太平世界环球同此凉热-中美生物药品专利早期纠纷解决制度对比

近年来，由于生物技术的飞速发展，尤其是基因工程技术的广泛应用，生物药已逐渐发展为医药行业的重要部分。与传统化学药品相比，生物药通常具有更大、更复杂的分子结构，因此具有其独特的研发、生产和市场环境。这也意味着，生物药的专利保护机制及相关法律框架需求更为复杂和特定。原研药的研发投入高、创新难度大、上市周期较长，研发者若无法从产业化中获得足够回报，药物研发创新积极性就会受挫。但若原研药因其药品专利保护独占市场时间过长，消费者就无法买到便宜的仿制药品，最终影响公共健康。因此，为了激励原研药的开发，同时推动仿制药的发展，需要特有的制度措施来平衡原研药和仿制药企业之间的利益。中美作为全球两大经济体，其在生物药品领域的专利保护制度对全球生物医药产业的健康发展起到了至关重要的作用。本文将从不同角度浅析中美两国生物药品专利早期纠纷解决制度的差异。一、药品专利早期纠纷解决制度概述药品专利早期纠纷解决制度是一种在药品监管与知识产权之间建立的法律桥梁，使得药品审批和药品专利保护紧密相连。它强调仿制药的注册申请应当考虑原研药的专利情况，使得专利纠纷能够提前和部分地解决。这种制度设计的主要目的是确保药品创新者能够得到合理的投资回报，同时也鼓励仿制药生产商尽快进入市场。药品专利早期纠纷解决制度在全球范围内得到了广泛应用，不同国家的具体实施方式和细则存在差异。1.美国的生物药品专利舞蹈制度1984年，美国通过了《药品价格竞争与专利期恢复法案》，也被称为Hatch-WaxmanAct，标志着美国药品专利链接制度的诞生。该法案允许仿制药生产商提交简化新药申请（AbbreviatedNewDrugApplication,ANDA）来寻求上市批准。Hatch-Waxman法案主要针对的是传统的小分子药物（化药）。生物药与化药相比，结构复杂性明显更高，其市场环境也更为复杂，2010年美国通过了生物制剂价格竞争与创新法案（BiologicsPriceCompetitionandInnovationAct,BPCIA），确立了生物原研药与生物仿制药[1]的审批路径。BPCIA引入了生物仿制药的简化许可申请[2]（AbbreviatedBiologicalLicenseApplication,aBLA），允许生物仿制药在申请上市许可时不需要提供完整的临床前与临床试验数据，只需提供证明与原研药[3]生物相似性等数据资料即可。BPCIA还根据生物药特点设立了专利舞蹈制度，目的是高效解决专利纠纷，平衡各方利益。专利舞蹈制度设置了完善的信息交换机制，以助于确定可能的侵权专利。同时，还设计了两阶段的专利纠纷解决机制，提高了生物仿制药与原研药企业之间的沟通效率。专利舞蹈制度的流程主要包括：（1）FDA受理aBLA后20天内，生物仿制药企向原研药企业提供申请副本和其他制造信息[4]；（2）原研药企业在收到信息后60天内向生物仿制药企业提供可能侵权的专利清单和可许可专利清单[5]；（3）生物仿制药企业在收到专利清单后60天内向原研药企业对每个专利提出无效或不可执行或不侵权的详细陈述；或声明在相关专利到期前不会上市销售生物仿制药；同时，生物仿制药企业也可以提供自己认为可能侵权的专利清单[6]；（4）原研药企业在收到清单和声明后60天内向生物仿制药企业提供一份详细的声明，针对（3）中生物仿制药企业的陈述说明该清单中每个专利将会被侵权的事实和法律依据；以及针对（3）中生物仿制药企业提出的无效或不可执行作出回应[7]；（5）在收到原研药企业的声明后，双方在15天内诚意协商，针对上述双方提出的专利清单就第一阶段诉讼的专利范围达成一致；如果未达成一致，则生物仿制药企业告知原研药企业其指定的纳入第一阶段诉讼的专利数量，在此后5天内双方同时交换各自提供的拟纳入第一阶段诉讼的专利清单