类风湿关节炎治疗药物的研究进展

类风湿关节炎治疗药物的研究进展

风疹是一种慢性全身疾病，以滑膜炎为特征，破坏关节内的软骨和骨骼，导致关节功能障碍，破坏人体的运动功能，导致残疾人。该病的发病机制尚不清楚,各种疗法均以防止关节破坏,保持关节功能,提高病人生活质量为目标。传统的RA治疗药物分为三大类:非甾体抗炎药(NASIDs),改善病情抗风湿药(disease-modifyingantirheumaticdrugs,DMARDs)和糖皮质激素。RA的发病机制与CD4+T细胞、B细胞与抗原递呈细胞反应,从而产生自身抗体有关,其炎症介导因子包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)和蛋白酶等。近年来,研究者们以这些炎症因子及其生成途径为靶点,研发了多种治疗RA的新药物。本文对RA治疗药物的研究进展做一综述。1其他tnf-抑制剂1998年,依那西普(重组人Ⅱ型TNF-α受体-抗体融合蛋白,etanercept)经美国FDA批准上市用于治疗RA。之后的几年中,其他TNF-α抑制剂陆续上市,它们在RA的临床治疗中发挥了举足轻重的作用。以依那西普、英夫利昔单抗(infliximab,INF)和阿达木单抗(adalimumab)为代表的TNF-α抑制剂给RA的治疗带来了很大的变化。1.1甲氨蝶呤联合用药依那西普是以中国仓鼠卵巢细胞表达系统产生的TNF-α受体p75Fc融合蛋白,可竞争性地与血中的TNF-α结合,阻断其与细胞表面TNF-α受体的结合,降低其活性,从而抑制相关炎症反应。INF是一种人鼠嵌合的抗肿瘤坏死因子的单克隆抗体,可与可溶性的TNF-α结合,抑制TNF-α的生物学活性。依那西普和INF均可用于治疗中至重度RA,对DMARDs无效的病人可与甲氨蝶呤联用。这两种药物在20世纪末上市,临床应用已超过10年,与甲氨蝶呤联合用药对甲氨蝶呤单药治疗无效的RA病人有良好的疗效和安全性。1.2阿达木单抗阿达木单抗是一种人源化的抗TNF单克隆抗体,用于缓解中至重度的RA症状,可以单独用药,也可与甲氨蝶呤或其他DMARDs合用。在该药上市早期,研究者们开展过多项大规模的临床试验考察了其疗效,如GUEPARD试验、PREMIER试验及其后续研究,都证实了对早期RA病人以阿达木单抗和甲氨蝶呤联合治疗可以延缓RA病人关节周围的骨丢失和关节的结构性损伤,改善预后。最近,日本、西班牙、俄罗斯和罗马尼亚等多个国家的研究者通过前瞻性临床试验,进一步确证了阿达木单抗对常规治疗无效的中至重度RA有较好疗效和安全性,尤其是对于从未使用过生物制剂的RA病人。阿达木单抗最引人关注的药品不良反应(ADRs)是感染,包括肺炎和脓毒性关节炎,甚至可能导致肺结核。全球已完成和正在进行的研究(涉及13000多例病人)发现,阿达木单抗所致的结核总发生率约为0.26%,大多数结核发生在治疗的前8个月中,某些病人因此死亡。1.3治疗ra的疗效依那西普、INF和阿达木单抗是目前治疗RA最常用的3种TNF-α抑制剂。除此以外,还有上市时间较短的赛妥珠单抗(certolizumabpegol)和戈利木单抗(golimumab)。戈利木单抗治疗RA的适用者最广,包括初次采用甲氨蝶呤或使用甲氨蝶呤治疗无效的成人,以及先前至少使用过一种TNF-α治疗药的成人。而赛妥珠单抗是第一个以聚乙二醇修饰的TNF-α抑制剂,可以用于INF治疗无效的RA病人。目前,尚无研究者对上述5种TNF-α抑制剂的疗效进行直接比较,但多个课题组以文献分析的方式对它们治疗RA的疗效进行了间接比较。