学习记忆障碍性疾病

学习记忆障碍性疾病1编辑ppt学习、记忆的概念学习、记忆的分类学习、记忆的神经机制学习、记忆的分子机制学习、记忆2编辑ppt行为学:学习：是引起个体对特殊环境条件所产生的适应性行为的全部过程记忆：是对过去经验的储存和回忆神经生理学:学习：是指人或动物通过神经系统接受外界环境信息而影响自身行为的过程记忆：是指将获得的经验或信息在脑内编码、稳固、储存和提取再现的神经活动过程一、学习和记忆的概念3编辑ppt二、学习与记忆的根本过程获得〔Acquisition/registration〕感知外界事物或接受外界信息的阶段，通过感觉系统向脑内输入信号，即学习阶段---获得采样稳固〔Consolidation〕将获得的信息在脑内编码储存和保持的阶段---稳固储存 再现〔Retrieval〕将储存于脑内的信息提取出来使之再现于意识中的过程，即回忆过程---再现重放4编辑ppt(一)、关于脑功能与学习记忆的早期研究(二)、巴甫洛夫条件反射理论和实验动物模型(三)、Hebb的突触修饰理论是推动学习记忆研究的强大动力(四)、学习与记忆的电生理指标---LTP,LTD(五)、海兔等低等动物模型在学习记忆研究中的奉献(六)、学习与记忆的神经化学研究(七)、分子生物学等新兴学科的参与学习与记忆研究的开展沿革5编辑ppt〔一〕记忆的分类陈述性记忆declarativememory;explicitmemory对事实、事件、情景以及它们之间相互关系的记忆，能够用语言来描述，它进入意识系统。非陈述性记忆non-declarativememory;implicitmemory形成或读出不依赖于意识或认知过程，没有意识成分的参与，无法用语言来描述。Squire对记忆的分类---根据信息储存与再现的方式，分为陈述

与非陈述性记忆6三、学习和记忆的分类6编辑ppt陈述性记忆非陈述性记忆事件事实经典条件反射程序性记忆技巧和习惯骨骼肌肌肉组织情感反响77编辑ppt2、短、长时程记忆按记忆时程的长短---由Gibbs根据雏鸡的一次

性被动回避模型提出短时记忆一般持续数秒至数分钟的记忆，容量有限。可能与神经可塑性有关。如陌生人的号码长时记忆持续数小时甚至维持终生，其容量几乎没有限度。可能涉及脑内新蛋白质的合成，并且与突触传递效能和突触结构的改变有关。如名字，生日8外界信息输入→瞬时记忆短时记忆长时记忆永久记忆注意重复遗忘遗忘；信息丧失可能遗忘终生不忘再现不重复8编辑ppt〔二〕学习的分类非联合型学习联合型学习陈述性记忆〔对事实和事件的回忆〕－>陈述性学习程序性记忆－>程序性学习非陈述性记忆99编辑ppt非联合型学习联合型学习习惯化：敏感化：经典条件反射：条件反射形成之前，条件刺激〔铃声〕不会引起反响，而见到非条件刺激〔肉〕，可以引起反应。条件训练时，条件刺激和非条件刺激要配对出现操作式条件反射事件与事件之间建立联系刺激和反响之间没有明确联系非伤害性的重复刺激引起习惯化的产生，对刺激反响逐渐减弱强的伤害性刺激引起突触前易化，对所有后续刺激的反响放大1010编辑ppt习惯化敏感化条件反射1111编辑ppt四、用于研究学习记忆的动物模型

线虫果蝇海兔小鼠大鼠雏鸡猴121、海兔Aplysia的缩鳃反射---防御性反射，躲避危害机体的刺激物。用于研究习惯化和敏感化。2、金鱼防御条件反射实验3、雏鸡一次性〔味觉厌恶〕回避反响实验4、各类迷宫作业：T形、Y形及Morris水迷宫实验5、灵长类动物的记忆实验：延缓反响作业；延缓交替作业灯亮后，金鱼须穿梭到对侧，否那么将遭到电击12编辑ppt五、记忆的神经根底〔一〕记忆的神经回路陈述性记忆需要边缘系统的参与非陈述性记忆以基底神经节为主要环节

