止血及抗凝药物的合理应用

止血及抗凝药物的合理应用

临床上，任何外科手术都会影响止血系统，每周出血仍然是外科手术的主要并发症之一。止血药物应用不当,不但无法达到止血效果,反而还可能加重出血或造成高凝状态,从而导致手术死亡率升高。另一方面,许多外科手术前后等均需要应用抗凝药物防止血栓栓塞形成和(或)复发,然而抗凝药物应用不当可能导致或加重血栓栓塞复发、皮肤黏膜出血,甚至猝死。因此,正确使用止血和抗凝药物十分重要。1围手术期低分子药物的使用和管理任何大手术都存在对止血系统的挑战,手术时有一定量的失血是不可避免的。减少围手术期失血的关键是怀疑和识别高危出血病人。术前了解有关要点包括以前手术或牙科手术出血史或明显的易出血家族史,包括用药史,特别记录阿司匹林和非类固醇抗炎药的应用。对于实施手术的病人应作凝血酶原时间(PT)、部分凝血活酶活化时间(APTT)检测和血小板计数。病史或临床检查提示有任何出血性疾病的病人,应请血液学专家作术前评估、筛查试验,结合其他相关检查,包括凝血因子分析、出血时间和血管性血友病因子水平分析。正确诊断后可在术前应用适当的凝血制品,使病人止血功能恢复正常。对于术前接受抗凝药物治疗的病人应作相应处理,如手术前至少停用阿司匹林7d,使新血小板的产生不受不可逆性环加氧酶抑制的影响。术前至少停用非类固醇抗炎药2d,以恢复由其引起的任何可逆的环加氧酶抑制。接受华法林治疗的病人,应根据施行手术作适当处理。对于小手术,口服抗凝剂剂量应调整至手术当天国际标准化比值(INR)<2。大手术术前至少停用华法林3d,术后确保无止血之忧时再使用。如需应用抗凝剂,病人应改用静脉注射普通肝素(对于人造心脏瓣膜手术是必须的)或皮下注射低分子肝素(LMWH)。LMHW半衰期较长,而静脉注射肝素可以在术前4h停用,低分子肝素应在手术前至少12h停用。围手术期止血药物根据作用部位不同分为5大类,即分别作用于血管壁、血小板、凝血系统、纤溶系统及其他。血凝酶和凝血酶类药物在临床中广泛应用于止血治疗。1.1血管壁和血小板聚集止血药物1.1.1外科手术出血酚磺乙胺又称止血敏或止血定,可增加毛细血管抵抗力,降低毛细血管通透性,减少血液渗出,对血小板作用强,可增加其数量及增强其聚集性和黏附性,并促进其释放凝血活性物质,缩短凝血时间,加速血块收缩。适用于预防和治疗外科手术出血过多。(1)预防手术出血:术前15~30min静脉或肌肉注射,一次0.25~0.50g,必要时2h后再注射0.25g,0.5~1.5g/d。(2)治疗出血:静脉或肌肉注射,也可与5%葡萄糖或生理盐水混合静脉滴注,每次0.25~0.75g,2~3次/d,每次0.5~1.0g,3次/d。虽然本药毒性低,但也有报道静脉注射时可发生休克。1.1.2血管收缩加药垂体后叶素(pituitrin)为牛、猪垂体后叶中提取的粗制品,内含缩宫素和加压素。后者可收缩血管(特别是毛细血管和小动脉),在肺出血时可用来收缩小动脉而止血。它也能收缩冠状血管,故冠心病者禁用。可皮下或肌内注射,5~10U/次。静脉滴注5~10U/次,可用5%葡萄糖液500mL稀释后缓慢滴入。不良反应有面色苍白、心悸、胸闷、恶心及过敏反应等。1.2影响凝血系统的药物1.2.1手术、慢性肝脏疾病及维生素k缺乏者凝血酶原复合物又称血浆凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ,含多种凝血因子,主要用于血浆凝血酶原时间延长的手术、急慢性肝脏疾病者及维生素K缺乏者。