Schmitz等选择了16项已经发表的临床试验(其中各项试验均证实TNF-α抑制剂对甲氨蝶呤治疗无效的RA病人疗效显著),运用贝叶斯混合治疗比较法(Bayesianmixedtreatmentcomparison),以[美国风湿病学会(AmericanCollegeofRheumatology,ACR)对风湿病疗效的评价标准]ACR20、ACR50对疗效的相对危险度(RR)以及健康问卷评分改善率作为评价指标。结果发现,依那西普的疗效优于INF和戈利木单抗,赛妥珠单抗优于INF和阿达木单抗;与ACR相关的指标数据表明,赛妥珠单抗优于戈利木单抗;健康问卷评分改善率表明,INF的疗效次于其他4种药物,并且依那西普的疗效优于阿达木单抗。综合该研究的结果,评价依那西普治疗RA的疗效优于其他药物。Hetland等从丹麦全国范围内DANBIO注册数据库中选择了2326例RA病人给予TNF-α抑制剂治疗,29%给予阿达木单抗,22%给予依那西普,49%给予INF。研究表明,INF治疗组病人的28个关节的疾病活动度评分(DiseaseActivityScorein28joints,DAS28)缓解率最低,阿达木单抗的缓解率最高,而依那西普组病人的存活率最高。1.4tnf巴比妥的安全性1.4.1阿达木单抗tnf-使用TNF-α抑制剂可能会增加RA病人感染结核的风险。为了系统评价几种TNF-α抑制剂的安全性,英国风湿病协会生物制剂注册机构(BritishSocietyforRheumatologyBiologicRegister,BSRBR)在一项前瞻性研究中,纳入10712名使用TNF-α抑制剂的RA病人,使用依那西普、INF和阿达木单抗治疗的病人数分别为3913、3295和3504例,其中同时联用DMARDs的病人有3232例。校正其他影响因素后,阿达木单抗和INF治疗组相对于依那西普治疗组的结核发生率分别为3.1和4.2,并且INF治疗组病人发生结核的中位时间最短,仅为5.5个月,依那西普和阿达木单抗治疗组分别为13.4和18.5个月。研究结果表明,依那西普的安全性略优于其他两种药物。再结合多项Meta分析结果和上市后监测数据,综合考虑疗效、安全性和耐受性,认为依那西普是治疗RA相对理想的TNF-α抑制剂。1.4.2肿瘤风险评估Meta分析表明,TNF-α抑制剂初始治疗的几个月中,会导致病人发生肿瘤的风险增加,因此研究者们进行了多项大规模、长时间临床调查,以确证其长期治疗的肿瘤风险性。2009年,瑞典的Askling等对6366例接受TNF-α抑制剂治疗的RA病人进行了长达6年的随访,发现TNF-α抑制剂并没有增加肿瘤的发生率。2011年,该课题组又发表了一项大规模临床调查结果,评价了依那西普、INF和阿达木单抗相关的肿瘤风险。该研究涉及74项随机、对照临床试验,治疗组共15418例病人,均接受为期4周以上的TNF-α抑制剂治疗;对照组有7486例病人。统计发生于试验开始至治疗结束后30d内,提示可能有肿瘤的事件陈述,采用贝叶斯分段指数模型评估引发肿瘤的相对风险。结果有130例接受TNF-α抑制剂治疗的病人被确诊患有肿瘤,发生率与对照组无显著性差异(0.84%vs0.64%)。调查结果表明,上述3种药物短期治疗的肿瘤风险不大,但这既不能反驳、也不能证实它们对肿瘤发生率的影响。尽管这是目前已有的最佳证据,但是病人在临床试验基线期肿瘤风险的差异削减了Meta分析的客观性。研究者们仍旧认为,长期的肿瘤风险需要前瞻性的多中心、更大规模的临床试验进一步证实。在丹麦,Dreyer等也进行了类似的大规模随访调查。