，其中原研药企业提供的专利数量不得多于生物仿制药企业的专利数量，如果生物仿制药企业指定的专利数量为0，则原研药企业可以列出1件专利（6）原研药企业在达成一致或交换专利清单30天内就达成一致的专利清单或双方交换的专利清单提起诉讼，启动第1阶段专利诉讼[9]；（7）生物仿制药企业在简化许可申请获批的产品上市销售前至少180天内，向原研药企业发出上市销售通知；在收到通知后，原研药企业可以开启第2阶段专利诉讼，就信息交换环节双方专利清单列出但排除第1阶段已经提诉的专利提起诉讼；在收到通知后及生物仿制药上市销售前，原研药企业可以寻求初步禁令（Preliminaryinjunction），禁止生物仿制药企业从事该生物制品的商业生产或销售，直到法院对第2阶段诉讼专利的有效性、执行性和侵权问题作出裁决；第2阶段的诉讼专利范围还包括专利信息交换环节之后新授权的专利，如果原研药企业认为该等专利会被侵权，则需在授权后的30天内向生物仿制药企业提供补充后的专利清单，提供补充清单后30天内生物仿制药企业需依据上述（3）提出详细陈述或声明[10]。2.中国的生物制品专利链接制度2017年10月，中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，要求探索建立药品专利链接制度。2019年11月，中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于强化知识产权保护的意见》，再次提出探索建立药品专利链接制度。2020年10月，第十三届全国人大常委会第二十二次会议通过关于修改《中华人民共和国专利法》的决定。修正后的《专利法》第七十六条规定，药品上市审评审批过程中，药品上市许可申请人与有关专利权人或者利害关系人，因申请注册的药品相关的专利权产生纠纷的，可以向人民法院起诉，也可以向国务院专利行政部门请求行政裁决。随后，国家知识产权局与国家药品监督管理局联合发布《药品专利纠纷早期解决机制实施办法（试行）》《药品专利纠纷早期解决机制行政裁决办法》，通过建立一系列制度，实现仿制药上市审批与原研药专利的相互链接。关于中国药品专利链接制度的详细介绍，可以参见金杜研究院过往文章[11]。中国药品专利链接制度由国家知识产权局和国家药品监督管理局共同执行，其中国家知识产权局负责药品专利行政保护，国家药品监督管理局负责药品上市审批管理。不同于美国对于化药、生物药分别设立药品专利早期纠纷解决制度，中国药品专利链接制度的整体框架同时适用于化药与生物药[12]。中国药品专利审查环节可以简要归纳为上市药品专利信息登记和公示、专利声明和通知、异议期、等待期、分类审评审批、首仿药市场独占期等环节，如下图所示。其中等待期和首仿药市场独占期为化学仿制药独有的规定，对于生物类似药的注册申请，并没有设置等待期或市场独占期。二、中美生物药品专利早期纠纷解决制度对比通过上文对中美药品专利早期纠纷解决制度的概述，可以看出中国药品专利链接制度更接近于美国Hatch-WaxmanAct中针对化药设立的专利保护制度，美国针对生物药品的专利舞蹈制度与中国生物药品专利链接制度在制度设立上完全不同，下文将从几个关注要点出发对比两者之间的具体差异。（1）在该两种制度下生物仿制药的定义方面，中国药品专利链接制度中对生物仿制药的称呼为“生物类似药”。在2015年2月原国家食品药品监督管理总局发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》文件中，对生物类似药的解释为在质量、安全性和有效性方面与已获准上市的参照药具有相似性的治疗性生物制品[13]。在2019年7月国家药品监督管理局药品审评中心发布了《生物类似药研发相关问题问与答》，其中对生物类似药的适用范围作出了解释，其适用于结构和功能明确的治疗用重组蛋白质制品。