13Papez环路：由帕帕兹〔1937〕提出在边缘系统结构中，从海马经穹窿、乳头体、丘脑前核和扣带回，再回到海马的环路，对情绪产生具有重要作用。经典的Papez环路由下丘脑、丘脑前核、扣带回及海马等结构之间的联系组成陈述性记忆回路的三个重要环节

1.内侧颞叶〔包括嗅皮层、杏仁复合体、海马结构〕2.内侧丘脑〔包括背内侧核和前部核团的巨细胞部〕3.额叶腹内侧部〔包括眶回、内侧前额叶和扣带回〕13编辑ppt

大脑皮层尾核苍白球运动系统丘脑边缘系统伏隔核

VIPGLuGABAGABADA非陈述性记忆的神经回路---边缘系统及运动系统共同参与信号刺激皮层感觉-颞叶系统兴奋激活尾核新纹状体系统使新纹状体-颞叶前区回路协助锥体运动系统，进而引发已学会的运动反响。1414编辑ppt〔二〕学习记忆与突触可塑性突触可塑性：指突触在一定条件下调整功能、改变形态及增减数目的能力，包括传递效能和形态结构的变化。是构成记忆和学习的重要神经化学根底1.LTP〔long-termpotention〕--突触传递效应的长时程易化特定的频率和强度刺激，可诱导继后的单个测试刺激引起突触传递效应的增强，表现为电位振幅增大和潜伏期缩短，可持续较长时间。2.LTD〔long-termdepression〕--突触传递效应的长时程抑制突触可塑性的电生理现象：1515编辑ppt海马结构1、海马突触可塑性1973年，

Bliss和Lomo首先在兔海马齿状回的颗粒细胞记录细胞外场电位，观察群体EPSP、群体峰电位PS的幅值及斜率、潜伏期、持续时间1616编辑ppt海马通路-三突触联系的环路1，内嗅皮层表层细胞经穿通纤维投射至齿状回颗粒细胞层2，齿状回颗粒细胞层经苔状纤维投射至CA3区锥体细胞层3，CA3区锥体细胞层经Schaffer侧枝投射至CA1区锥体细胞层Schaffer侧支纤维通路通电流记录前穿质纤维通路齿状回苔状纤维通路17海马部位的LTPCA1区锥体细胞层齿状回颗粒细胞层CA3区锥体细胞层内嗅皮层17编辑ppt长时程增强〔LTP〕的机制：机制：1〕NMDA受体激活2〕钙离子进入突触后膜，激活蛋白激酶：CaMKII、PKC维持：1〕突触前2〕突触后1818编辑ppt2、小脑皮层的长时程抑制〔LTD〕小脑LTD主要与小脑的运动性学习过程有关，起纠正错误的作用平行纤维(blue)浦肯野细胞主要输入来自小脑颗粒细胞的平行纤维。爬行纤维通过调节平行纤维向浦肯野细胞输入的强度，而修正误差信号颗粒细胞爬行纤维(red)苔状纤维(green)浦肯野细胞(black)1919编辑ppt小脑的长时程抑制刺激平行纤维刺激爬行纤维记录浦肯野细胞对刺激平行纤维的反响配对刺激爬行和平行纤维前后的时间同时重复刺激平行纤维和爬行纤维，平行纤维与浦肯野细胞突触连接的LTD2020编辑ppt短时记忆与长时记忆是记忆过程的不同阶段,具有不同的神经机制短时记忆的形成--对已经存在的前体蛋白进行修饰使突

触的传递效能发生改变---神经可塑性长时记忆的形成--新基因的表达和蛋白质的合成引起突触

结构或数目的改变，从而使突触的传递

效能发生长时程的改变。六、记忆的分子机制2121编辑pptKandel–

海兔Aplysia缩腮模式

2000年，埃里克·坎德尔(EricRKandel)因在人类脑神经细胞间信号的相互传递方面获得的重要发现，获得诺贝尔医学及生理学奖。成功揭示习惯化和敏感化这一简单的学习形式的突触机制，首次从细胞和分子水平说明学习和记忆的神经机制2222编辑ppt虹管腮喷水缩腮海兔的缩腮反射：将水流喷射到海兔虹管的肉质区域，鳃会收缩23找到了负责虹管的感觉神经元和负责缩腮的运动神经元23编辑ppt感觉神经元感受来自虹管皮肤的刺激，并直接与运动神经元形成突触，产生缩腮反射皮肤感觉神经末梢感觉与运动神经元之间的突触肌肉的反响减弱24习惯化：24编辑ppt刺激突触前神经元突触后神经元刺激数目1〕感觉细胞水平2〕突触水平确定习惯化是发生在突触水平，导致突触前神经递质释放降低3〕运动细胞水平25海兔细胞水平的习惯化25编辑ppt

