常见新生儿遗传代谢病的治疗与管理

常见新生儿遗传代谢病的治疗与管理目 录ONTENTS4肾上腺皮质增生症的筛查与治疗管理1遗传代谢病的概况新生儿疾病筛查23苯丙酮尿症的筛查与治疗C目 录ONTENTS4肾上腺皮质增生症的筛查与治疗管理1遗传代谢病的概况新生儿疾病筛查23苯丙酮尿症的筛查与治疗C中国每年90万出生缺陷儿，发生率达5.6%每30至40秒出生一名出生缺陷儿出生缺陷为婴儿死亡第二大原因（占比19.1%）

出生缺陷是中国面临的严重公共卫生问题和社会问题 中国出生缺陷现状遗传代谢病为出生缺陷主要原因之一单基因遗传病达7000余种染色体病达400余种常见的遗传代谢病达500余种遗传代谢病先天畸形染色体病

遗传代谢病严重影响出生人口素质与与生存质量 遗传代谢病现状遗传代谢病（IMD/IEM）：由于基因突变导致机体生化物质在合成、代谢、转运和存储等方面出现的各种异常（代谢异常和能量缺失等）的总称。代谢异常：可引起神经系统中毒性损伤、体内某些生化物质堆积或缺乏；能量缺失：可导致智力低下和生长发育速度缓慢，脑损伤脑瘫和脑功能障碍。遗传代谢病的概念遗传代谢病病种繁多，医学界目前已发现3000余种-氨基酸代谢病：苯丙酮尿症、枫糖尿症、同型胱氨酸尿症、尿素循环障碍等-有机酸代谢病：异戊酸血症，甲基丙二酸血症，丙酸血症，戊二酸血症等-脂肪酸氧化缺陷病：原发肉碱缺乏症，中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏、肉碱棕榈酰合成酶缺乏症、肉碱/酰基肉碱移位酶缺乏等-碳水化合物代谢病：半乳糖血症、G6PD缺乏症、糖原累积症等-核酸代谢异常症：腺嘌呤脱氨酶缺乏症-溶酶体贮积病：戈谢病、尼曼匹克病、粘多糖病等-其他：类固醇激素、脂类、维生素等大部分属于常染色体隐性遗传，即使没有家族史，也有得病的风险单病发病率低，但所有遗传代谢病总体发病率可达活婴儿的1/500遗传代谢病的分类会引起终身后遗症神经运动发育迟缓终身残疾避免医疗纠纷筛查 未筛查 筛查遗传代谢病的危害发病年龄胎儿期

→

老年任何年龄均可发病发病周期通常发病前有诱因约1／3患儿存在无状期患儿在两次发作期间可完全正常症 如脑临床表现多样可损害任何组织或脏器、肾、肝、眼、皮肤等可从无症状、轻型、重型、死亡极易漏诊、误诊早期无症状，筛查阴性初期不典型，难辨识典型症状遗留伤残遗传代谢病的特征遗传代谢病的临床表现遗传代谢病并非罕见病！早筛查、早诊断、早治疗-减少出生缺陷，提高人口素质-是当今国际上早期发现遗传代谢病患儿的有效措施-绝大多数的遗传代谢病可以治疗或症状减轻早诊断、早治疗是预后良好的关键晚治疗——不可逆转的体格发育异常、脑损伤甚至死亡遗传代谢病的筛查与诊治目 录ONTENTS4肾上腺皮质增生症的筛查与治疗管理1遗传代谢病的概况新生儿疾病筛查23苯丙酮尿症的筛查与治疗C新生儿遗传代谢病筛查是指在新生儿期通过对某些危害严重的遗传代谢缺陷、先天性疾病进行进行群体筛查，早期诊治，从而避免或减轻疾病的危害。新生儿疾病筛查的定义两病筛查(CH,HPA)四病筛查(CH,HPA,G6PD,CAH)（四病+MSMS)1997年2013年2005年29种遗传代谢病筛湖南省新筛的进展串联质谱技术是新生儿遗传代谢病筛查重大发展。优势1：同一时间对同一标本多项生化指标进行检测及比值分析，筛查氨基酸、有机酸、脂肪酸β氧化代谢障碍多种遗传代谢疾病，显著扩大筛查病种。优势2：较传统筛查具有更高的灵敏度、特异性。优势3：实验步骤相对简单、耗时短，高通量实现了新生儿疾病筛查“一次实验检测一种疾病”到“一次实验检测多种疾病”的变革，极大的提高了新生儿疾病筛查效率和出生缺陷防控能力。串联质谱筛查的优势我院串联质谱遗传代谢病筛查谱苯丙酮尿症酪氨酸血症枫糖尿症瓜氨酸血症I型/II型精氨酰琥珀酰血症精氨酸血症高鸟氨酸血症蛋氨酸血症脂肪酸代谢障碍疾病（9种）原发肉碱缺乏症肉碱棕榈酰转移酶-1缺乏症肉碱棕榈酰转移酶-2缺乏症肉碱转位酶缺乏症极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏长链3-羟基酰基辅酶A脱氢酶缺乏中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症氨基酸代谢障碍疾病（8种） 有机酸代谢障碍疾病（9种）甲基丙二酸血症丙酸血症异戊酸血症3-MCC3-甲基戊烯二酸血症3-羟-3-甲基戊二酸尿症β-酮硫解酶缺乏症多种羧化酶缺乏症戊二酸血症I型目 录ONTENTS4肾上腺皮质增生症的筛查与治疗管理1遗传代谢病的概况新生儿疾病筛查23苯丙酮尿症的筛查与治疗C沈宝宝，女，足月正常出生体重，顺产，生后一般情况良好，母乳喂养。新生儿疾病筛查，苯丙氨酸（phe）初筛：2.3mg/dl（参考范围<2.0mg/dl），复查phe2.1mg/dl，因phe筛查阳性，向上级医院转诊。母孕史、家族史无特殊查体：精神反应良好，全身无特殊异味，头发黑软，前囟平软，2.0*2.0cm，心肺腹（-）。外院：再次复查phe