我国在生物类似药的可互换性（包括交替和转换）方面尚无文件明确提及。美国在BPCIA出台后对“生物制品（biologicalproduct）”这一术语进行了重新定义，涵盖了病毒、治疗性血清、毒素、抗毒素、疫苗、血液、血液组分或衍生物、过敏原产品、蛋白质（化学合成的多肽除外）等。BPCIA设置了两类生物仿制药申请，一类为生物类似药（biosimilar）申请，是指某生物制品与参照药非常相似，尽管非活性成分存在微小差异，但该生物制品与参照药在产品的安全性、纯度和效价方面的差异并无临床意义；另一类为可互换性（interchangeable）生物制品申请，在满足生物相似性标准之外还需要满足两个附加条件，一为可以被预期在任何用药患者中产生与参照药相同的临床结果，二为必须证明对于个体接受一次以上给药的生物制品来说，与没有交替（alternate）或转换（switch）而仅使用参照药的情况下产生的风险相比，因交替或替换使用该生物制品和参照药而产生的安全或疗效降低的风险不应更大。因此，将生物制品认定为可互换性生物制品的标准高于生物类似药的标准。在美国，药剂师在州法律允许的条件下可以用具有可互换性生物制品替代参照药[14]。（2）在专利信息登记方面，中国生物药品专利链接制度要求药品上市许可持有人在国家药监局设立的中国上市药品专利信息登记平台上登记药品相关专利信息。该平台由国家药品监督管理局药品审评中心负责建设和维护，用于公开药品上市许可持有人自行登记的专利信息。具体而言，药品上市许可持有人在获得药品注册证书后的30天内，在平台上自行登记该药品的名称、相关专利号等相关信息。可以登记的生物药品专利包括活性成分的序列结构专利和医药用途专利。如果这些专利信息发生变更，药品上市许可持有人还应当在信息变更生效后的30天内完成更新[15]。如果药品上市许可持有人没有在该平台上登记相关专利信息，则其专利将不适用药品专利链接的早期纠纷解决机制[16]，也就是说，无法在仿制药上市许可申请阶段就解决可能的专利纠纷，只能在仿制药已经获批上市后，通过常规的专利侵权诉讼程序来解决纠纷。可以看出，中国上市药品专利信息登记平台与美国橙皮书（OrangeBook）相似，但美国专利舞蹈制度并未设立一个公开专利信息的平台，直到2020年12月27日出台了《紫皮书连续性法案》（ThePurpleBookContinuityAct）。该法案在42U.S.C.262（k）中增加了第9小节“Publiclisting”，要求FDA以可检索的电子形式公布批准的生物制品清单。该规定还要求原研药企业在其根据专利舞蹈制度向生物仿制药申请人披露专利清单后的30天内，向FDA提交该专利清单及其相应的到期日期，FDA应公开此类信息。如果原研药企业后续又向生物仿制药申请人提供了补充或更新的专利清单，则其需要在提供补充清单后的30天内，再次向FDA提交这些专利信息的更新。FDA的紫皮书因此于2021年6月25日起正式上线。与中国上市药品专利信息登记平台要求上市药品许可持有人预先确定药品相关专利不同，紫皮书的专利清单来自于启动专利舞蹈时上市药品许可持有人向生物仿制药企业提供的专利清单。因此，仿制药如要在美国上市，仿制药企自身仍需要进行专利检索来识别可能相关的专利，从而开启自己的专利舞蹈。此外，专利舞蹈制度中并未对生物药品的专利类型作出规定，也即是说，紫皮书公布的专利清单可能包括生产方法专利。（3）在专利声明方面，中国生物药品专利链接制度要求仿制药申请人在提交药品上市许可申请时，需要对照药品专利信息登记平台已公开的专利信息，对每一件相关专利作出专利声明。这些声明可以分为四类：一类声明对应仿制药不存在相关专利信息的情况；二类声明对应相关专利已终止或被宣告无效的情况；三类声明对应仿制药承诺在相关专利期满前不上市的情况；四类声明对应仿制药认为相关专利应被宣告无效或其仿制药未落入相关专利权保护范围的情况。