静脉滴注按10~20U/kg,300U/瓶加溶解液25mL溶解,按输液法过滤,滴速<60滴/min,注射后10~30min达血药峰浓度,治疗2~3d。1.2.2不溶性纤维素在校园范围内的输注冻干人纤维蛋白原又称纤维蛋白原或因子Ⅰ,增加纤维蛋白原浓度,在凝血酶作用下转变为不溶性纤维蛋白而止血。主要用于大型外科手术、外伤或内脏出血。输注前先将注射用水温热至30~37℃,然后溶解,溶解后应立即使用。按输液法过滤,速度<40~60滴/min,并在2h内输毕,3~5g/d。1.2.3其他抗凝血药浓度和维生素k重组的Ⅶ因子激活物又称诺七或rFⅦa,能直接作用于出血处,与局部组织因子结合形成rFⅦa/组织因子复合物,进一步激活共同凝血通路上的Ⅹ因子和内源通路上的Ⅸ因子,增加局部凝血酶的产生,同时还通过不同机制增加血小板功能。主要用于止血困难、Ⅶ因子缺乏和手术出血过多者。很少发生高凝和血栓事件,但价格昂贵。rFⅦa已经成功地应用于华法林所致的出血、血小板数量及功能异常以及一些外科手术的严重出血,能够显著减少出血量,降低大手术术中输血的需求。1.2.4维生素K其基本结构为甲萘醌。维生素K1、K2为脂溶性,维生素K3、K4为人工合成水溶性。维生素K作为羧化酶的辅酶参与凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。主要用于维生素K缺乏引起的出血,如梗阻性黄疸、慢性腹泻等,以及香豆素类、水杨酸钠等致环氧化物还原反应受阻所致的出血。常用维生素K1肌肉或静脉注射,10mg/次,2~3次/d。维生素K4为2~4mg/次,3次/d。1.2.5血药浓度、应用、使用国产制剂巴曲亭,进口制剂立止血,均为含有巴西矛头蝮蛇巴曲酶和凝血因子Ⅹ激活物(FⅩA)。本品作用于内、外源性凝血系统,在其出血部位发挥止血作用。本品特点是高效、快速、长效、安全。除注射给药外,也可喷洒、湿敷、口服、雾化吸入、灌肠、纱布浸药后创口填塞等方式给药。和其他止血药物(抗纤溶药等)联合应用,可提高止血疗效。巴曲亭可用于出血性疾病或出血状态的止血治疗。1.2.6局部外止血药型凝血酶来源于人或动物血提取的凝血酶原,经激活而获得凝血酶的无菌冻干制剂,能够促进纤维蛋白原转化为纤维蛋白,加速凝血过程。该药为局部外用止血药,与创面、伤口直接接触而发挥止血作用。严禁血管内、肌肉或皮下注射,可溶于生理盐水(0.05~1.00U/L),将其喷雾或干粉喷洒于创面;口服或灌肠用于消化道出血(0.5~20kU/次,必要时1~6h重复应用)。1.3用于纺溶系统的药物1.3.1氨甲苯酸和氨甲环酸溶液又称6-氨基己酸或EACA或抑制纤溶酶原激活因子,产生止血作用。高浓度对纤溶酶有直接作用,对纤溶酶活性增高所致的出血症有良好疗效。用于纤溶性出血,术中早期用药或术前用药,可减少术中渗血。静脉滴注初用量4~6g,以5%~10%葡萄糖或生理盐水100mL稀释,15~30min内滴完;维持量为1g/h,1d最大量20g,可连用3~4d。氨甲苯酸又称止血芳酸或PAMBA,作用机制与氨基己酸相同,但较之强4~5倍。静脉注射0.1~0.3g/次,用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液10~20mL稀释后缓慢注射,1d最大量0.6g。