0.8mg/dl，正常。问题：处理是否恰当？诊断是否准确？病例1尹宝宝，1岁11月龄主诉：发育迟缓1年，遗传代谢病筛查发现phe增高2余月现病史：患儿现1岁11月，竖头欠稳，只能扶站、扶走，不能独坐、独站、独走，只会叫“mama”，无抽搐史，早期易惊。曾因智力发育落后外院就诊，查phe415.26umol/L

，tyr

46umol/l(正常)，phe/tyr

9.01 ，尿GC-MS（-）。脑电图：背景活动无异常，全幅未见痫性波。发育商：GMO

45,FMO

46,TMO

4，均小于P1。诊断为：苯丙酮尿症，智力发育落后。予以低苯丙氨酸饮食治疗4个月，病情改善不明显。起病以来无喂养困难、意识障碍，目前食量小，小便气味重。病例2既往史：生后第4天因黄疸（TCB

15.4mg/dl）在当地住院，予照蓝光等治疗3天后黄疸消退出院。生后是否接受新生儿疾病筛查不详。个人史：G1P1，足月正常出生体重，出生情况良好，否认围产期窒息、缺氧史，4月龄仍不能抬头，8月龄竖头仍欠稳，9月龄双手可主动抓物。查体：精神一般，头发偏黄，全身未闻及明显异味，心肺腹（-）躯干、四肢软弱无力问题：诊断是否准确？下一步处理？病例2高苯丙氨酸血症是较常见的遗传性氨基酸代谢病，其中的经典性苯丙酮尿症最早被认识的引起智力发育落后的遗传代谢病。按病因分为：苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺陷和辅酶四氢生物喋呤（BH4

）缺乏二大类，均为常染色体隐性遗传病。高苯丙氨酸血症的概述天然食物中的蛋白质均含有4~5%的phe；Phe在肝脏PAH的作用下转化成酪氨酸；苯丙氨酸羧化酶缺乏可导致HPA，旁路代谢增强，大量苯丙酮酸/苯乙酸和苯乳酸从尿中排出；增高的phe通过血脑屏障，导致脑内phe增高，引起脑髓鞘发育不良或脱髓鞘等脑白质异常而导致神经系统损害；BH4是PAH，酪氨酸及色氨酸羟化酶的辅酶，任何一种BH4合成或还原酶缺乏可导致HPA，影响神经递质多巴胺，5-羟色胺的合成障碍，导致神经系统损害。发病机制苯丙氨酸的代谢途径筛查指标：

Phe>120

mol/L(>2mg/dl)，phe/tyr>2.0高苯丙氨酸血症病因:1.

苯丙氨酸羟化酶缺乏症（PAH）经典型PKU：Phe≥1200

mol/L

(≥20mg/dl)中 度PKU：Phe

360-1200

mol/L(6-20mg/dl)轻 度HPA: Phe120-360

mol/L

(2-6mg/dl)2.

