中国脑卒中预防基因诊断和叶酸治疗徐希平

中国脑卒中预防:基因诊断和叶酸治疗

StrokePreventioninChina:

GeneticAssessment&FolicAcidTherapy

徐希平深圳大学生物医药研究所

美国伊利诺伊大学公共卫生学院

内容提要我国脑卒中预防策略改进的重大意义MTHFR与脑卒中风险预测和个体化预防医学高血压与高同型半胱氨酸(Hcy)是导致我国脑卒中高发最重要的两个危险因素补充叶酸可有效预防脑卒中防治脑卒中高发新策略:同时降压降Hcy2007年脑卒中发生率以每年8.7%的速度增加亚太NO12021年脑卒中280万脑卒中达370万脑卒中：我国重大的公共卫生问题8.7%/年Zhaoetal,Stroke,2021(国际“卒中〞杂志上发表的中国-MONICA-北京调查结果)CCCTTT中国高血压患者MTHFR基因C677TTT型分布

〔北京，上海，南京，西安，沈阳，哈尔滨〕我国高血压病人MTHFR基因C677TTT型频率〔%〕6050403020100我国六大城市高血压患者TT基因型约占四分之一24.550.425.1MTHFRC677T基因型

与同型半胱氨酸〔Hcy〕水平P=0.000P=0.000Huoetal.2021(paperunderreview)高血压患者TT基因型Hcy水平约比CC/CT基因型高一倍Lancet2005;365:224–32荟萃分析说明：MTHFRC677TTT基因型与脑卒中发生显著正相关(OR=1.26;95%CI:1.14-1.40)我国研究荟萃分析同样说明：MTHFRC677TTT基因型与脑卒中发生显著正相关(OR=1.50;95%CI:1.23-1.84)CerebrovascDis2021;26:48–62MTHFR基因C677T多态性与高血压

在发生脑卒中事件风险的协同作用Hcy水平<=20µmol/L组HuoYetal.2021(paperunderreview)高血压+TT基因型设计:巢式病例对照研究人群对象:39165成年人，中国安庆社区随访时间：平均6.2年病例组定义：随访期间新发心脑血管事件患者对照组定义：年龄、性别和入组时间相配比,无心脑血管事件的患者

什么是药物基因组学(Pharmacogenomics)?个体化医学根据您的基因特征量身定制药物处方

Pharma=药物或医学

Genomics=基因组学，研究大量基因疗效好疗效不好或无疗效毒副反响药物反响的个体差异相同药物治疗的一组人群OftenUnpredictable!基因?环境?药物不良反响药物基因组学112021年10月11日〔10年后〕这一天你早上醒来感觉很不适，想到去医生那里看一下。医生座在办公室，听了你主诉的病症，决定给你开处方，但在处方开之前，医生会先查一下你的DNA今天vs将来今天=千人一药明天=量体裁衣更有效和副作用更小H型高血压药物基因组学研究

一、探索研究H型高血压定义伴有同型半胱氨酸〔Hcy〕升高的高血压患者研究设计研究对象：高血压病人；随机分组：患者随机分为3组〔依那普利组，依那普利叶酸片10.4组，依那普利叶酸片10.8组〕降压和/或降低Hcy作为主要疗效指标采用MTHFRC677T基因型作为分层变量Huoetal.2021(paperunderreview)依那普利叶酸片降低Hcy的疗效在TT基因型病人最高，杂合型次之，CC野生型最差降低Hcy疗效的个体化差异P=0.21P=0.000Huoetal.2021(paperunderreview)依那普利叶酸片

用于原发性高血压病人脑卒中预防的

社区随机双盲对照临床研究

ChinaStrokePrimaryPreventionTrial

(CSPPT)H型高血压药物基因组学研究

二、确认研究试验流程图(样本量:20,000高血压病人)

预防脑卒中的社区综合干预措施:

效果及经济学评价

StrokePrevention:EfficacyandEconomicEvaluationofComprehensive3P*PrograminCommunities(SPEEC)