氨甲环酸又称止血环酸或凝血酸或AMCHA或TA,作用机制与氨基己酸相同,但较之强5~10倍。能与纤溶酶和纤溶酶原上的纤维蛋白亲和部位的赖氨酸结合部位强烈吸附,阻抑纤溶酶、纤溶酶原与纤维蛋白结合,从而强烈地抑制由纤溶酶所致纤维蛋白分解。静脉注射或静脉滴注0.25g/次,1~2次/d。1.3.2治疗并发症的作用是一种相对非特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂。不同剂量可以抑制不同作用的蛋白酶,分别作用在凝血、纤溶及炎性反应等方面。可减少围手术期失血及输血量,特别在二次手术或使用阿司匹林等非甾体类药物病人。抑肽酶是目前惟一经美国FDA批准用于心脏手术以减少出血的药物。其主要副反应包括栓塞、过敏、肾毒性和循环抑制。2抗凝方案的确定依据围手术期抗凝治疗涉及两种人群:一种是长期接受抗凝治疗的病人,另一种是围手术期具有血栓形成高危倾向的病人。围手术期制定抗凝治疗方案通常要权衡以下问题:(1)抗凝的出血危险和不抗凝的血栓栓塞危险。(2)血栓以静脉血栓栓塞为主还是动脉血栓栓塞为主。(3)需确定术前一直口服抗凝药物病人围手术期的最佳抗凝方案。由于血栓栓塞和出血常受手术过程的影响,应按术前和术后分别考虑抗凝方案。手术前长期口服华法林抗凝的病人需调整抗凝强度,使INR降低至安全范围。停用华法林后,INR自然回落到1.5以下一般不会增加术中出血。术前调整INR有两种方式,一种为单纯停用华法林,一种为换用半衰期较短的肝素抗凝,采用何种方法主要是根据围手术期血栓栓塞发生或复发的危险程度。D-二聚体持续升高是血栓复发的独立危险因素,有助于决定抗凝治疗的积极程度。术后抗凝治疗适用于术前已接受抗凝、术后恢复抗凝者和具有血栓形成高危险性的手术、术后预防性抗凝者。术后抗凝治疗有别于术前抗凝。首先,大手术时发生静脉血栓栓塞症的危险性远远低于动脉血栓栓塞的危险性。其次,手术后抗凝治疗是引起出血的重要危险因素。多年来,一般是术后首先给予肝素抗凝,如需长期抗凝,再择机过渡到口服抗凝药物。但近年有研究发现,大手术后直接给予华法林抗凝较少引起出血,而术后数日给予肝素或低分子量肝素则出血较明显。目前常用的抗凝药物主要有三类:维生素K拮抗剂如华法林、普通肝素和低分子肝素。新型抗凝药主要是针对单个凝血因子的作用,包括直接凝血酶抑制剂、FVIa/TF复合物抑制剂和FXa抑制剂等。2.1不同给药剂量对n末端氨基酸残基和35维生素K拮抗剂是最早使用的主要的口服抗凝剂,代表药物即为华法林,可修饰凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X的N末端氨基酸残基,从而影响这些凝血因子的合成。一般口服后8~12h发挥作用,1~3d达到高峰,停药后其抗凝作用维持2~5d。因为维生素K拮抗剂需要数天才能达到抗凝效果,所以开始应与肝素治疗同时进行。PT可用于监测华法林的抗凝效果,华法林抗凝治疗应维持PT所对应的INR2~3。2.2酶抑制剂的使用肝素通过加强抗凝血酶抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)、因子Ⅹa及因子Ⅸa的灭活而产生抗凝效应。持续应用肝素的病人须每日监测APTT。理想的抗凝效果是使APTT介于对照值1.5~2.5倍之间。