由典型案例解读药品安全

2021年辽宁省执从业药师继续教育

由典型案例解读药品平安沈阳药科大学杨悦概要国家药品平安十二五规划案例异维A酸万络近年来影响较大的国内外案例万络事件肝素钠事件二甘醇致死案例巴拿马二甘醇事件药品平安解读国家药品平安十二五规划国家药品平安十二五规划〔三〕开展目标

1.总体目标

经过5年努力，药品标准和药品质量大幅提高，药品监管体系进一步完善，药品研制、生产、流通秩序和使用行为进一步标准，药品平安保障能力整体接近国际先进水平，药品平安水平和人民群众用药平安满意度显著提升。

国家药品平安十二五规划2.规划指标

〔1〕全部化学药品、生物制品标准到达或接近国际标准，中药标准主导国际标准制定。医疗器械采用国际标准的比例到达90%以上。

〔2〕2007年修订的?药品注册管理方法?施行前批准生产的仿制药中，国家根本药物和临床常用药品质量到达国际先进水平。

〔3〕药品生产100%符合2021年修订的GMP要求；无菌和植入性医疗器械生产100%符合?医疗器械生产质量管理标准?要求。

〔4〕药品经营100%符合?药品经营质量管理标准?要求。

〔5〕新开办零售药店均配备执业药师。2021年零售药店和医院药房全部实现营业时有执业药师指导合理用药。

国家药品平安十二五规划措施：下一步，将采取多种措施，调动广阔药学人员报考执业药师的积极性，扩大执业药师的来源；二是完善执业药师考试制度，适当增加每年考试的次数，增设针对性的考试等，争取在“十二五〞末，执业药师队伍规模能够根本满足工作需求；三是通过修订GSP，强化药店执业药师的配备和使用管理；四是推动制定执业药师法，从根本上解决目前执业药师管理上的突出问题，确保执业药师的权益受到法律保护。如何保证药品平安？质量标准到达国际标准生产环节GMP经营环节GSP执业药师药品平安如何理解？政府企业公众公众：偏执和忽略综合症影响药品平安的因素不良反响〔ADR〕缺陷标识缺陷质量缺陷设计缺陷用药过失医生护士药师……其他因素个体差异依从性异维A酸不良反响事件2021年7月30日宿迁23岁医生跳楼长期服用抑郁宿迁宿城区法院判被告赔偿家属5.5万多元2004年以来全国报告259例ADR自2004年至2021年7月15日，国家药品不良反响监测中心共收到异维A酸口服制剂病例报告259例，其中严重病例4例不良反响主要涉及皮肤及附件，如皮肤枯燥、皮疹、瘙痒、脱屑、脱发、口唇枯燥等，未见严重皮肤损害；其次为神经系统损害，包括头晕、头痛、感觉异常、嗜睡、失眠等；其他不良反响还包括：肝功能异常、胃肠道反响、过敏样反响、肌肉疼痛、听力异常等。异维A酸可能引起精神系统紊乱。患者可出现情绪不稳定、精神异常病症，并可能出现攻击行为、抑郁、自杀观念、自杀企图或自杀行为等罕见不良反响。因此，医生在开异维A酸前应询问患者是否有精神障碍史，向患者说明可能造成的严重精神疾患及后果，并评估患者用药后的精神状况。泰尔丝(异维A酸软胶囊)【不良反响】1．本药的副作用与维生素A过量的临床表现相似，常见的副作用包括口唇及皮肤枯燥，唇炎，脱屑，瘙痒，疼痛，皮疹，皮肤脆性增加，掌跖脱皮，瘀斑，还可出现继发感染等。

2．结合膜炎，严重者角膜混浊，视力障碍，视乳头水肿，头痛，头晕，精神病症，抑郁，良性脑压增高。

3．毛发疏松，指甲变软。

4．骨质疏松，肌肉无力，疼痛，胃肠道病症，鼻衄等。

5．妊娠服药可导致自发性流产及胎儿发育畸形。

6．实验室检查可引起血沉快，肝酶升高，血脂升高，血糖升高，血小板下降等。上述副作用大多为可逆性，停药后可逐渐得到恢复。副作用的轻重与本药的剂量大小，疗程长短及个体耐受性有关。轻度不良反响可不必停药，或减量使用，重度不良反响应立即停药，并去医院由医师作相应处理。上述不良反响大多为可逆性，停药后可逐渐得到恢复。FDA的上市后风险控制实例异维A酸〔SMART方案〕1982年上市的药2002年4月防止怀孕妇女使用的SMART方案知情同意书处方黄色贴片处方的有效期为一周，药量不超过30天用药指南分发〔医生、患者〕修改说明书，致医生的信FDA的上市后风险控制实例异维A酸〔iPLEDGE方案〕处方数量下降了23％，但使用该药怀孕事件却没有显著降低〔127例：120例〕强制进行登记注册批发商登记零售药店登记药师登记患者登记处方登记商品名：万洛®(VIOXX®)通用名：罗非昔布(Rofecoxib)生产厂家：默克(Merck&Co)药理作用：选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂 用于治疗关节炎和急性疼痛撤市5年开发94~98注册

