侵袭性真菌感染的诊断和治疗

侵袭性真菌感染的诊断和治疗

(InvasiveFungalInfection,IFI)

真菌按形态分类霉菌（mold）——组织内、培养基中均呈菌丝型生长如曲霉属、毛霉属、镰孢霉酵母菌（yeasts）——以芽殖为主，多数为单细胞的一类真菌，在组织和培养基内均为芽生孢子，一般无菌丝如念珠菌（假丝酵母）属、隐球菌属、球拟酵母属、丝孢酵母属真菌按形态分类双相型真菌（dimorphicfungus）—同一真菌在不同环境条件下，生长成酵母状或菌丝体状两种形态，这种形态可随条件改变而相互变更。大多数为病原性真菌如组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌等37°C–酵母相27°C–菌丝CandidaAspergillusBlankophor(©G.Armstrong,HopeHospital,Manchester.(©O.ZimmermanandR.Ruchel,Gottingen,Germany)G.S.MARTINetal.,NEJM2003

真菌感染死亡率Invasiveaspergillosis-mortalityLinetal,ClinInfectDis2001;32:358-366宿主抗菌药病原条件致病菌:ConditionalpathogenOpportunisticpathogen机会性感染(OpportunisticInfection)重要的不是一个人患了什么病，而是一个什么样的人患病。

1、肿瘤性疾病：各种实体肿瘤和血液肿瘤性疾病2、自身免疫性疾病：SLE，AIHA，RA,系统性硬化症，白塞氏病等3、感染性疾病：病毒感染如HIV，麻疹，CMV，EBV，流感细菌感染如结核，慢性肠炎，脓胸,SBE等原虫感染如血吸虫病等4、慢性消耗性疾病：慢性肝病，慢性肾病，糖尿病，Cushion’s病5、外伤和烧伤6、大型手术：如肝脏，脾脏,胸腺等7、器官移植（包括骨髓移植）8、使用细胞毒药物和免疫抑制剂免疫功能低下的病因9、长期接受糖皮质激素治疗10、接受放射治疗11、移植物抗宿主病（GVHD)12、重度营养不良13、遗传性疾病14、生理性：老年患者和新生儿免疫功能低下的病因1、白细胞减少和中性粒细胞缺乏2、粘膜屏障破坏3、非特异细胞免疫功能：吞噬功能，调理功能;

呼吸爆发（respiratoryburst)4、特异性细胞免疫功能：T淋巴细胞功能5、体液免疫功能：免疫球蛋白和补体免疫功能低下的机理并非所有的IFI病人都有免疫功能低下的宿主因素隐球菌性脑膜炎隐球菌性肺炎毛霉菌性肺炎女性，24岁，既往健康；发热，噬酸性粒细胞增多；诊断为隐球菌性肺炎，隐球菌性脑膜炎和隐球菌性败血症念珠菌菌血症患者在确诊后48h内治疗，死亡率达23%，总病死率57%侵袭性曲霉菌病相关的总病死率为58%。骨髓移植者或播散性曲霉菌病的病人死亡率分别为87%和88%一旦确诊侵袭性真菌感染，治疗周期长，原发病治疗将被迫中断

侵袭性真菌感染早期干预的迫切性预防治疗经验治疗确诊治疗临床医生能否做得更好？需要一个共识——

经验治疗死亡率（%）开始治疗时间确诊Proven临床诊断

Possible拟诊Probable侵袭性真菌病早期确诊非常困难诊断宿主因素临床特征真菌学检查组织学检查确诊++++临床诊断+++-拟诊+-替代指标：念珠菌病（甘露聚糖）；曲霉菌（半乳甘露聚糖）；真菌（1，3--D葡聚糖，PCR）中华内科杂志编辑委员会中华内科杂志2007,46(7)血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(修订版）（1）宿主因素为A（2）临床标准：主要B1

次要B2（3）微生物因素C确诊－真菌血症血液真菌培养阳性临床症状体征符合确诊－深部组织感染霉菌：针吸或活检组织检获菌丝或球形体或培养(+)酵母菌：针吸或活检非黏膜组织检获酵母菌细胞或假菌丝；在通常无菌的部位无菌术下取得的标本培养

（＋）；CSF镜检发现隐球菌或抗原反应(+)肺孢子菌：肺组织标本染色，BAL或痰发现包囊\滋养体或囊内小体

临床或影像学支持,无菌取材,镜检或培养(+)中华内科杂志编辑委员会中华内科杂志2007,46(7)血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(修订版）（1）宿主因素为A（2）临床标准：主要B1

次要B2（3）微生物因素C宿主因素ANC<0.5X109/L>10dT>38oCor<36oC前60d内ANC<0.5X109/L>10d前30d内强效免疫抑制剂IFI史AIDSGVHD激素>3Ws临床标准感染部位主要标准次要标准下呼吸道CT：①光晕征②空气新月征③实变区空腔下呼吸道感染症状鼻\鼻窦影象学①上呼吸道症状②鼻溃疡/结痂/出血③眶周肿胀④上颌窦压痛⑤硬额坏死或穿孔CNS影象学①局灶性症状体征②精神改变③脑膜刺激征④

