氢溴酸高乌甲素联合阿片类镇痛药对癌性神经病理性疼痛的镇痛疗效比较

氢溴酸高乌甲素联合阿片类镇痛药对癌性神经病理性疼痛的镇痛疗效比较

病理性理性疼痛是肿瘤患者常见的肿瘤疼痛。镇痛药阿片类镇痛药治疗效果不佳。因此，肿瘤科学家对神经损伤的理性治疗成为研究的难点之一。氢溴酸高乌甲素为毛茛科植物高乌头根中提取的生物碱衍生物(lappaconitehydrobromide),有抗心律失常及明显镇痛作用,而且没有药物成瘾性。我们分析探讨氢溴酸高乌甲素联合阿片类镇痛药与单药阿片类镇痛药对癌性神经病理性疼痛的镇痛疗效比较。数据和方法1.不同性别患者单用阿片类镇痛药2003年1月至2007年12月间我院肿瘤科收治神经病理性癌痛患者83例,所有病例均行肿瘤临床晚期止痛治疗,病历数据完整,符合分析要求者共63例。男34例,女29例。年龄29～71岁,平均(46.2±1.2)岁。62例患者随机分为两组,A组镇痛采用氢溴酸高乌甲素联合阿片类镇痛药,男17例,女14例;年龄49～68岁,平均(49.3±1.9)岁;B组单用阿片类镇痛药,男16例,女15例;年龄29～70岁,平均(47.0±2.0)岁。疼痛评估采用视觉模拟评分法(visualanaloguescal,VAS),A、B组的基线值差异无显著性(P=0.452)。2.化疗后的化疗所有患者都诊断为恶性肿瘤;明确诊断为神经病理性疼痛,有确切的神经压迫、肿瘤直接侵犯周围或者中枢神经、化疗导致的神经病变、烧灼样和放射性疼痛;并且为姑息止痛治疗;未行放疗、化疗以及其他特殊抗肿瘤治疗;Karnofsky评分50～80分,患者顺应性好,并且有完整的临床疼痛评价资料。3.化疗后疗效评价预期患者生存时间<2个月,Karnofsky评分<50分;正在行特殊抗肿瘤治疗(如放、化疗);出现新的不同性质的疼痛;不能耐受止痛药的副反应;治疗过程不能耐受药物的副反应;对治疗药物过敏。4.阿片药品用量的测定评价两组病例疼痛缓解的程度,疼痛评估采用VAS评分,治疗效果与治疗前VAS比较,以第3天及第10天VAS下降程度来评定(t检验);统计两组阿片药品的用量;评价两组因为止痛药物的带来副反应。5.阿片类药品的使用方法A组氢溴酸高乌甲素针使用8mg,与250ml生理盐水或者5%葡萄糖静脉滴注,阿片类药品使用方法按照WHO三阶梯止痛原则治疗;B组单独使用阿片类止痛药,按照WHO三阶梯止痛原则治疗。由于入组病例皆为临床晚期病例,疼痛都为中重度,而且为神经病理性疼痛,所以都是从弱阿片类药开始起步。曲马多片及阿片类药物使用单次给药63例癌性神经病理性疼痛患者均为肿瘤临床晚期止痛治疗病例。A、B具体疼痛分类数量情况见表1。因为肿瘤治疗带来的神经病理性疼痛仅占较小比例(表2)。2.A、B两组治疗后平均VAS的变化:见图1。3.阿片的药品消耗量比较:A组患者入组时阿片类药物初始剂量:14例曲马多片为(400±0)mg/d;11例芬太尼贴剂为(68.18±46.22)μg/48h;7例吗啡控释片(90±60)mg/d。入组患者第4天11例使用曲马多片为(500±50)mg/d,其中3例改用吗啡类药品,13例使用芬太尼贴(70.51±34.53)μg,8例使用吗啡控释片(102±58.48)mg/d。到了第10天11例使用曲马多片为(500±50)mg/d,13例使用芬太尼贴(90.26±48.47)μg,8例使用吗啡控释片(114.25±39.27)mg/d。B组中,阿片类药物初始剂量:22例曲马多片为(400±0)mg/d;11例芬太尼贴剂为(100±50)μg/48;6例吗啡控释片(90±60)mg/d。在病程中,依据WHO三阶梯止痛原则,所有使用曲马多片患者最后转为使用强的阿片类(芬太尼贴剂或者吗啡控释片)。入组患者第4天已无人使用曲马多片,8例使用芬太尼贴(70.45±44.47)μg,23例使用吗啡控释片(102.0±58.48)mg/d。到了第10天,8例使用芬太尼贴(128.13±86.47)μg,23例使用吗啡控释片(121.25±71.48)mg/d。