辅酶四氢生物蝶呤缺乏症（BH4D)6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏、GTP环水解酶缺乏二氢蝶啶还原酶缺乏、蝶呤-4a-甲醇胺脱水酶、墨蝶呤还原酶缺乏HPA分类仅发现phe增高，不是HPA!样本血液尿液血液检测项目phe生物蝶呤（B）新蝶呤（N）N/B比值B%DHPR活性PAH缺乏n-n-nnnPTPS缺乏nDHPR缺乏GTPCH缺乏nPCD*n-n注：n:正常； 增高；减少； 正常；*：尿中出现7-生物蝶呤HPA的临床分型依据1.

尿蝶呤谱分析+血DHPR活性检测：2.

PHE+BH4/BH4负荷实验分类对BH4治疗的反应BH4反应型血phe浓度较治疗前下降>30%BH4无反应型血phe浓度较治疗前下降<30%HPA的临床分型依据HPA的筛查与诊断1、新生儿疾病筛查：足底血、干血滤纸片

，推荐：生后48-72小时，充足喂养6-8次以上采血串联质谱检测法测定血phe，tyr浓度标准：血phe>120umol/l，phe/tyr>2.0处理：召回复查

确诊检查（尿蝶呤谱分析+血DHPR活性+负荷实验）HPA的基因诊断1、是HPA病因的确诊方法，建议常规进行，尤其对于鉴别诊断实验仍不能明确诊断者更需要及早进行基因诊断。PAH基因：定位于12q22-24.1，全长90kb，包含13个外显子，编码451个氨基酸；BH4D相关基因：PTS，QDPR2

、检测方法：（1）PCR+Sanger测序；（2）MLPA；（3）遗传代谢病panel；（4）DNA质谱等其他辅助检查头颅MRI：评价脑损伤程度，对脑白质病变程度评估优于CT未经治疗或控制不良患儿可有脑白质异常，髓鞘发育不良、脱髓鞘病变、脑白质空炮变性及血管性水肿脑电图：合并癫痫者HPA的辅助检查筛查假阳性：早产儿肝酶不成熟

暂时性HPA发热、感染、肠外营养、输血

phe继发性增高筛查假阴性：饥饿、禁食、蛋白质摄入不足

有必要复查其他引起phe继发性增高的原因：希特林蛋白缺乏症：Cit增高为主，合并多种氨基酸不同程度增高，Cit/phe

比值增高，phe/tyr比值正常

酪氨酸血症：Tyr增高，SA增高，可合并phe、met

增高，Phe/Tyr比值降低HPA的鉴别诊断一旦确诊、立即治疗长期控制病情，坚持终身治疗多学科综合管理：遗传代谢专科医师、营养师、心理及神经专科医师、社会工作者、政府资助PAH缺乏症的治疗：终生低苯丙氨酸饮食治疗BH4D：BH4+美多巴+5-HTP三联药物治疗；DHPR缺乏症者或治疗困难者采用低phe饮食治疗；DHPR缺乏症补充亚叶酸钙治疗PAH缺乏症的治疗治疗指征：中度/经典型PKU治疗方法：1、终身低苯丙氨酸饮食治疗（低苯丙氨酸饮食结构：含phe量少的天然食物+不含phe的特殊食物，低苯丙氨酸饮食≠吃素不吃肉）2、根据相应年龄阶段儿童每日蛋白质需要量、血phe浓度，饮食嗜好，调整食谱3、反应型可以辅助BH4药物治疗，改善生活质量（贵！）禁止：肉，奶，鱼，蛋，坚果、豆类和豆制品限制：大米，面条，土豆、红薯可食：不含phe的特殊食品，新鲜蔬菜水果，PAH缺乏症的饮食管理PAH缺乏症的治疗至少每月检测一次血phe浓度，控制phe在理想范围；定期儿童保健体检年龄phe浓度0~3120~240umol/L2~4mg/dl3~9120~360umol/L2~6mg/dl9~12120~480umol/L2~8mg/dl12~16120~600umol/L2~10mg/dl>16120~900umol/L2~15mg/dl半年前~孕期120~360umol/L2~6mg/dlBH4缺乏症治疗长期BH4+左旋多巴+5-羟色氨