他们抽取了丹麦DANBIO注册数据库和肿瘤病人注册数据库中的13699例病人(大部分为RA病人,其中5598人在2000-2008年曾经接受过TNF-α抑制剂治疗),以COX回归分析法评价了TNF-α抑制剂治疗所致肿瘤的相对风险度。结果在23965人-年的随访中,共发生313例肿瘤,TNF-α抑制剂治疗组与对照组的相对风险度为1.02。在这项为期9年的临床随访中,没有发现TNF-α抑制剂有导致肿瘤发生的倾向性。2il抑制剂联合b细胞IL是引起RA的炎症介质之一,所以IL抑制剂也是一类重要的RA治疗药物。这类药物通过与B细胞上的抗原相结合,启动介导B细胞溶解的免疫反应,从而发挥控制炎症、保护关节软骨和基质的作用。临床治疗RA使用时间最长的IL抑制剂当属利妥昔单抗,该药最初的适应证是非霍奇金淋巴瘤,之后经研究证实对RA也有显著疗效。托西珠单抗(tocilizumab)和阿那白滞素(anakinra)是研发进展较快的IL抑制剂。2.1联合用药方案托西珠单抗是一种人源性的IL-6受体的单克隆抗体,由罗氏公司和中外制药公司联合开发,于2009年1月经欧盟委员会批准用于治疗中至重度RA。该药自上市以来,与已获市场广泛认可的TNF-α抑制剂激烈竞争,市场渗透缓慢,相关的大规模临床试验也不多。这是一个优点和缺点都很明显的药物。以往有关治疗RA生物制剂疗效的临床试验通常采用联合用药的方案,托西珠单抗是迄今为止唯一经临床试验证实单药治疗疗效优于甲氨蝶呤的药物。Jones等在AMBITION试验中,采用双盲、双模拟、平行组设计,纳入673名病例,随机分组。托西珠单抗治疗组病人给药剂量为8mg/kg,每4周给药1次;甲氨蝶呤治疗组给药剂量由初始的7.5mg/周逐步增量至第8周时的20mg/周;安慰剂组病人以安慰剂治疗8周后,改为托西珠单抗8mg/kg,每4周给药1次。主要疗效终点是获得ACR20疗效。结果治疗24周,托西珠单抗单药治疗获得了显著优于甲氨蝶呤的疗效,达到ACR20疗效的病人百分比69.9%vs52.5%(P<0.001),DAS28评分改善率33.6%vs12.1%,缺点是其ADRs发生率比甲氨蝶呤更高,严重ADRs发生率3.8%vs2.8%(P=0.50)。该试验结果与Nishimoto等的研究结果一致。托西珠单抗的ADRs除了常见的上呼吸道感染、鼻咽炎和头痛,还有诱发感染,升高肝药酶水平和脂质水平。它是否有导致心血管疾病和肝炎的风险还有待长期观察证实。2.2临床试验结果阿那白滞素(商品名Kineret)是由美国Amgen公司开发的新型IL-1拮抗剂,它与天然人IL-1拮抗剂的不同之处在于N末端增加了一个甲硫氨酸残基,可以竞争性地抑制IL-1与其Ⅰ型受体相结合,从而抑制IL-1的生物活性。该药于2001年经美国FDA和欧洲专利药评估署批准上市,用于治疗对一种或多种DMARDs无效的中至重度RA。2002年,Nuki等和Cohen等各自发表了临床试验结果,证实阿那白滞素单药或联用甲氨蝶呤均对RA有良好疗效,并且长期用药(76周)耐受性良好。Schiff等开展了一项安慰剂对照、双盲、多中心临床试验,选择了9个国家169个试验中心共1414例活动期RA病人,将病人按4∶1的比例随机分为治疗组和对照组。治疗组皮下注射阿那白滞素,100mg/d共6个月;对照组给予相同剂量的安慰剂。所有入选病例均为高风险病人,存在心血管、肺、中枢神经系统疾病,感染、糖尿病、恶性肿瘤或肾脏损害等一种或多种疾病,考察阿那白滞素的安全性。结果两组病人的严重不良事件发生率和感染发生率无显著性差异(治疗组的严重不良事件发生率为2.5%,全体病人为2.1%,P>0.05),表明阿那白滞素对上述高风险病人安全性良好。