4.不良反应的比较:见表3。阿片类止痛药和辅助类药物的联合应用在癌症的众多临床表现中,癌症疼痛越来越引起人们的重视,疼痛经常在癌症的进展期及转移期出现,在生命的最后时期,癌症患者心中最惧怕的事即是顽固性的疼痛。神经病理性疼痛是最常见的难治性疼痛。国际疼痛学会将神经病理性疼痛定义为神经系统损伤或功能紊乱所引起的疼痛。神经病理性疼痛受累神经可能是外围神经,也可能是中枢神经。典型的神经病理性疼痛包括:幻肢痛、脊髓损伤痛、疱疹病毒性疼痛、头颈癌所致的颅神经痛、化疗药所致的外周神经痛。用于神经病理性疼痛治疗的药物包括非阿片类、阿片类、辅助止痛药。非阿片类止痛药治疗神经病理性疼痛的作用十分有限。阿片类止痛药作为中重度疼痛的基础用药,其镇痛作用机制是多方面的,包括:①作用于传入神经元末梢上的阿片受体抑制神经递质的释放如P物质的释放;②作用于二级神经元突触后膜上的阿片受体;③抑制脊髓丘脑束上传神经元;④作用于大脑和脑干的疼痛中枢,发挥下行疼痛抑制作用。然而,单用阿片类止痛药治疗重度神经病理性疼痛的有效率也不理想,而且副反应多,常见不良反应有:①便秘;②恶心、呕吐等消化道症状;③呼吸抑制,嗜睡和过度镇静;④尿潴留;⑤精神错乱及中枢神经毒性反应;⑥阿片类药物过量和中毒。患者往往难以耐受。而阿片类止痛药与辅助类药物联合用药,可以在两类药的剂量都较低的情况下提高疗效。因此,个体化选择辅助类药物是治疗难治性神经病理性疼痛的关键技术。氢溴酸高乌甲素主要通过阻滞电压依从性的钠离子通道,抑制神经传导,抑制突触前膜对去甲肾上腺素的重摄取,使突触的去甲肾上腺素增加,从而抑制传入纤维β物质的释放,而发挥镇痛效应。其镇痛强度与杜冷丁镇痛效果相同,起效较慢但维持时间长,体内无蓄积。与现有的镇痛药单纯镇痛相比,该药具有多种药理作用,在消除疼痛的同时,有消炎、解热作用,可促进肢体肿胀、发热症状的减轻或消退,而较强的局部麻醉也可减弱或阻断外周伤害性刺激传入中枢。近年研究表明,肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)在疼痛的发生、发展过程中扮演了重要的角色,可能是这些细胞因子的级联反应,导致痛觉过敏或痛觉超敏的发生,而这些细胞因子的产生,与最初的单个核细胞因子κB(NF-κB)的激活有关。氢溴酸高乌甲素为毛茛科植物高乌头根中提取的生物碱衍生物(lappaconitehydrobromide),有抗心律失常及明显镇痛作用,是国内首创没有药物成瘾性的镇痛新药。有学者在研究氢溴酸高乌甲素对大鼠神经病理性疼痛的研究中发现,氢溴酸高乌甲素能明显缓解坐骨神经慢性缩窄性损伤大鼠的热痛觉过敏现象,达到镇痛效果,但治疗窗较窄,效果最佳的剂量为腹腔注射氢溴酸高乌甲素4mg/kg,无明显毒性反应的发生同时能使NF-κB的表达减少,其可能通过抑制轴突损伤引起的异位放电和抑制NF-κB的表达产生镇痛作用,提示氢溴酸高乌甲素具有治疗神经病理性疼痛的作用,这为临床应用该药镇痛提供了基础。因此,本研究基于氢溴酸高乌甲素具有治疗神经病理性疼痛的作用,同时已经应用于临床,安全有效。探讨该药联合阿片类药物治疗神经病理性癌痛(neuropathiccancerpain)的效果,具有较大的临床意义。从本研究结果来看,分析入组神经病理性癌痛病理资料较全面,包括脑神经痛、脊神经痛、臂丛神经痛、神经根性疼痛、腰骶神经疼痛、骶神经丛疼痛、单一神经病变、中枢神经痛以及因为肿瘤治疗带来的神经病理性疼痛。从疼痛的缓解程度来看,VAS评分下降程度A组要好于B组,有统计学意义(P<0.05),因为疼痛缓解,患者的生活质量得到提高;从阿片类药物的消耗来看,B组明显要多于A组,这样相应减轻了临床医师对毒麻药品管理的工作压力;因为阿片不良反应B组多于A组,主要表现便秘、头昏头晕、恶心呕吐,对患者生活质量产生一定负面影响。有报道提示,氢溴酸高乌甲素存在过敏反应,但是本组使用该药的患者没有过敏发生,但是临床应用