洁净度要求。1998年修订的药品GMP，在无菌药品生产环境洁净度标准方面与WHO标准（1992年修订）存在一定的差距，药品生产环境的无菌要求无法得到有效保障。为确保无菌药品的质量安全，新版药品GMP在无菌药品附录中采用了WHO和欧盟最新的A、B、C、D分级标准，对无菌药品生产的洁净度级别提出了具体要求；增加了在线监测的要求，特别对生产环境中的悬浮微粒的静态、动态监测，对生产环境中的微生物和表面微生物的监测都做出了详细的规定。备注：配合新版GMP的实施，国家质量监督检验检疫总局于2010年9月下发了新的洁净区环境测试方法，包括悬浮粒子、沉降菌、浮游菌等。并于2011年2月1日正式实施。新版药品GMP修订的主要特点第二，提高了部分硬件要求。二是增加了对设备设施的要求。对厂房设施分生产区、仓储区、质量控制区和辅助区分别提出设计和布局的要求，对设备的设计和安装、维护和维修、使用、清洁及状态标识、校准等几个方面也都做出具体规定。这样无论是新建企业设计厂房还是现有企业改造车间，都应当考虑厂房布局的合理性和设备设施的匹配性。新版药品GMP修订的主要特点第三，围绕质量风险管理增设了一系列新制度。质量风险管理是美国FDA和欧盟都在推动和实施的一种全新理念，新版药品GMP引入了质量风险管理的概念，并相应增加了一系列新制度。这些制度分别从原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理、发现问题的调查和纠正、上市后药品质量的持续监控等方面，对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，促使生产企业建立相应的制度，及时发现影响药品质量的不安全因素，主动防范质量事故的发生。如：供应商的审计和批准、变更控制、偏差管理、超标（OOS）调查、纠正和预防措施（CAPA）、持续稳定性考察计划、产品质量回顾分析等。新版药品GMP修订的主要特点第四，强调了与药品注册和药品召回等其他监管环节的有效衔接。药品的生产质量管理过程是对注册审批要求的贯彻和体现。新版药品GMP在多个章节中都强调了生产要求与注册审批要求的一致性。如：企业必须按注册批准的处方和工艺进行生产，按注册批准的质量标准和检验方法进行检验，采用注册批准的原辅料和与药品直接接触的包装材料的质量标准，其来源也必须与注册批准一致，只有符合注册批准各项要求的药品才可放行销售等。

新版药品GMP修订的主要特点另外，新版药品GMP还注重了与《药品召回管理办法》的衔接，规定企业应当召回存在安全隐患的已上市药品，同时细化了召回的管理规定，要求企业建立产品召回系统，指定专人负责执行召回及协调相关工作，制定书面的召回处理操作规程等。质量管理新理念质量管理体系质量责任明确具体企业负责人生产管理负责人质量管理负责人质量受权人质量管理的要求全面、细致与注册要求、药典、上市后监管要求的联系紧密将安全性、有效性和质量可控的监管要求贯彻始终质量管理新理念质量风险管理定义：在整个产品生命周期内，对药品质量风险评估、控制、沟通和审核的系统过程质量风险管理的原则应根据科学知识对质量风险进行评估，评估应与最终保护患者的目标相关联质量风险管理过程的深入程度、形式和文件，应与风险的级别相适应质量风险管理适用的范围可应用于药品质量的不同领域：原料药、制剂、生物制品、生物技术产品涉及整个生命周期：研发、生产、销售、现场检查和资料提交/审核过程（包括药品、生物制品和生物技术产品的原料、溶剂、辅料、包装和标签的使用）“风险”是危害发生的可能性和严重性的组合。（ICHQ9）

质量风险=可能性×严重性质量管理新理念持续稳定持续稳定涉及的方面物料及其生产商产品处方和工艺生产设备操作规程检验方法确定是否持续稳定的手段持续保持验证状态持续稳定性考察产品质量回顾分析趋势分析对变更、偏差、超标结果的处理目的是确保产品质量质量管理新理念偏差处理偏差的定义不符合指定的要求指定的要求包括标准操作规程工艺规程检验操作规程确认和验证方案稳定性考察计划等常见方法根据质量风险分类管理：轻微偏差、重大偏差进行必要的调查找到根本原因采取整改措施采取预防措施质量管理新理念偏差处理的流程质量管理新理念持续改进自检产品质量回顾分析纠正措施和预防措施第二百五十二条企业应建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应与风险的级别相适应。纠正措施和预防措施系统应能增进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺。与无菌药品相关的新要求无菌药品GMP管理的基本原则洁净度级别的标准无菌药品的厂房、设备设计环境监测无菌操作更衣无菌生产操作培养基模拟灌装灭菌方法与无菌药品相关的新要求无菌药品GMP管理的基本原则附录第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。附录第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。与无菌药品相关的新要求洁净度级别的标准WHOGMP美国习惯分类ISO/TC（209）EECGMP中国新版GMPA100ISO5AAB100ISO5BBC10000ISO7CCD100000ISO8DD洁净度级别的标准（药品GMP2010版）A级 高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口注射剂瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用单向流操作台（罩）来维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的状态并须验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。B级 指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。C级和D级 指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。洁净度级别的标准（药品GMP2010版）各级别空气悬浮粒子的标准洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态≥0.5μm≥5μm≥0.5μm≥5μmA级352020352020

B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定洁净度级别的标准（药品GMP2010版）洁净区微生物监测的动态标准洁净度级别浮游菌cfu/m3沉降菌（

90mm）cfu/4小