娄彬-抗血小板药物消化道损伤预防和治疗课件

抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗江苏省中西医结合医院娄

彬1提

纲抗血小板药物与消化道损伤抗血小板药物消化道损伤预防抗血小板药物消化道损伤处理一级预防二级预防稳定阿司匹林阿司匹林禁忌时用氯吡格雷替代ACS/PCI阿司匹林+氯吡格雷PCI阿司匹林+GP阿司匹林+氯吡格雷+GPPAD西洛他唑（缓解症状）脑卒中/TIA阿司匹林+缓释潘生丁、氯吡格雷抗血小板：心脑血管疾病的预防和治疗基石二级预防不稳定目前服用阿司匹林的人群巨大美国约有5000万患者服用阿司匹林，PCI术后接受双重抗

血小板治疗的患者为120万60岁以上人群服用阿司匹林者占60%以上中国PCI术后双重抗血小板治疗的患者，2005年统计数量

为10万，2009年约为24万阿司匹林的获益远远大于风险He

J,

et

al.

JAMA1998;280:1930–5心血管事件/每1000名患者–12–10–80–2–4–62总死亡率心血管性死亡心梗总卒中缺血性卒中出血获益风险–1416个试验55,462名患者以及108次出血性卒中发作进行了分析。阿司匹林平均剂量273mg/d，平均治疗时间37个月可能发生的

不良反应获益>>风险是临床治疗的基本原则无不良反应的药物是没有的，获益远大于风险

是临床用药

的基本原则。疗效重视抗血小板药物消化道并发症的防治荟萃分析：阿司匹林导致出血The

American

Journal

of

Medicine

(2006)

119,

624-638相对危险比（与安慰剂相比）阿司匹林导致大出血阿司匹林导致消化道出血阿司匹林导致颅内出血1.711.65与安慰剂相比，服用小剂量阿司匹林每1000人每年增加出血患者1.3例

1.2例

0.3例2.07氯吡格雷与小剂量阿司匹林胃肠道不良反应风险相似基于医院的病例对照研究：共收集2001-2004年内镜下确诊的上消化道溃疡并出血病例2777例，对照病例5532例。Gut.

2006;55:1731–

8.UGIB*的调整后相对危险比非ASA的NSAIDs氯吡格雷100mg/dASA5.32.82.7*UGIB：上消化道出血双重抗血小板与消化道损伤几项临床研究均证实：阿司匹林与氯吡格雷联合应用，消化出血发生率明显高于单用

1 种抗血小板药物。老年患者PCI术后：双重抗血小板治疗的3个月随访发现， 90%的患者至少存在

1 种消化道损伤。结论1：阿司匹林广泛应用于心脑血管疾病的预防和治疗小剂量阿司匹林也会增加消化道损伤危险性阿司匹林与氯吡格雷联合应用时危险性更高抑制PGE2合成粘膜供血粘液合成碳酸氢盐合成胃粘膜保护作用胃粘膜损伤在胃粘膜堆积直接毒性作用阿司匹林缓慢释放阿司匹林的不良反应机理氯吡格雷不良反应的机理氯吡格雷通过抑制血小板膜上的AD受体发挥抗血小板作用，并不直接损伤消化道；可抑制血小板衍生的生长因子和血小板释放的血管内皮生长因子，阻碍新生血管生成和影响溃疡愈合。结论2：阿司匹林导致消化道损伤的机制包括局部作用和全身作用氯吡格雷可阻碍已受损消化道黏膜的愈合抗血小板药物所致消化道损伤的临床表现常见症状：可出现恶心、呕吐、上腹不适或疼痛、腹泻、呕血、黑便等。常见病变：食管炎、消化道糜烂、溃疡、消化道出血及穿孔，以及较少见的肠膜样狭窄等。阿司匹林所致溃疡的特点：有用药史老年女性多见多为无痛性胃溃疡较十二指肠溃疡更多见易发生出血及穿孔抗血小板药物所致消化道损伤的特点发生时间：服药后12个月内为消化道损伤的高发阶段，3个月达高峰。剂量：消化道损伤作用随剂量增加而明显增加。建议：阿司匹林长期使用时最佳剂量为75-100mg/d。阿司匹林剂量<100mg/d100-200mg/d>200mg/d总出血事件发生率3.7%11.3%9.8%抗血小板药物所致消化道损伤的特点剂型：肠溶片较非肠溶片对胃黏膜的直接损伤作用明显降低，但还没有临床证据表明应用泡腾片或肠溶片能明显降低阿司匹林消化道损伤的危险