H型高血压药物基因组学研究

三、应用研究3P*：Predicted,PersonalizedPreventionSPEEC研究重点干预人群的筛选流程20个代表性研究社区〔广州，深圳，北京，上海，连云港，安庆等地〕随机分组〔PROBE方案〕筛选出50岁以上高血压患者检测MTHFRC677T基因型检测同型半胱氨酸水平10个干预社区〔10万人以上/社区〕10个对照社区〔10万人以上/社区〕2万+TT基因型H型高血压患者对照组常规降压治疗实验组依那普利叶酸片3年随访高血压与高Hcy是导致我国脑卒中高发最重要的两个危险因素对比观察美国中国脑卒中年发病(死亡)数~70万(16万)~280(150万)脑卒中：冠心病（高血压患者）约1-2：1约7-13：1高血压19-31%19%高胆固醇血症36%3%糖尿病10%4%血浆Hcy水平约10-12

mol/L约15

mol/L

JAMA.2003;289:2363-2369；NEnglJMed2006;354；北京大学学报(医学版)2007;(39)614-618;Circulation2021;117;e25-e146StrokeismorecommonthanMIinHypertension--Analysisbasedon11MajorRandomizedInterventionTrialsSTOP-1SHEPSTONE*SYST-EURSYST-CHINA*HOTCAPPPSTOP-2NICS*NORDILINSIGHT19911991199619971998199819991999199920002000767267706761537670606716274736163246952394187901098566144141088657582269521241042943404522035514153165478162093272934340138YearofPublicationAverageage(yrs)No.patientsrandomizedNo.strokesStudyAcronymTotal22331627

1.37

BloodPressure2001;10:190-2*StudieswereconductedinChina*StudywasconductedinJapanStroke:MIratio

1.541.6313.00

1.58

6.56

1.411.041.54

5.00

1.041.02No.MI

研究类型研究数例数相对危险度合计危险度缺血性心脏病:MTHFR46121931.43(1.11to1.84)前瞻性研究*1631441.32(1.19to1.45)深部静脉血栓:MTHFR2634391.60(1.15to2.22)

脑卒中:MTHFR712171.65(0.66to4.13)前瞻性研究*86761.59(1.29to1.96)多项大型流行病学研究荟萃分析：

血浆Hcy增加5µmol/L，脑卒中风险增加59%1.33(1.22to1.46)1.59(1.30to1.95)同型半胱氨酸增加5μmol/LBMJ,2002,325:1202-1206高血压和高Hcy具有协同作用051015202530ReferenceCholesterolSmokingHypertensionNoElevatedFastingHomocysteineElevatedFastingHomocysteineRiskFactors

JAMA.1997;277:1775-1781.RelativeRisk(Vascular

Disease)中国人群研究同样说明：HCY+高血压

双重危险因素显著增加国人脑卒中事件LiJetal.2021(paperunderreview)P<0.001P=0.001P<0.001P=0.002

研究类型研究数例数相对危险度危险度降低缺血性心脏病MTHFR4612193前瞻性研究*163144深部静脉血栓MTHFR2634390.75(0.62to0.92)

脑卒中MTHFR71217前瞻性研究*8676

25%(8%to38%)24%(15%to33%)16%(11%to20%)0.84(0.80to0.89)0.76(0.67to0.85)同型半胱氨酸降低3μmol/L

BMJ,2002,325:1202-1206多项大型流行病学研究荟萃分析：

血浆tHcy降低3µmol/L，脑卒中风险降低24%谷物中叶酸强化研究强制执行叶酸强化的国家美国、加拿大。开始时间：1998年无叶酸强化但其他条件相当的国家/地区作为对照英格兰、威尔士美国卒中死亡率1990～1997年 每年下降0.3％；1999～2002年 每年下降2.9％〔P＝0.0005〕加拿大卒中死亡率1990～1997年 每年下降1.0％；1999～2002年 每年下降5.4％〔P<0.0001〕英格兰和威尔士卒中死亡率变化不明显结论：叶酸强化降低Hcy，降低脑卒中死亡Circulation.2006;113:1335-1343.循证证据1北美食品中强制添加叶酸

显著降低脑卒中死亡率〔女性〕Circulation.2006;113:1335-1343.3318例受试者，治疗组：每日叶酸800g＋VB66mg＋VB1218g＋其他维生素＋多种金属元素对照组：抚慰剂随访6年治疗组脑血管疾病死亡减少37％[RR=0.63,CI0.37-1.07]AmJEpidemiol.1996;143:658