突触效能减弱的机制习惯化的机制突触前感觉神经元末梢递质释放量减少

递质释放减少的可能机制★可发动的突触囊泡数目减少★突触前膜N型Ca2+通道失活2626编辑ppt对海兔头部的敏感化刺激间接激活中间神经元L29，L29与感觉神经元末梢形成轴-轴突触。敏感刺激L29神经元释放神经递质，导致感觉神经元释放更多的神经递质。

5-HT27海兔细胞水平的敏感化27编辑ppt海兔长时敏感化伴随有突触结构的变化敏感化的机制※感觉神经元突触前活化区数目、范围和囊泡数目增加介导敏感化的中间神经元释放的递质为：5-羟色胺〔5-HT〕※感觉神经元突触前的曲张体数目增加，轴突的树状突

起增加2828编辑ppt学习记忆的分子根底cAMP习惯化和敏感化过程中cAMP的作用是关键性的cAMP信号通路在LTP的蛋白合成依赖性时相中起关键性作用蛋白激酶CaMKII的持续活化对LTP的诱导及维持起重要作用PKA在长时敏化中起重要作用CREB:cAMP应答元件结合蛋白，调控基因的转录影响长时记忆2929编辑ppt

CREB-P

DNA---易化CRE相关基因的转录

突触发生结构改变

形成新的稳定突触连接cAMP与PKA调节亚基上cAMP位点结合，释放PKA催化亚基cAMP水平升高PKACREB-CBP(CREBbindingprotein)例：cAMP如何介导蛋白合成的长时记忆的形成？入核3030编辑pptAlzheimer’s

Disease〔AD,阿尔茨海默病〕31编辑ppt

高锟光纤之父

里根美国总统

撒切尔夫人前英国首相32…………32编辑ppt痴呆〔dementia)痴呆是用来描述疾病引起脑损伤后的一组临床病症,主要表现为持续性的认知功能障碍，精神行为异常〔抑郁、焦虑不安、幻觉、妄想和失眠〕，当上述功能障碍导致患者日常生活、工作及社交能力严重损害时称之为痴呆。痴呆是由于大脑器质性病变造成的进行性智能衰退老年痴呆:是指发生在中老年人群中的痴呆性疾病常见的包括：阿尔茨海默病(Alzheimerdisease,AD)血管性痴呆〔VascularDementia,VD〕3333编辑ppt痴呆是由于大脑病变引起的进行性智能衰退AlzheimerdiseaseVascularDementiaOthersCreutzfeldt-JakobLewybodyKuruParkinson，PDHuntington,HDWilsonBinswanger抑郁症心衰肾衰低血糖、高血糖甲状腺功能异常结核脑肿瘤酗酒电解质紊乱3434编辑ppt痴呆的病因变性疾病非变性疾病阿尔茨海默病路易体痴呆Pick病额颞叶痴呆等血管性痴呆感染性痴呆：(AIDS；朊蛋白病〕中毒性脑病代谢性障碍(血糖，甲状腺等)35编辑ppt﹠1906年德国神经病理学家阿尔茨海默(AloisAlzheimer)首次报告了一例具有进行性痴呆表现