三联药物治疗不需饮食控制DHPR缺乏、治疗困难患儿辅助低苯丙氨酸饮食治疗DHPR

补充亚叶酸钙

5~20mg/d药物新生儿期<1~2岁>1~2岁左旋多巴1~3mg/kg.d4~7mg/kg.d8~15mg/kg.d5-HTP1~2mg/kg.d3~5mg/kg.d6~9mg/kg.d各年龄段患儿神经递质前质治疗剂量随访及监测血值监测营养，体格发育，智能发育监测预防phe缺乏症药物不良反应：左旋多巴：运动障碍，不自主或抽动症样动作，兴奋失眠；5-HTP：腹泻，减量或停药后可改善。疾病预后与病情轻重、治疗早晚、长期血phe控制情况，营养状况，治疗依从性多种因素有关。新筛发现，尽早治疗，多数患儿能正常学习、就业、结婚、生育个体化治疗是改善患儿远期预后的关键少数患儿，即使早治疗，智力发育仍有可能落后与正常儿童，成年存在认知、精神异常或社交能力落后避免近亲结婚，遗传咨询产前诊断：在先证者基因突变明确的情况下，早孕期或中孕期行产前诊断预后和预防沈宝宝，女，足月正常出生体重，顺产，生后一般情况良好，母乳喂养。新生儿疾病筛查，苯丙氨酸（phe）初筛：2.3mg/dl（参考范围<2.0mg/dl），复查phe2.1mg/dl，因phe筛查阳性，向上级医院转诊。母孕史、家族史无特殊查体：精神反应良好，全身无特殊异味，头发黑软，前囟平软，2.0*2.0cm，心肺腹（-）。外院：再次复查phe

0.8mg/dl，正常。问题：处理是否恰当？诊断是否准确？病例1为什么推荐串联质谱新生儿遗传代谢病筛查1、准确判断HPA2、避免漏诊其他遗传代谢病3、与荧光法比较，特异性、敏感性优势

接诊到新筛phe高的婴儿，儿科医师首先怎么办？

看有没有做串联,鉴别HPA与继发性phe增高

看检测结果单位：荧光法

mg/dl;

串联质谱法

umol/L尹宝宝，1岁11月龄主诉：发育迟缓1年，遗传代谢病筛查发现phe增高2余月现病史：患儿现1岁11月，竖头欠稳，只能扶站、扶走，不能独坐、独站、独走，只会叫“mama”，无抽搐史，早期易惊。曾因智力发育落后外院就诊，查phe415.26umol/L

，tyr

46umol/l(正常)，phe/tyr

9.01 ，尿GC-MS（-）。脑电图：背景活动无异常，全幅未见痫性波。发育商：GMO

45,FMO

46,TMO

4，均小于P1。诊断为：苯丙酮尿症，智力发育落后。予以低苯丙氨酸饮食治疗4个月，病情改善不明显。起病以来无喂养困难、意识障碍，目前食量小，小便气味重。病例2问题：诊断是否准确？下一步处理？下一步处理：进行PAH缺乏症，BH4缺乏症

鉴别诊断病例2

临床确诊PAH缺乏症，或BH4缺乏症，接下来怎么办？

完善基因分析

开始治疗（不要等待基因结果才开始治疗）目 录ONTENTS4肾上腺皮质增生症的筛查与治疗管理1遗传代谢病的概况新生儿疾病筛查23苯丙酮尿症的筛查与治疗C先天性肾上腺皮质增生症（congential

adrenal

hyperplasia,CAH）：类固醇激素合成过程中某种酶先天性缺陷，造成激素合成途径中某一步骤障碍，导致皮质醇合成完全或部分缺失，从而刺激垂体合成大量促肾上腺皮质激素的一组常染色体隐性遗传病。分类：21-羟化酶缺乏症（90-95%）、17α-羟化酶缺乏症（1%）、11β-羟化酶缺乏症（5-8%）、3β-羟类固醇脱氢酶缺乏症（<5%）、其他发病率：全球：1/13000；