我国林县RCT研究结果37%循证证据2心血管事件高危人群强化叶酸治疗脑卒中事件显著获益NEnglJMed2006;354.5522例有心血管疾病史或糖尿病/动脉粥样硬化等危险因素随机、双盲、抚慰剂对照，随访5年治疗组：2.5mg叶酸、50-mgVB6和1mgVB12主要结果：治疗组卒中发生的相对风险较抚慰剂组降低25%〔p=0.03〕叶酸干预研究：HOPE225%循证证据3HOPE2再分析

亚组人群中叶酸具有更强疗效Stroke.2021;40荟萃分析确认叶酸预防脑卒中有效Wangetal.Lancet2007;369:1876-82循证证据4FolicAcidSupplementation,GrainFortification,andStrokePrevention

-aMetaAnalysis

食物叶酸强化对于补充叶酸

预防脑卒中疗效的影响研究〔Huoetal,审稿中〕根本情况描述DataSourceTotalSubjectsHomocysteine,Mean(SD)μmol/LNetloweringinHcy(μmol/L)%ChangeinHcyStrokeevents/totalsubjectsRR（95%CI）TreatmentControlUnfortifiedorPartlyLiemetal2459312.1(4.3)-2.6-21.58/30012/2930.65(0.27-1.57)Bonaaetal29281513.1(5.2)-3.8-29.049/187227/9430.91(0.58-1.45)Righettietal308835.0(13.1)-15.1-39.44/3710/510.55(0.19-1.62)Marketal323318NRNRNR22/165735/16610.63(0.37-1.07)Ebbingetal9231910.8(4.5)-2.8-26.028/154019/7790.75(0.42-1.33)Lonnetal27552212.2(NR)-3.2-26.2111/2758147/27640.76(0.59-0.96)FortifiedTooleetal26368013.4(NR)-2.3-17.2152/1827148/18531.04(0.84-1.29)Zoungasetal3131527(13.0)-4.7-17.48/15618/1590.45(0.20-1.01)Wroneetal2851032.9(20.0)-3.6-10.919/3428/1681.17(0.52-2.61)Jamisonetal11205624.1(8.8)-5.4-25.137/103241/10240.90(0.58-1.38)Albertetal10544212.8(NR)-2.3-18.579/272169/27211.14(0.83-1.57)食物叶酸强化对于补充叶酸

预防脑卒中效果的影响研究DataSourceStrokeevents/totalsubjectsRR（95%CI）RRratioPvalueInterventionControlUnfortifiedorPartlyfortified222/8164250/64910.75(0.63-0.90)0.750.02Fortified295/6078284/59251.00(0.82-1.22)口服补充叶酸预防脑卒中作用被食物叶酸强化抵消补充叶酸预防脑卒中疗效在两组人群有显著性差异试验流行病学研究验证了观察流行病学结果

叶酸降Hcy幅度可预测其对脑卒中的预防效果

流行病学研究荟萃分析结果Hcy降低3µmol/l，脑卒中风险降低24%美国/加拿大食物强化叶酸研究非叶酸强化人群临床试验荟萃分析5项研究，11,337名实验对象Hcy下降3.3

mol/l，预测脑卒中下降26%，实际下降25%种族/性别男性白人女性白人男性黑人女性黑人预测改善值9.0%10.9%12.8%8.4%JAMA.2002;288:2021-2022.NEnglJMed2006;354.Circulation.2006;113:1335-1343实际改善值11.3%7.4%15.0%9.0%小结样本量增加约60%的荟萃分析再次确认在未强化叶酸人群补充叶酸可以降低脑卒中风险25%〔RR=.75;%95CI:.63-.90〕；口服补充叶酸预防脑卒中作用被食物叶酸强化抵消(RR=1.00;%95CI:.82-1.22〕,补充叶酸预防脑卒中疗效在两组人群有显著性差异〔RR=.75，p=.02〕；叶酸降Hcy幅度可预测其对脑卒中的预防效果，试验流行病学结果为观察流行病学提供了确认证据。Huoetal.2021(underreview〕降压+降低Hcy是预防卒中的最正确策略来自Polypill的概念不同危险因素对IHD和卒中的作用强度不同降压药与叶酸的复方，可以减少卒中72%BMJ2003;326;1419ACEI与叶酸在心脑血管事件

预防中的协同作用

JAMA.2021May7;299(17):2027-36.WAFACS,n