然而,2004年11月,美国FDA向全球医务工作者发出警告,并且督促医药企业整改药品说明书,提示TNF抑制剂(尤其是阿达木单抗)与阿那白滞素联合用药存在导致严重感染的风险。这两种药物联用与单种药物相比,疗效无明显增加,ADRs尤其是严重感染的发生率明显增加,因此临床不推荐TNF抑制剂与阿那白滞素联用。3酶抑制剂3.1临床试验结果研究证实,脾酪氨酸激酶(spleentyrosinekinase,Syk)和酪氨酸激酶JAK家族与RA的发病有关。Tamatinibfosdium(曾用代号R788)是由Rigel公司开发的新型SYK抑制剂,这使得口服RA治疗药物的研究有了突破性进展。2010年9月,Weinblatt等发表了一项双盲、安慰剂对照、为期6个月的Ⅱ期临床试验结果。他们选择457名病人,按2∶2∶1∶1的比例随机分组,4组病人分别给予高剂量(100mg,bid)或低剂量(150mg,qd)的tamatinibfosdium,以及安慰剂bid或qd。结果高、低剂量tamatinibfosdium治疗组病人获得ACR20的百分率分别为67%和57%,明显优于安慰剂组(35%,P<0.001)。2010年,Genovese等发表了一项方案类似的临床试验结果。他们选择了219例以生物制剂治疗失败的RA病人,治疗组给予tamatinibfosdium100mg,bid;对照组给予同剂量的安慰剂。但是与文献的结果不同,该试验得到了较高的安慰剂应答率,3个月时,治疗组和对照组的主要治疗终点[ACR20的应答率,38%vs37%],无显著性差异(P>0.05),而次要终点———与C反应蛋白和滑膜炎相关的评分有显著性差异,尤其是在C反应蛋白升高的病人中比较明显。目前,关于tamatinibfosdium治疗RA是否有确切的疗效,还需要更多大规模的临床试验加以证实。3.2作用于JAK通路的小分子化合物通过作用于JAK通路而治疗RA的小分子化合物主要有tofacitinib(曾用代号CP-690550)、INCB18424和NK-007。Tofacitinib是由美国辉瑞公司开发的一种JAK3酶抑制剂,目前已经通过Ⅲ期临床试验。Tanaka等研究发现,对于甲氨蝶呤疗效不佳的病人,联用tofacitinib可以获得更佳疗效。Tofacitinib治疗组的ACR20应答率呈现出明显的剂量效应关系(安慰剂组,14.3%;tofacitinib1mg,bid,64.3%;3mg,bid,77.8%;5mg,bid,96.3%;10mg,bid,80.8%,P<0.0001)。如果后续研究进一步确证其临床疗效和安全性,那么tofacitinib就可能成为一种新的口服RA治疗药物。INCB18424作用于JAK1/2,根据作用机制推测该药可能对RA有疗效,目前处于Ⅱ期临床试验。NK-007由南开大学的温倜等筛选得到,研究发现NK-007通过抑制p38的磷酸化,降低p38下游MK2水平,并促进锌指蛋白36的表达,从而在转录后水平拮抗多种免疫细胞产生TNF-α,并对初始CD4+T细胞分化为Th17有抑制作用,有预防及治疗RA的作用。4艾拉莫德与现代药物DMARDs是类风湿关节炎治疗中不可或缺的一类经典药物,临床较常使用的是甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、金制剂(金诺芬和水溶性金制剂)、氯喹和羟氯喹等。近年来,甲氨蝶呤和来氟米特发展成为RA治疗的基石药物,国内外许多临床试验证实了它们的疗效,本文不在此一一赘述。尽管这些药物的疗效确切,但是注射给药导致的ADRs一直困扰着医药工作者。在这样的需求下,艾拉莫德(iguratimod,曾用代号T-614