复方替米沙坦片的制备及稳定性考察

复方替米沙坦片的制备及稳定性考察

复合米沙坦是由血管紧张素抗剂和氢氯仿米沙坦巴比坦和利尿剂氢氯仿吡啶组成的复合制剂。这是抗高血压药物的常用方法。替米沙坦与氢氯噻嗪联合用药时可产生剂量相关性的相加作用,且不良反应小。本实验通过筛选处方,制备出复方替米沙坦片(替米沙坦40mg,氢氯噻嗪12.5mg),并对其稳定性进行了研究。单冲压片机、培养基、仪器ZRS-6型智能溶出试验仪(天津大学无线电厂);Agilent1100高效液相色谱仪及其色谱工作站(安捷伦公司);BP211D电子天平(北京赛多利斯);DP/30A单冲压片机(北京国药龙立科技有限责任公司)。微晶纤维素(PH102,日本旭化成株式会社);硬脂酸镁(湖州展望化学有限公司),乳糖(新西兰乳糖公司);氢氧化钠(食用,北京化学试剂公司);柠檬黄(食用,上海染料研究所有限公司);乙醇(食用,北京红星);聚维酮K30(美国ISP公司);葡甲胺(药用,西安力邦精细化工有限公司)。乙腈为色谱纯,磷酸、磷酸二氢钾为分析纯,水为二次蒸馏水。替米沙坦(上海特化医药科技有限公司);氢氯噻嗪(湖州康全药业有限公司)。方法和结果1维素、乳化、柠调整汁替米沙坦层:替米沙坦40g,氢氧化钠4g,葡甲胺12g,微晶纤维素170g,乳糖30g,乙醇180mL,硬脂酸镁1g,柠檬黄0.02g,水20mL。氢氯噻嗪层:氢氯噻嗪12.5g,微晶纤维素80g,乳糖30g,聚维酮(K30)2g,硬脂酸镁1g。2制备工艺2.1膏体将柠檬黄溶于水中,搅拌溶解完全,备用。2.2替米沙坦盐的制备将氢氧化钠溶于乙醇中,加入替米沙坦、葡甲胺,于80℃水浴下搅拌使溶解至澄明。60℃减压干燥得白色固体,粉碎,过100目筛,得替米沙坦盐粉末。将柠檬黄溶液加入到微晶纤维素、乳糖的混合物料中,制软材,20目筛制粒,60℃干燥4h,过40目筛整粒,加入替米沙坦盐粉末、硬脂酸镁,混匀,备用。2.3软材的制备将氢氯噻嗪、乳糖、微晶纤维素、聚维酮混匀。加入乙醇制软材,过20目制粒,60℃干燥1h。过18目筛整粒,加入硬脂酸镁,混匀,备用。2.4压块将两部分压制成双层片,冲模为椭圆型(11.5mm×6.2mm),硬度为70～90N·mm-2。2.5脆碎度测试试制3批样品测试脆碎度,均无碎片,结果脆碎度减失重量分别为0.12%,0.13%,0.12%。3重量测定3.1流动相a/c液以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(250mm×4.6mm,5μm);流动相为A液:乙腈-pH6.8磷酸盐缓冲液(20:80);B液:乙腈-pH6.8磷酸盐缓冲液(60∶40);梯度洗脱,0～20min,流动相B的体积分数从0%增加至100%;20～25min,流动相A的体积分数从0%增加至100%;检测波长为225nm;柱温为40℃。理论塔板数按替米沙坦峰和氢氯噻嗪峰计应均不低于2000。3.2替米沙坦和氢氯噻嗪对照品溶液的制备称取处方量的空白辅料约280mg,置500mL量瓶中,加pH6.8磷酸盐缓冲液适量,超声5min,用pH6.8磷酸盐缓冲液稀释至刻度,摇匀,滤过。取10μL注入液相色谱仪,记录色谱图,另取替米沙坦和氢氯噻嗪的对照品各适量,用流动相A液溶解并稀释制成每1mL中含替米沙坦40μg和含氢氯噻嗪12.5μg的溶液,取10μL注入液相色谱仪,记录色谱图。结果表明采用高效液相色谱法测定时,空白辅料无干扰。3.3对照品溶液的制备对照品溶液的配制:分别称取替米沙坦对照品约40mg和氢氯噻嗪对照品约12.5mg,精密称定,置200mL量瓶中,加2μg·mL-1的氢氧化钠乙醇液适量使溶解并稀释至刻度,摇匀,精密量取2mL置10mL量瓶中,加流动相A液稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液。