98~99

上市销售

99.5.20~045年开发重点及上市理由降低消化系统不良反响撤市原因严重心血管系统不良反响万洛总销售额~US$2.5billion4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-phenyl-2(5H)-furanone默克可能支付诉讼赔偿~US$18billion万络事件万络撤市谁的责任？

默克？！新药注册申请提交了60个临床试验报告，包括5000余名受试者，有些服药长达86周

FDA？！FDA工作备忘录记载了94~04年间有关VIOXX审批以及平安性的52次讨论和会议药物风险不可防止！2005年7月-2021年3月诉讼到庭外和解默沙东公司承担过错责任美国?侵权法?过错责任无过错责任默沙东主动承担社会责任万络召回如果继续诉讼损失的是什么？业绩、商业保险、赔偿金免税是巨额赔偿的保证利润商业保险赔偿金免税万络的上市后研究

非甾体抗炎药〔NSAIDs〕2000年万络胃肠转归研究〔VIGOR〕VS.萘普生胃溃疡及胃出血发生率低心脏病发病人数较多2001年2月FDA的风湿咨询委员会讨论利大于弊说明书修改

有关心血管事件的新信息不推荐大剂量(50mg/d)长期应用批准25mg/d新的适应症类风湿关节炎

万络的上市后研究2001年启动预防腺性息肉瘤〔APPROVe研究〕25mg预防肠腺息肉瘤复发2600名患者156周(3年)——18个月试验组VS.抚慰剂组心血管事件风险约高2倍FDA采取的干预措施2004年8月25日FDA第20届药物流行病学和治疗风险干预国际会议大剂量服用万络者患心肌堵塞和心脏猝死的危险增加了3倍2004年9月30日公司宣布自愿召回万络2005年2月16-18日联合委员会会议FDA'sArthritisandDrugSafetyandRiskManagementAdvisoryCommittees对已上市或待上市的COX-2特异性抑制剂的平安性进行评估COX-2抑制剂长期对照临床试验和回忆性列组群研究非选择性NSAIDs的长期对照试验数据的缺乏此类药物存在“类效应〞默克想要万络重新上市？那么需要在标签变更之后提出补充NDA申请需要公开的程序对万络重新上市作出决定，以确保公众对FDA决策过程的信任FDA采取的干预措施BEXTRA(valdecoxibtablets)伐地昔布风险效益不平衡辉瑞撤市CELEBREX(celecoxibtablets)