。年龄：小剂量阿司匹林(75

mg/d)导致消化性溃疡穿孔的发生

率：≤65岁者为1.1%；>65岁者为10.7%。幽门螺杆菌感染：可加重阿司匹林的消化道损伤作用。抗血小板药物所致消化道损伤的特点单独用药联合用药抗血小板药物上消化道出血的0R值低剂量阿司匹林1.8氯吡格雷1.1双嘧达莫1.9维生素K拮抗剂(VKA)1.8氯吡格雷+阿司匹林7.4阿司匹林+VKA5.3阿司匹林+双嘧达莫2.3结论3：阿司匹林所致消化道损伤在初期时症状易被忽视，一旦出血则相当危险，故对于有用药史的患者，不应忽视任何症

状及体征变化。随患者年龄和药物剂量增加阿司匹林导致的消化道损伤明显增加。合并Hp

感染和联合用药也增加危险性。提

纲抗血小板药物与消化道损伤抗血小板药物消化道损伤预防抗血小板药物消化道损伤处理抗血小板药物消化道损伤预防（1）识别高危人群（2）应用

PPI

预防消化道损伤（3）合理联合应用抗血栓药物（4）检测

Hp1.识别高危人群高龄是消化道损伤的独立危险因素，随着年龄增加，消化道保护机制受到破坏或减弱。65岁以上的老年人，应用双重抗血小板治疗时，建议长期

使用阿司匹林的剂量不要超过100mg/d。急性期抗血小板药物的首次负荷剂量可酌情降低。识别高危人群消化道疾病史：危险性增加13倍;如继续服用阿司匹林，1年内复发率约为15%。其它危险因素：•Hp感染合并应用NSAIDs或糖皮质激素联合多种抗血小板或抗凝药联合应用螺内酯、抗抑郁药物专家共识推荐：下列高危患者须胃肠道保护性治疗胃肠道出血病史的患者溃疡病史的患者双联抗血小板治疗的患者同时应用华法林等抗凝药物的患者有一项以上危险因素：消化不良或有胃食管反流症状年龄超过60岁使用皮质激素加用PPI2.

应用PPI预防消化道损伤PPI

能明显降低服用阿司匹林(300

mg/d

)或氯毗格雷患者所致消化道损伤的发生率。PPI

是预防阿司匹林相关消化道损伤的首选药物。H2RA的疗效优于安慰剂，但比

PPI差，对不能使用PPI

的患者可考虑应用。如何联合PPI

？阿司匹林联合PPI时间：服用阿司匹林后12个月内消化道损伤的发生率高，3个月达高峰，建议根据高危患者的具体情况，决定PPI应用。氯吡格雷长期联合PPI：增加心脏事件发生率，应用时需全面评估受益和风险，个体化治疗。3.合理联合应用抗血栓药物支架选择：药物洗脱支架的患者需要12个月的双重抗血小板治疗，高危患者应尽量选择裸金属支架。抗凝治疗：加重已存在的消化道损伤病变。合理联合应用抗血栓药物抗血栓药物的联合应用：应同时给予PPI。长期联合华法林与阿司匹林和(或)氯吡格雷：抗血栓药物

剂量调整至最低有效剂量，即阿司匹林75-100mg/d，氯吡格雷75mg/d，国际标准化比率(INR)目标值在2.0左右。机械瓣膜置换术后患者：可能需要更高强度的抗凝治疗。4.检测Hp对于长期服用小剂量阿司匹林的患者，Hp