供试品溶液的配制:取替米沙坦对照品约32,40,48mg,氢氯噻嗪对照品约10、12.5、15mg,精密称定,分别置200mL量瓶中,加处方比例的辅料,加pH6.8磷酸盐缓冲液适量,超声5min,使替米沙坦和氢氯噻嗪溶解,加pH6.8磷酸盐缓冲液稀释至刻度,摇匀,滤过,作为供试品溶液。取对照品溶液和供试品溶液各10μL,注入液相色谱仪,记录色谱图,按外标法以峰面积计算,即得。结果替米沙坦平均回收率为99.85%,RSD=0.79%;氢氯噻嗪平均回收率为99.37%,RSD=0.40%。3.4氢氯噻嗪回归方程分别取替米沙坦对照品约40mg和氢氯噻嗪对照品约12.5mg,精密称定,置200mL的量瓶中,加2μg·mL-1的氢氧化钠乙醇液使溶解并稀释至刻度,摇匀。移取0.5,1,2,3,5mL分别置10mL的量瓶中,用流动相A液稀释至刻度,摇匀。取10μL注入液相色谱仪,记录色谱图。以替米沙坦浓度C(μg·mL-1)和氢氯噻嗪浓度对峰面积A分别作线性回归,结果表明替米沙坦在10～100μg·mL-1的浓度范围内,氢氯噻嗪在3.125～31.25μg·mL-1的浓度范围内,对照品浓度与峰面积呈线性关系,其回归方程分别为:替米沙坦A=62.963C+37.97,r=0.9999;氢氯噻嗪A=67.052C+2.522,r=0.9999。3.5精密度测试取供试液,重复进样5次,记录色谱图,RSD分别为0.4%和0.5%。3.6重复试验制备5份供试液,分别进样,记录色谱图,RSD分别为0.3%和0.4%。3.7色谱图的测定取供试液,一份避光放置,另一份室内放置。分别在0,60,120,150,240,300min进样,记录色谱图。替米沙坦在0～300min稳定,氢氯噻嗪在避光条件下在0～150min内较稳定。3.8替米沙坦标品、氢氯噻嗪的含量测定取本品20片,研细,精密称取适量(约相当于替米沙坦40mg),置200mL量瓶中,加流动相A液适量,超声使替米沙坦和氢氯噻嗪完全溶解,用流动相A液稀释至刻度,摇匀,滤过,取续滤液2mL置10mL量瓶中,用流动相A液稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液。另取替米沙坦对照品约40mg和氢氯噻嗪对照品约12.5mg,精密称定,置200mL量瓶中,用2μg·mL-1的氢氧化钠乙醇液适量使溶解并稀释至刻度,摇匀,精密量取2mL置10mL量瓶中,用流动相A液稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液。取对照品溶液和供试品溶液各10μL,注入液相色谱仪,记录色谱图,见图1。按外标法以峰面积计算,即得。试制3批样品(20020501,20020502,20020503)中的含量替米沙坦分别为标示量的100.1%,99.7%,100.3%;氢氯噻嗪的含量分别为标示量的99.8%,101.2%和100.5%。4样品的测定取自制(模拟市售双铝包装)样品3批,于加速试验[(40±2)℃,RH(70±5)%]、长期试验[25℃,RH(60±5)%]条件下放样,分别于0,1,2,3,6月取样,观察其外观性状,均为双层片,一层黄色、一层白色。按上述方法测定样品中含量(%)。加速试验结果统计结果表明降解百分数在放置6个月时均小于1.0%,因此有效期可暂定为2年,结果见表1。替米沙坦-氢氯噻嗪的反应复方替米沙坦片疗效好,临床应用广泛,故其稳定性的提高具有较重要的实用价值。本实验利用双层片制片工艺,有效地延长了制剂的贮藏期。此制剂经压片过程考察和加速稳定试验,证实其实际操作性强,稳定性好。因