的51岁女性患者，1910年这种病被命名为阿尔茨

海默病。﹠进行性记忆和语言能力丧失和识别能力障碍，

患者病情逐渐恶化，4年半后死亡﹠病解发现脑萎缩、老年斑和神经原纤维改变阿尔茨海默病〔Alzheimer’sdisease〕是一种以脑组织选择性损害和以神经原纤维缠结和老年斑为脑内病理特征的痴呆性疾病。3636编辑pptAD的发病率和病理二.AD的分子病理学三.早老素与AD四.ApoE与AD五.影响AD病理进展的其他因素六.AD的治疗37内容37编辑ppt按有无家族发病：SAD:SporadicAD散发性ADFAD:FamilialAD；1%；常染色体显性遗传按发病年龄：早发型AD:Early-onsetAlzheimerdisease?65岁迟发型AD:Late-onsetAlzheimerdisease?65岁AD的分类:3838编辑pptAD与年龄有相关性39据国际老年痴呆协会统计数据：全球每7秒钟就有一个人被确诊为老年痴呆，每4个人中就有一个中国人。目前，我国60岁以上老年人群患病率达5％，80岁以上人群患病率高达20％。我国现有600多万老年痴呆患者，且每年有30万新发病例老年性痴呆女性的发病率是男性的1.5-3.0倍39编辑ppt〔一〕脑形态学改变肉眼:可见脑组织明显萎缩、重量减轻、脑回变薄、脑沟变宽、变深、脑室扩大。NormalAD40编辑pptAD特征性病理变化:在显微镜下可见到大量老年斑(senileplaque,SP)和神经原纤维缠结(Neurofibrillarytangle,NFT〕，体视学方法可发现一些部位有大量的神经元减少(neuronalloss)41AD-transgenicmiceSPNFT41编辑ppt老年斑:是一种脑内细胞外的病理改变(β-amyloid)神经原纤维缠结:是神经元内的病理变化(Tau)刚果红硫代黄素S染色42〔二〕SP和NFT病理改变42编辑pptBraakandBraak1991Aβ-StageAAβ-StageBAβ-StageCNeuropathologicalstagingofADI4343编辑pptNFT-StagesI-II(Entorhinalstages)NFT-StagesIII-IV(Limbicstages)NFT-StagesV-VI(Neocorticalstages)BraakandBraak1991Neurofibrillarytangles=NFTNeuropathologicalstagingofADII4444编辑pptMeynert基底核、内嗅区皮质、海马CA1区，杏仁核等神经元的丧失。轻度AD：内嗅区皮质的第II层已有50%

的神经元丧失。严重的AD：病人，内嗅区皮质第II层细

胞的丧失可达90%。(三)神经细胞的缺失与突触改变体视学观察：一些脑区的神经元总数减少BasalNucleusofMeynert

4545编辑pptEntorhinalcortexStratumpyramidaleofCA1TemporalcortexFrontalcortex4646编辑pptGranulovacuolarbodies〔粒状空泡小体〕形态：小的空泡组成：tubulinandneurofilamentproteinsHiranobodies〔平野小体〕组成：actin,actininandvinculin〔四〕其它病理结构4747编辑pptAD的发病率和病理二.AD的分子病理学三.早老素与AD四.ApoE与AD五.影响阿尔茨海默病病理进展的其他因素六.AD诊断的研究七.AD治疗4848编辑ppt二.AD的分子病理学※β-淀粉样蛋白和老年斑※Tau和神经原纤维缠结及其病理机制4949编辑pptβ-淀粉样蛋白老年斑的主要成分是淀粉样物质。它由一种被称为β-淀粉样蛋白(β-amyloidprotein,Aβ)的多肽构成，该多肽长度为39-43个氨基酸残基不等，呈疏水性。5050编辑ppt一)β-淀粉样蛋白1.Aβ形成2.Aβ聚集3.Aβ降解途径

4.脑内Aβ增加的原因5.Aβ的神经毒性6.Aβ毒性作用的机制5151编辑pptAPP位于21号染色体，AD脑内APP表达增加1.Aβ形成Aβ来源于其前体蛋白(β-amyloidprecursorprotein，APP)52酶剪切52编辑pptAPP代谢53产生Aβ途径:β-分泌酶〔β-secretase)和γ-分泌酶(γ-secretase)将APP从Aβ序列的两侧切开，产生的Aβ分泌到细胞外。不产生Aβ途径:α-分泌酶(α-secretase)将APP从Aβ序列的中间切开，形成约100kD的长的N-端片断，分泌到细胞外，称为分泌性APP53编辑pptβ-secretase