感染是消化道出血的独立危险因素。目前推荐的筛查方法为13C/14C气试验、粪便Hp检测。检测

前需要停用抗生素及铋剂至少4周，停用PPI至少7

d。共识推荐:防治阿司匹林相关消化道损伤措施的流程图结论4：按流程评估和筛查高危患者。高危患者同时给予有效的抑酸药物或胃黏膜保护剂，首选PPI。长期服用抗血小板药物的患者应筛查并根除Hp。长期联合应用抗血小板药物，调整至最低有效剂量。提

纲抗血小板药物与消化道损伤抗血小板药物消化道损伤预防抗血小板药物消化道损伤处理抗血小板药物消化道损伤的处理（1）消化道损伤治疗（2）活动性出血处理（3）急性消化道出血处理（4）Hp

根除治疗（5）替代治疗胃黏膜损伤的如何治疗？PPI：奥美拉唑，20

mg/次，1～2次/d； 潘妥拉唑、埃索美拉唑。H2RA：法莫替丁，20

mg/次，2次/d；

雷尼替丁，150mg/次，1/d。各种胃肠黏膜保护剂：米索前列醇，0.2

mg/次，2～4次/d；替普瑞酮（施维舒），50mg/次，3次/d；生长抑素素（善宁）。麦滋林、三九胃泰、胃速乐、胃舒平、达喜等。PPI是预防和治疗消化道损伤的首选药物活动性出血如何处理？一般患者：常常需要停用抗血小板药物直到溃疡愈合。心脑事件高危患者：阿司匹林--不停用氯吡格雷--至少停用5dACS、植入支架的患者（药物涂层支架6个月内、裸金属

支架1个月内）：继续双重抗血小板治疗。急性消化道出血如何治疗？处理原则：平衡获益和风险决定是否停用抗血小板药物急性严重出血：暂时停药连续475例AMI住院患者，11例在过去15天内停用阿司匹林该11例原为无症状冠心病患者，病情稳定，服药已3.8±2.9年停用阿司匹林后9.4±3.2天发生急性心肌梗死停药-心肌梗死的平均时间与停药-血小板活性反跳性增高时间相同推测：停用阿司匹林伴随的反跳效应导致急性冠状动脉血栓形成停用阿司匹林增加急性心肌梗死发生率Intern

J

Cardiol

2000,

76:257–258急性消化道出血如何治疗？大剂量

PPI

静脉持续点滴内镜下止血输血的适应证低血压红细胞压积<25%或血红蛋白<80

g/L成功止血后何时恢复抗血小板药物治疗？ACCF/ACG/AHA2008专家共识溃疡治愈后8周可恢复抗血小板治疗。高危人群:内镜下止血加持续静脉输注PPI治疗，3～7d内没有发生再出血，可恢复抗血小板治疗，同时要密切监测患者溃疡出血复发的可能。成功止血后何时恢复抗血小板药物治疗？2009中国专家共识阿司匹林导致的消化道出血在经过内镜下止血和PPI治疗

24h后，继续使用阿司匹林组的总死亡率明显低，停药组患者心脑血管事件明显增加，但继续用药物组再出血的危

险稍高。在严密的监测下，至少观察24h，如没有发生再出血，可

重新开始抗血小板治疗，但需与PPI联合用药，同时要密切监测溃疡出血复发的可能。根除幽门螺杆菌 抗血小板治疗更安全ACCF/ACG/AHA2008专家共识有溃疡病史的患者，在开始启动长期抗血小板治疗之前，建议首先检查幽门螺杆菌，若结果阳性应首先进行杀灭幽门螺杆菌治疗Hp

根除治疗所有需长期服用抗血小板药物的患者应检测并根除Hp。标准三联疗法：PPI、克托霉素和阿莫两林三联治疗，疗程10～14d。其他可选方案：包括四联疗法及个体化治疗。替代治疗1消化道损伤不能耐受的冠心病患者氯吡格雷替代阿司匹林？部分指南建议氯吡格雷替代治疗的循证依据事件发生率（%）主要胃肠道出血因胃肠道出血住院治疗的病例氯吡格雷组阿司匹林组0.52%0.72%0.7%1.1%P<0.01Lancet

1996;

348:

1329–39---CAPRIE研究CAPRIE：氯吡格雷与阿司匹林唯一的直接随机对照研究N=19185,

ASA325mg/d

vs.CLO

75mg/d,

1-3yrsP=0.012ATC荟萃分析：阿司匹林的最佳剂量是75-150mg/dBMJ..2002；324：71-86.<75mg75-150mg160-325mg500-1500mg阿司匹林剂量（每天）严重血管事件危险降低（%）5101520253035P<0.001氯吡格雷与小剂量阿司匹林胃肠道不良反应风险相似基于医院的病例对照研究：共收集2001-2004年内镜下确诊的上消化道溃疡并出血病例2777例，对照病例5532例。Gut.