CSF常规生化异常发热发热>96hrs，合理广谱抗生素无效临床标准慢性播散性念珠菌病:肝和脾的牛眼状损伤播散性真菌感染:不明原因的丘疹或结节皮肤损伤脉络膜视网膜炎眼内炎微生物学标准痰\ABL培养(+)(包括曲\镰\接\放等)或新生隐球菌(+))痰或BAL镜检或细胞学检查发现曲霉或隐球菌鼻窦抽取液镜检或细胞学或培养呈真菌(+)BAL\CSF\2份以上血GM(+)血液\CSF\隐球菌抗原(+)无菌体液中经镜检或细胞学发现除隐球菌以外的真菌(+)未留尿管，连续２份尿培养酵母菌(+)未留尿管，尿检念珠菌管型血培养酵母菌(+)肺部异常，与下呼吸道相关的标本中无法培养出任何致病细菌

侵袭性真菌感染种属的变迁*菌名1985~1992年（%）1996~2002年（%）白色念珠菌80~9043~75热带念珠菌10~1310~15近平滑念珠菌1~614~21光滑念珠菌3~412~24克柔念珠菌15~27新型隐球菌11~5*倪语星临床深部真菌感染的分布和耐药性分析。深部真菌感染临床诊治对策与新药进展专家研讨会。2005年2月25号，上海曲霉菌？2005~200７年同济医院血液病房分离的51株真菌种类分布菌种总例数构成比（%）清除例数曲霉菌152９.４9热带假丝酵母菌61１.１6白色念珠菌152９.４12光滑念珠菌91７.８6组织胞浆菌35.９0新型隐球菌2３.９0红色酵母菌1１.９15110034由于IFI的早期诊断困难,真菌的病原学不易找到以及真菌的耐药性;在经验性治疗时要考虑抗真菌药物的抗菌谱,真菌菌活性及安全性现有治疗侵袭性真菌感染药物的分类抗真菌药物的活性

(█>75%敏感,█

50%,█<5%;混合颜色:不同结果;

modifiedafterO'Brienetal.,ASHEdu2003)Erreger两性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净5一氟胞嘧啶白念珠菌近平滑念珠菌热带念珠菌光滑念珠菌克鲁斯念珠菌烟曲菌黄曲菌土曲霉接合菌镰刀菌属.卡泊芬净的抗菌谱黄曲霉菌烟曲霉菌土曲霉菌黑曲霉菌构巢曲霉菌杜氏念珠菌光滑念珠菌高里念珠菌乳酒念珠菌克柔念珠菌解脂念珠菌葡萄牙念珠菌近平滑念珠菌皱褶念珠菌热带念珠菌假热带念珠菌念珠菌白色念珠菌非白色念珠菌《热病》2006指南念珠菌治疗氟康唑,科赛斯®或伏立康唑(S)(S)?R>95%(S)?(S)>95%(S)曾用过两性霉素B1葡萄牙念珠菌氟康唑,科赛斯®

或伏立康唑(S)(S)?R>95%(S)?(S)>95%(S)三唑类预防,曾用过两性霉素B1季也念珠菌科赛斯®,两性霉素B或伏立康唑(S)(S)>95%(S-I)99%(S-I)69%5%R血液系统恶性肿瘤,三唑类预防1~5克鲁念珠菌氟康唑,科赛斯®或两性霉素B(S)(S)>95%(S)99%(S)58%(S)98%(S)粒细胞减少6~19热带念珠菌氟康唑,科赛斯®或两性霉素B(S-I)(S-I)>95%(S)99%(S)4%(S-DD)99%(S)三唑类预防、新生儿、异物11~29近平滑念珠菌科赛斯®,两性霉素B或伏立康唑(S)(S)>95%(S-I)92%(S-I)50%(R)85%~90%(S-DD)血液系统恶性肿瘤，三唑类预防12~24光滑念珠菌氟康唑,科赛斯®或两性霉素B(S)(S)>95%(S)99%(S)93%(S)97%(S)HIV/AIDS,手术45~63白色念珠菌对已知菌株的治疗Mica/anidula科赛斯®两性霉素B伏立康唑伊曲康唑氟康唑体外敏感性%危险因素念珠菌分离率%美国传染病协会(IDSA)念珠菌病治疗指南

主要治疗建议(2005)无中性粒细胞减少症的患者两性霉素B0.6-1.0mg/kg/天氟康唑

400-800mg/天静脉或口服给药卡泊芬净首日70mg负荷剂量，随后以50mg/天维持，静脉输注中性粒细胞减少症患者两性霉素B0.7-1.0mg/kg/天脂质体两性霉素B3.0-6.0mg/kg/天卡泊芬净首日70mg负荷剂量，随后以50mg/天维持，静脉输注经验性抗真菌治疗药物比较

变量二性B脂质体二性B伏立康唑卡泊芬净比二性B比伏立康唑比卡泊芬净病人数344343422539415556总成功率（%）49.450.130.533.72633.9退热（%）58.158.036.541.432.541.2真菌无进展（%）89.290.195.095.598.194.8真菌清除（%）72.781.866.725.946.251.9因毒性中止治疗（%）18.614.36.614.59.910.3

肿瘤化疗病人或接受造血干细胞移植病人；体温

38C；中性粒细胞<0.5×109/L持续96h以上；抗菌素治疗96h以上，发热未好转；排除确诊病人

N.Engl.J.Med,2004,351:14IFI的分级治疗策略抢先治疗具有实验室证据（抗原和DNA等）而无临床疾病的证据?预防性治疗具有高危因素而无临床感染和疾病的证据经验性治疗持续的粒细胞缺乏伴有发热应用广谱抗生素无效目标治疗具有感染和临床疾病的证据

肿瘤化疗病人

体温

38C

中性粒细胞<0.5×109/L或<1×109/L预计将降至0.5×109/L

抗菌素治疗5天，发热未好转，在抗菌素基础上加用抗真菌药侵袭性真菌感染的