APPγ-secretase

β-APPsC99Aβ

AICD

671

711/713β-分泌酶途径LumenorextracellularCytoplasmTM产生Aβ途径5454编辑pptα-secretaseα-APPsP3γ-secretaseC83

AICDAPP687α-分泌酶途径LumenorextracellularCytoplasmTM不产生Aβ途径5555编辑pptPKCα-secretaseα分泌酶不是单一的蛋白酶，而是一类膜结合蛋白一类属于解聚素和金属蛋白酶(adisintegrinandmetalloproteinase，ADAM)家族成员的蛋白质(ADAM10，ADAM17，和ADAM9)，被认为具有α分泌酶的生物学功能.PKC、PKA和MAPK活性的上调可促进

酶切的作用5656编辑pptβ-secretase：beta-siteAPP-cleavingenzyme---BACEAβ形成的先决条件β

分泌酶位于11号染色体，是Aβ生成的限速酶57BACE1：神经元表达BACE2：胶质细胞表达57编辑pptγ-secretaseγ分泌酶复合体组成:PS(Presenilin)异二聚体、单过性跨膜蛋白Nicastrin(NCSTN)和另外两个整膜蛋白APH1、PEN2。Presenilin是γ-secretase的主要组成成分5858编辑pptα-andβ-secretases:profoundchangesinADBBRC299(2002)373–3765959编辑ppt纤维状A

2.Aβ聚集Aβ在水溶液中以α螺旋、随机螺旋和β片层结构三种形式存在β片层结构：是形成Aβ聚合物必需的中间状态。β片层结构形成：具有温度、时间和浓度依赖性A:电镜B：原子力显微镜60编辑ppt3.Aβ降解途径

Neprilysin：中性内肽酶Insulin-degradingenzyme(IDE)：胰岛素降解酶Plasmin：纤维蛋白溶酶胶质细胞内吞向外周转运

Thiorphan：中性内肽酶抑制剂6161编辑ppt4.脑内Aβ增加的原因?1)α-secretase?2)β-secretase?3)γ-secretase?4)APP表达增加?5)APP突变?6)Aβfibrillisation?7)Aβdegradation?6262编辑ppt5.Aβ的神经毒性Aβ的神经毒性与其聚集状态有关：Aβ1-40、Aβ1-42/43聚集后有细胞毒性作用；而Aβ1-42/43的聚集毒性更强Aβ诱导神经元凋亡破坏神经通路,突触功能3.Tau蛋白磷酸化4.破坏细胞内钙平衡5.加重兴奋性氨基酸和自由基的毒性6.活化胶质细胞细胞外表?进入细胞?在神经元内形成?6363编辑pptβ-amyloidfibrilsinducetauphosphorylationandlossofmicrotubulebinding.

Neuron.1995,14(4):879-88.ＳＦ641.Aβ可诱导tau磷酸化2.Tau介导Aβ诱导的神经退行性变5.Aβ的神经毒性-1PHF-1和AT8：磷酸化tauTau-1：非磷酸化tau64编辑pptCerebralAβInducesAberrantAxonalSproutingandEctopicTerminalFormationinADTransgenicMiceTheJournalofNeuroscience,1999,19(19)Aβ----Neuritedystrophy

神经纤维异常膨大、畏缩、扭曲；出芽655.Aβ的神经毒性-265编辑ppt神经元内堆积Aβ与学习记忆障碍关联Neuron,Vol.45,675–688,2005665.Aβ的神经毒性66编辑pptAβ—gliareaction,inflammation675.Aβ的神经毒性-367编辑ppt6.Aβ毒性作用的机制

2．受体中介假说

3．小胶质细胞中介假说

4．神经细胞轴浆转运障碍假说

5．内质网相关蛋白-Aβ复合物毒性假说

6．钙离子通道假说1．Aβ纤丝聚合假说7．氧化应激假说

6868编辑ppt二.AD的分子病理学Tau和神经原纤维缠结及其病理机制β-淀粉样蛋白和老年斑6969编辑ppt二〕Tau蛋白与神经原纤维缠结TaugeneTaumRNATau蛋白基因位于17号染色体,由17个外显子和16个内含子组成，成人脑中有5-6种异构体7070编辑ppt生理功能：1.诱导并促进微管蛋白聚合成微管2.防止微管解聚，维持其结构稳定性3.参与细胞内信使系统Tau蛋白是一种微管关联蛋白