其中声明未落入相关专利权保护范围的，仿制药企业需要提供包括仿制药技术方案与相关专利的相关权利要求对比表及相关技术资料。在美国专利舞蹈制度中，原研药企业在提供一份其认为可能受到侵犯的专利清单后，生物仿制药企业需要在60天内对清单上每一项专利，提供无效或不侵权的详细说明，这是专利舞蹈制度的核心环节。这些无效或不侵权的详细说明必须包含充分的法律和事实依据。提交这些说明后，原研药企业有60天时间对生物仿制药企业的陈述进行答复。这样的双方就专利有效性与侵权性的信息交换，可以使各方在实际诉讼开始前就纠纷专利形成明确的法律立场，有助于后续解决专利争议。（4）在仿制药上市前的专利纠纷解决机制上，中国药品专利链接制度规定在仿制药申请公开之日起45天内，原研药企业可以就仿制药的相关技术方案是否落入专利权保护范围提起诉讼或请求行政裁决。对于化学仿制药而言，自收到法院立案或行政受理通知书副本后，药监部门对其注册申请会设置9个月的等待期。然而这一规定并不适用于生物药品，即提起异议后国家药监局会继续对生物仿制药的审批程序。美国专利挑战制度中，如果专利权人/新药上市许可持有人及时提起诉讼，FDA将暂停对化学仿制药的审批，通常为30个月。针对生物仿制药，美国专利舞蹈制度规定原研药企业可以在达成一致或交换专利清单30天内就达成一致的专利清单或双方交换的专利清单提起第1阶段诉讼。提诉之后，FDA并不停止审批也不会等待诉讼的结果，因此生物仿制药可能在专利诉讼结束之前获得FDA的上市许可。可以看出，美国针对生物药的专利舞蹈制度不像针对化药的专利链接制度那样上市许可行政审批程序与专利纠纷解决程序之间连接紧密，而是侧重给予双方企业自主协商的空间[17]。此外，如上文所述，专利舞蹈制度还规定了第2阶段诉讼，即生物仿制药企业在简化许可申请获批的产品上市销售前至少180天内，向原研药企业发出上市销售通知，在收到通知后，原研药企业可以就信息交换环节双方专利清单列出但排除第1阶段已经提诉的专利提起诉讼。在收到通知后及生物仿制药上市销售前，原研药企业可以寻求初步禁令（Preliminaryinjunction），禁止生物仿制药企业从事该生物制品的商业生产或销售，直到法院对第2阶段诉讼专利的有效性、执行性和侵权问题作出裁决。（5）在市场独占期机制上，中国药品专利链接制度针对化学仿制药设立了市场独占期，即对首个挑战专利成功并首个获批上市的化学仿制药，给予12个月的市场独占期，该独占期不超过被挑战药品的专利权期限。但生物药品并不适用市场独占期这一规定。美国针对首个专利挑战成功的化学仿制药明确规定了180天的市场独占期。在生物药的专利舞蹈制度中，针对FDA批准的首个可互换生物制品[18]（thefirstinterchangeablebiologicalproduct），规定了在一段时间内，FDA禁止批准第二种或随后的生物制品作为可互换生物制品，直至下表几种情形中最早的一个时间点。可以看出，这种设置为首个可互换生物制品提供了一个潜在的市场独占期，独占期的时间取决于多种因素，包括是否发生专利诉讼、诉讼是否以及如何结束、上市获批时间、首次上市时间等。需要注意的是，firstinterchangeableexclusivity（FIE）并不阻止FDA批准同一原研药的非可互换生物仿制药。此外，针对FDA批准的非可互换生物仿制药，并没有关于市场独占期的规定。（6）在上市后的专利诉讼方面，中国《药品专利纠纷早期解决机制实施办法（试行）》第十四条规定，生物类似药被批准上市后，专利权人或者利害关系人认为相关药品侵犯其相应专利权，引起纠纷的，可以依据专利法等法律法规相关规定解决。但是已经授予给仿制药的药品上市许可决定国家药品监督管理局不会撤销，不影响其效力。此外，根据最高院司