2006;55:1731–

8.UGIB*的调整后相对危险比非ASA的NSAIDs氯吡格雷100mg/dASA5.32.82.7*UGIB：上消化道出血由于阿司匹林剂量（325mg）并不是其最佳疗效剂量(75-150mg)，CAPRIE

研究中氯吡格雷的疗效可能被高估（over-estimated）2006年ESC稳定性冠心病指南对CAPRIE研究的结论提出质疑替代治疗2氯吡格雷加用PPI

效果怎样？氯吡格雷+安慰剂组氯吡格雷+PPI组第一天

第七天124例患者随机分成两组：ASA（75mg/d）+CLO（75mg/d）+安慰剂组，ASA（75mg/d）+CLO（75mg/d）+PPI（

20mg/d）。分别于第1和7天检测CLO抑制血小板功能的特异性指标磷酸化VASP。J

Am

Coll

Cardiol.

2008

Jan

22;51(3):256-60.血小板活性指数（%）P<0.000183.2

83.951.439.8PPI

显著降低氯吡格雷的抗血小板功效OCLA研究氯吡格雷联用PPI后心血管事件发生率升高Circulation.

2008;118:S_815.CREDO

Trial

：CLO+PPI联用28天后，心血管不良事件发生增加氯吡格雷+PPI组单用氯吡格雷组心血管不良事件发生率（%）10.3%5.4%P=0.051氯吡格雷+PPI组，n=176；单用氯吡格雷组，n=877.PPI影响氯吡格雷疗效的机制氯吡格雷是前体药，需要通过细胞色素

P450转化为有活性的分子PPI

因抑制细胞色素

P450

酶

CYP2C19活性而影响氯吡格雷的转化，从而增加心血管不良事件的发生。PPI与氯吡格雷竞争肝脏P450代谢替代治疗3氯吡格雷与阿司匹林+

PPI比较？香港的Francis

K.L.Chan

等设计了一项前瞻性随机对照试验，其研究结果刊登在2005年1月的《新英格兰医学杂志》上。对有消化道出血史的冠心病患者予以不同的消化道出血二级预防方法，随机分成二组，随访12个月：氯吡格雷组，161人，氯吡格雷75mg/d；阿司匹林+PPI组，159人，阿司匹林80mg/d+埃索拉唑20mg/d氯吡格雷替代阿司匹林的安全性比较…复发溃疡出血发生率（％）阿司匹林+PPI（埃索美拉唑）………0

2

4

6

8随访（月）10

12286410氯吡格雷随机分为：CLO组，161人，clo75mg/d；ASA+PPI组，159人，ASA80mg/d+PPI20mg/d；随访12个月Chan

FK,

et

al.

N

Engl

J

Med.

2005

Jan

20;352(3):238-44.8.6％13/1610.7％1/159-91.8%复发溃疡出血发生率氯吡格雷组较阿司匹林+PPI

组明显升高氯吡格雷组胃肠外不良事件及死亡人数高于阿司匹林+PPI

组氯吡格雷氯吡格雷阿司匹林+PPI9.4％4.4％0246810Chan

FK,

et

al.

N

Engl

J

Med.

2005

Jan

20;352(3):238-44.胃肠外出血及其他不良事件发生率（%）死亡人数（例）84046810阿司匹林+PPI2

2不推荐氯吡格雷替代阿司匹林不推荐为降低复发性溃疡出血风险而用氯吡格雷替代阿司匹林，其效果逊于阿司匹林加质子泵抑制剂ACCF/ACG/AHA2008联合专家共识结论5：

(1)

发生消