微管蛋白

Tau蛋白7171编辑ppt神经原纤维缠结的形成72PHF：双螺旋细丝72编辑pptAD脑中别离到的变性神经原纤维根据理化特性可分为两种形式:1.可溶于强的变性剂，能被蛋白酶水解。2.在强的变性剂中也极难溶解，其核心部分不被蛋白水解酶降解电镜下：NFT由双股螺旋纤维(pairedhelicalfilament,PHF)组成，它们是成束密集排列的纤维结构。神经纤维缠结73编辑ppt〔一〕Tau蛋白异常磷酸化机制及细胞毒性作用〔二〕Tau蛋白异常糖基化机制及其细胞毒性〔三〕Tau蛋白基因异常及构象改变Tau蛋白的异常修饰7474编辑ppt磷酸化--去磷酸化的失平衡导致的tau蛋白磷酸化，与tau蛋白功能异常和聚集有关〔一〕Tau蛋白异常磷酸化机制AT100isspecificforphosphorylatedtauinAD.7575编辑ppt1．蛋白激酶在AD样tau蛋白异常磷酸化中的作用

根据蛋白激酶催化底物磷酸化反响的序列特点，丝氨酰/苏氨酰蛋白激酶分为两大类：〔1〕脯氨酸指导的蛋白激酶〔proline-directedproteinkinase，PDPK〕a.extracellularsignalrelatedproteinkinase，ERKsb.cyclin-dependentkinase-2，cdk-2c.cyclin-dependentkinase-5，cdk-5d.GSK-3〔2〕非脯氨酸指导的蛋白激酶〔non-PDPK〕a.cAMP-dependentproteinkinase，PKAb.proteinkinaseC，PKCc.calcium/calmodulin-dependentproteinkinaseII，CaMKII〕、d.酪蛋白激酶〔caseinkinase〕CK-1,-27676编辑ppt2．磷酸酯酶在tau蛋白异常磷酸化

中作用

AD中，PHF/NFT的空间位阻效应不利于蛋白磷酸酶对tau的去磷

酸化作用

五类蛋白磷酸酯酶〔proteinphosphatases，PP〕:PP-1、PP-2A、PP-2B、PP-2C和PP-577PP1PP2APP2BCdk5

GSK3βPP5PKA77编辑pptTau蛋白磷酸化导致微管系统失稳Tau蛋白过度磷酸化与Tau聚集有关3.磷酸化Tau蛋白本生具有神经毒性作用〔二〕Tau蛋白磷酸化的病理意义7878编辑ppt〔一〕Tau蛋白异常磷酸化机制及其对细胞的毒性作用〔二〕Tau蛋白异常糖基化机制及其细胞毒性〔三〕Tau蛋白基因异常及构象改变79〔四〕Tau蛋白其他修饰：糖化；异常泛素化；异常截断作用；异常硝基化；多胺化79编辑ppt〔二〕Tau蛋白异常糖基化机制及其细胞毒性1.糖基化〔glycosylation〕指在糖基转移酶的作用下，将糖基以共价键形式连接到蛋白质分子形成糖蛋白〔glycoprotein〕的过程。AD中tau蛋白被异常糖基化修饰以N-糖苷键为主。2．异常糖基化的细胞毒性tau蛋白的糖基化可引起分子间的广泛交联〔cross-linking〕，并产生细胞毒性。3．异常糖基化与磷酸化的关系tau蛋白的异常磷酸化可促进其异常糖基化，tau的

糖基化可促进其磷酸化。8080编辑pptTau基因突变〔三〕Tau蛋白基因异常及构象改变基因编码区突变--可影响tau蛋白与微管结合功能并使其更容易聚积，使患者脑中出现典型的AD样PHF/NFT病理改变。在非编码区突变--引起外显子10异常剪切，使患者脑内3R-tau和4R-tau组成比率改变。4R-tau比3R-tau更易被脑内的蛋白激酶磷酸化并聚积成细丝，4R-tau/3R-tau比率增高可引起神经变性。8181编辑ppt总结：Tau蛋白异常学说蛋白激酶/磷酸酯酶生物学活性微管破坏轴突运输障碍神经细胞退化痴呆PHF异常泛素化结合正常tau与正常HMW-MAPTau聚积NFTTau硝基化，多胺化Tau基因突变其他蛋白质异常磷酸化Tau异常磷酸化Tau异常糖基化Tau异常糖化82编辑ppt一.AD的发病率和病理二.AD的分子病理学AD的分子遗传学：APP、早老素与ApoE