肝素相关的出血风险随剂量增加而增加。肝素过量可用鱼精蛋白中和,1mg鱼精蛋白可中和100U肝素。通常肝素须在术前6h停用,术后12h可酌情恢复使用,同时须做好APTT监测。由于肝素生物活性不一,仅低分子的1/3部分有较强的抗凝作用,高分子部分易致出血、血小板减少、脂质代谢异常等不良反应,临床应用受限。目前临床应用较多的是低分子肝素。与普通肝素相比,低分子肝素血小板减少的发生率更低,使用方便,无须监测凝血机制,可皮下注射代替静脉给药。其抗凝血因子Xa活性强,抗凝血酶Ⅱa作用弱,对血小板功能影响小,出血等副反应相对较小,不易被血小板第Ⅳ因子灭活,与血浆蛋白和内皮细胞结合减少,呈剂量依赖性,且半减期长,为普通肝素的3~4倍。目前临床常用的有低分子肝素钙和低分子肝素钠,两者的治疗作用无明显区别,但低分子肝素钙出血的副反应小于钠剂。两者均不易被鱼精蛋白拮抗。2.3药物的相互作用在凝血过程中,中心环节是凝血酶的形成。凝血酶直接抑制剂主要是抑制纤维蛋白原转化为纤维蛋白,同时抑制活化因子V(FVa)、活化因子Ⅷ(FⅧa)、活化因子Ⅸ(FⅨa)、活化因子ⅩⅢ(FⅩⅢa)以及血小板激酶活化受体。凝血酶抑制剂直接与凝血酶的活化位点结合而抑制凝血酶,很少与血浆中的其他蛋白结合,所以其抗凝效果可以预测。目前主要有以下几种:(1)比伐卢定和来匹卢定,来匹卢定能与凝血酶以1:1比例形成高亲和力、不可逆复合物,从而使凝血酶失去凝血活性。来匹卢定通过静脉注射给药,血浆半衰期为0.5~1h,通过肾脏清除,因此肾功能损伤的病人需要调整用药剂量。来匹卢定用药安全剂量范围狭窄,必须进行实验室监测,使APTT维持在正常值的1.5~2.0倍。(2)阿加曲班是合成的左型精氨酸衍生物,是可逆的凝血酶直接抑制剂,通过静脉注射给药,血浆半衰期为30~45min,需根据APTT测定值(维持在正常值的1.5~2.5倍)进行用药剂量调整。阿加曲班通过肝脏清除,严重肝功能受损病人禁用此药。严重肾功能不全和出现肝素诱导的血小板减少症病人,是应用阿加曲班和来匹卢定的适应证。(3)美拉加群是一种类似纤维蛋白肽A的二肽,能与凝血酶活化位点结合而发挥抗凝作用。其口服生物利用率很差,必须经皮下注射。希美拉加群能在体内快速转化为美拉加群,经口服后,仅有20%的生物利用度,半衰期为4~5h,约80%的美拉加群经由肾脏消除。希美拉加群的抗凝效果可以预测,而且很少存在与其他食物或药物的交叉反应,所以无须进行抗凝监测。口服希美拉加群>2个月的病人中,约有6%会出现短暂的、可逆的、无症状的丙氨酸转氨酶(ALT)升高。2.4与fa/tf混合物的配伍这些抑制剂直接与Ⅶa/TF活化位点或活化位点之外区域结合,干扰FⅦa/TF复合物与底物、膜、辅因子的结合。重组线虫抗凝肽c2(rNAPc2)。该抑制剂是从钩口线虫中提取的一种蛋白抑制物,它与FⅦa/TF复合物结合前,必须先与FXa或FX结合形成二元复合物。正是这种结合形式使rNAPc2无论是皮下注射给药还是静脉给药,其半衰期均>50h,术后1h使用rNAPc2能有效地预防DVT的发生。rNAPc2因抑制FⅦa/TF复合物而引起凝血酶原时间延长,因此不能用凝血酶原时间来评价rNAPc2的抗凝效果和出血风险。rNAPc2药物代谢动力学稳定,药物个体问题和个体差异小,无需实验室监测。2.5经皮下注射和aptt联合用药Fondaparinux是人工合成的戊多糖,第一个经F