国内：估计1/10000+？CAH的概述睾酮孕酮 17羟孕酮雄烯二酮胆固醇孕烯醇酮 17羟孕烯醇酮 脱氢表雄酮醛固酮皮质醇11-脱氧皮质醇皮质酮脱氧皮质酮垂体ACTH负反馈调节肾上腺皮质类固醇激素合成途径及21-羟化酶缺乏症的病理生理P450c2121-羟化酶缺乏症的临床分型及其特征失盐型单纯男性化型非经典型酶活性02-11%20-50%发生率75%25%1-2%临床表现脱水，休克，低钠高钾，酸中毒雄激素增高体征女性：阴蒂肥大，阴唇融合；男性：阴蒂增大，生长加速，骨龄超前，矮小，皮肤痤疮，性毛早现多毛，性毛早现，月经紊乱代谢改变病理生理改变临床表现皮质醇极低肾上腺危象呕吐、腹泻、低血压、休克、低血糖、代谢性酸中毒醛固酮极低严重失盐难以纠正的低钠高钾CRH-ACTH轴活性最大化肾上腺雄激素最大分泌女：假两性畸形，男：外阴外观正常失盐型病理生理改变及临床表现阶段女 性男 性胎儿不同程度阴唇融合、阴蒂肥大睾丸雄激素足够维持正常男性外观子宫、输卵管发育正常肾上腺雄激素作用很小婴儿~儿童期外阴向男性化发展甚至完全男性化阴茎增大，睾丸很小6月龄~2岁出现阴毛2~4岁出现腋毛8~14岁出现胡须、痤疮、变声骨骼成熟加速，骨龄提前，身高显著增加青春期真性性早熟风险成人期不孕、不育、矮身高单纯男性化型病理生理改变及临床表现21-羟化酶缺乏症新生儿疾病筛查目的：在患儿临床症状出现之前或症状初现时得到及早诊断、及早治疗，降低新生儿死亡率；避免性发育异常和矮小；预防肾上腺危象；正确判断性发育异常原因；阻止高雄激素造成的严重影响筛查指标：干血滤纸片17-OHP筛查出约70%经典型，非经典型难以筛查出17-OHP容易受多种因素干扰：1、采血时间：生后12小时内

17-OHP可>90nmol/L，之后逐渐降到正常（假阳性）2、早产、低出生体重

17-OHP增高（假阳性）3、合并发热、感染、心肺疾病，17-OHP增高（假阳性）4、围生期糖皮质激素用药史，17-OHP降低（假阴性）注意事项：告知筛查的目的，方法及局限性；询问孕期糖皮质激素使用情况；信息填写准

确；不宜过早采血。 21-羟化酶缺乏症新生儿疾病筛查21-羟化酶缺乏症新生儿疾病筛查筛查阳性者召回确诊；筛查阴性者临床高度怀疑CAH，仍需要进行诊断性实验室检查；新筛的质量控制体系；二阶筛查：肾上腺皮质谱系检查，基因突变检测，可提高筛查的特异性及阳性预测值，降低假阳性率实验室检测17-OHPACTHTCortAldo筛查可以发现80%的患者；17-OHP持续增高是21-OHD的重要指标；通常>300nmol/L是经典型，但不是分型标准；采血时间早上10点之前；新生儿其测定RPA和Aldo无诊断意义肾上腺危象期有低钠高钾，代谢性酸中毒的情况其他辅助检查：染色体核型分析，基因检测，肾上腺CT或MRI,2岁以后骨龄评定基因诊断：确诊金标准，尤其对于临床疑似，生化诊断困难，或诊断不明已用糖皮质激素者；预测表型，预后；遗传咨询；治疗指导；产前诊断1、CYP21A2 基因位于6p21.3，与不具活性的CYP21A1P假基因相邻。真假基因均含有10个外显子，具有98%同源序列2、Sanger测序+多重链接探针扩增技术（MLPA）联合分析，同时检查突变/重复/缺失基因检测65%

~

70%

缺失型突变，In2G

[IVS-13

A/C->G(28%)],

p.I172N

(9%),

p.V281L

(9%),p.Q318X(4%),p.R356W(4%),E6cluster[p.I235N,p.V236E,p.M238K(4%)],p.G110fx21(3%),p.P30L(2%),p.L307fx15

(1%)；5%

为点突变;25%

~30%由于减数分裂过程中非平衡的大片段重组。突变类型21-羟化酶缺乏症的鉴别诊断17-OHP升高的CAH11-羟化酶缺陷（CYP11B1基因）：有高雄激素血症，无失盐，有水钠潴留，低血钾和高血压，肾素-血管紧张素低下；P450氧化还原酶缺陷（POR）：肾上腺危象多见，患儿母亲孕期有高雄激素表现。男孩出生时外阴女性型；女性出生时外阴男性化，但生后加重；17-羟基脱氢酶和17，20裂解酶缺陷（均由CYP17基因编码），两种酶缺陷分别有17-OHP和孕酮升高，但无失盐表现，可有低血钾，高血压和雄激素合成低下。21-羟化酶缺乏症的鉴别诊断17-OHP正常的CAH3β-羟基脱氢酶缺陷（HSD3B2基因）：雄烯二酮和睾酮低下，但DHEAS增高，女性患者可有男性化表现，男性则表现为外生殖器男性化不全；类固醇生成急性调节蛋白缺乏症（StAR基因）所有肾上腺皮质激素合成缺陷，男孩外阴完全女性化，女孩出生时外阴正常。21-羟化酶缺乏症的治疗目的：纠正肾上腺皮质功能减退危象，维持机体正常的生理代谢，降低死亡