四.影响阿尔茨海默病病理进展的其他因素五.AD诊断的研究六.AD治疗8383编辑ppt三.阿尔茨海默病的分子遗传学AD病因很复杂，目前肯定的因素只有两个，即增龄与遗传。局部AD的发病呈家族性，属常染色体显性遗传，的FAD病例绝大多数都与此相关。目前至少4个遗传学位点：84淀粉样前体蛋白〔amyloidprecursorprotein，APP〕基因：21号染色体早老素1〔presenilin1，PS1〕基因：14号染色体早老素2〔presenilin2，PS2〕基因：1号染色体载脂蛋白E〔ApoE〕基因：19号染色体前三者与早发FAD有关，后者与晚发FAD及SAD有关。84编辑ppt一〕APP基因：定位于21号染色体上，1991年Goate等发现APP的点突变。APP基因突变的可能致病机理：1.减少了“非-Aβ-产生通路〞的酶切，使β位酶切更为容易，Aβ的产生相应增加。2.破坏了翻译调节机制，使APP翻译过量，进而Aβ产生过量3.通过细胞内的C-terminal参与凋亡8585编辑pptinvolvedincellcycleregulationThepresumptiveadaptorGproteinAPP蛋白结构生理配体?APP氨基端剪切片段？N-terminal：C-terminal:8686编辑ppt二〕早老素(presenilinPS)的基因突变PS包括PS-1和PS-2，PS是γ-分泌酶的活性中心PS突变的病理机制：1、增加Aβ42/Aβ40比例，即具有高毒性作用的Aβ42产生增多2、PS通过影响转运过程而促进APP的代谢。3.PS对Tau异常磷酸化的影响4.PS突变参与细胞凋亡机制

8787编辑ppt三〕载脂蛋白E(apolipoproteinE，ApoE)4等位基因ApoE有3种亚型〔ApoE2、ApoE3和ApoE4〕，参与迟发型家族性AD，是AD发生的危险因子。ApoE可积聚于老年斑和神经原纤维缠结内。8888编辑ppt四.影响AD病理进展的其他因素

一)炎症反响二)金属三)细胞周期失调四)胆固醇和酯类代谢五)吸烟六)激素七)脑创伤八)氧化代谢性应激、线粒体、自由基与钙离子九)精神卫生因素十)饮食习惯十一)脑老化多因素会聚导致阿尔茨海默病8989编辑ppt二〕金属与AD不利：有益：2、Cu2+/Fe3++

Aβ

+O2H2O21、Cu2+f

Aβ1、Zn2+(中性〕Cu2+〔偏酸性〕Aβ沉积4、Zn2+为BACE(金属蛋白酶〕所需2、

Zn2+为Aβ降解酶所需3、Zn2+/Cu2+ApoE,β-2M+Aβ9090编辑ppt精神病学研究人员发现：约束的生活方式〔lifestyle〕可导致认知能力下降----废用性假说社会学研究人员发现：社会网络是否丰富与认知能力水平有关联。与社会隔离可加速老年人的认知能力的下降，而丰富环境可缓解AD的发生。九)精神卫生因素EnvironmentalEnrichmentReducesAβ

LevelsandAmyloidDepositioninTransgenicMice.Cell120:701,2005NEP、IDE:皆为Aβ降解酶91Aβ-IM91编辑ppt十〕饮食习惯金属离子脂质含量植物雌激素：对抗Aβ的神经毒性，神经保护能量维生素：补充β-胡萝卜素、维生素E、C，可改善老年

人认知9292编辑pptAD治疗策略1.AD的一般护理、经济、法律2.西医药治疗胆碱酯酶抑制剂疗法抗炎:消炎