西乐葆〔塞来昔布〕效益大于风险允许辉瑞的西乐葆继续销售修改标签黑框导致心血管事件风险增加和胃肠道不良反响显示其心血管事件增加的临床试验具体数据鼓励医生和患者讨论潜在的风险效益以及其他的治疗选择鼓励医生使用最低的有效剂量和最短的服药时间在标签中增加用药指导局部承诺进行一项长期研究西乐葆相对于萘普生和其他适宜的药物的平安性比较FDA采取的干预措施所有NSAIDs〔如：布洛芬、酮洛芬;阿司匹林除外〕生产企业提交产品的临床数据审查和分析报告评价其潜在增加心血管事件的风险鼓励进行更多的长期临床试验要求所有的Rx和OTC非选择性NSAIDs标签更改黑框警告增加一个禁忌症近期经历过CABG的患者针对患者的用药指导沟通用药风险效益尽可能以最低剂量和最短服药时间使用该类药物的重要性FDA采取的行动2004年11月5日FDA加强药物平安5步方案CDER资助美国科学院药物研究所〔IOM〕，研究FDA的药物平安体系CDER将制定方案，说明不同利益相关方专业性观点之间的不同之处CDER全国性公开招聘药物平安办公室〔负责药物上市后平安监管〕负责人职位下一年，CDER召开专题会议和咨询委员会探讨药物平安和风险管理问题2005年年底，FDA出台3大指南二甘醇致死事件的FDA视角催生1938FDCA二甘醇致死事件的FDA视角-22006-2007巴拿马祛痰糖浆115人死亡货物从上海发出泰兴甘油厂将甘油运到中服嘉远指定的交货地点中方将货物运到西班牙，标识TD甘油西班牙瑞司非尔公司转手到美迪康公司在巴拿马港口中间人以纯甘油报关二甘醇致死事件调查中方：谁负监管责任？〔质监〕泰兴甘油厂非药品生产企业：责任不在中方TD甘油〔其原料为山梨醇、二甘醇、麦芽糖〔仅冬季生产使用〕将原料改为山梨醇、丙三醇〔甘油〕FDA：2006.10受巴拿马委托，要求SFDA协助调查，国务院牵头成立多部门联合调查组二甘醇致死事件调查-各方巴拿马美迪康公司2003年社会保险局招标9000升纯甘油，该公司中标委托西班牙瑞斯非尔公司采购西班牙瑞斯非尔公司化学品和药品贸易在中国和印度设有办事处从北京的中服嘉远公司购置到该批TD甘油2003.7泰兴甘油厂销售单价6900元/吨〔18000元/吨〕巴拿马政府向西班牙发出联合调查请求，但仅有企业答复以下问题二甘醇致死事件调查-结论巴拿马公司更改产品适用范围，称符合USP保质期中方：主要责任人在巴拿马商人中方有关企业有一些不标准行为二甘醇致死事件的中美处理分析-2中方：质监总局查封企业，注销营业执照，停止生产美方：2007.5FDA发布面向工业界的甘油中二甘醇检测指南2007.10.4二甘醇风波引起对中国药品、API、辅料的关注近四年，在美国注册的中国药品增加两倍正在修订GMP各省的检查员的检查手段和水平参差不齐二甘醇致死事件的中美处理分析-3指南主要内容引言〔针对2006.10毒糖浆事件〕背景〔回忆1937年以来的二甘醇致死事件〕相同点糖浆生产企业未对原料检测和定量DEG糖浆生产企业依赖供货方的检验证明〔COA〕甘油原料的来源无法在COA中显示，因为没有甘油生产商的COA，甘油贸易链无法确认二甘醇致死事件的中美处理分析-4建议药品生产企业甘油的每批、每个容器都要抽检专属性鉴别实验，限度检查DEG0.1%〔USP专论中〕试验A红外〔鉴别甘油和DEG〕试验B气相色谱〔区分甘油和DEG〕替代方法：薄层色谱〔TLC〕JournalofAOACInternational药品生产商应掌握甘油的供给链二甘醇致死事件的中美处理分析-4建议所有生产商要严格检查可能的DEG污染人员〔特别是验收、检验和放行人员〕了解如果不检验的后果所有分装商、分销商也检验。药房如果用甘油调配药品，也要检，或让可靠的供给商检最后强调：丙二醇也会出现与甘油相同的问题，也应采用同样的方法检验肝素钠事件2007.10-2021.3美国百特公司接到报告81人死亡2021.2SFDA接到FDA通报，局部原料来源常州凯普生化，派员现场调查2021.2.20FDA用非标方法检验出类肝素物质2021.3.19FDA宣布污染物为多硫酸软骨素2021.4.22中方专家称：肝素钠事件原因尚不明确肝素钠事件美国FDA的处理-1FDA要求公众报告肝素钠相关信息请通过Medwatch报告所有肝素ADRAPI来源于中国ADR包括低血压、水肿、气短、恶心、呕吐、腹泻、腹痛〔过敏反响〕2021.2百特召回多剂量和单剂量肝素钠注射液，肝素冲洗器、导尿管FDA发现不明类肝素物质2021.5.31

FDA收到的肝素ADR死亡病例报告情况时间死亡病例报告*与过敏有关的例数Jan-076

3Feb-0721Mar-075

2Apr-0774May-0731Jun-0752Jul-07

63Aug-0744Sep-0732Oct-07105Nov-071211Dec-073423Jan-085032Feb-084929Mar-081410Apr-0874May-0853Unknowndate2410Total246149*Thereportsinthistableconcernheparinproducedbyanymanufacturer.2006年FDA接到的病例报告数时间死亡病例*有过敏反应的例数

200655

3

*Thereportsinthistableconcernheparinproducedbyanymanufacturer.平均4-5例/月病情各异3例过敏和低血压FDA对肝素ADR报告的补充说明FDA大约收到40万ADR报告，约90%来自生产企业说明：一个报告并不意味着断定药品导致事件或死亡报告将用来分析是否有因果关系单个病例报告很难确定因果关系许多患者有其他严重背景疾病，可能导致事件发生FDA建议医疗单位更换供给商或限制使用直到事件结束FDA关于肝素钠注射液的问答什么是肝素？用于治疗什么病？FDA发布了什么信息？什么产品受到影响？1000units/ml,10mland30mlvials5000units/ml,10mlvials10000units/ml,10mlvials含肝素的医疗器械多剂量FDA关于肝素钠注射液的问答-2FDA何时了解不良事件1.9CDC接到报告1.16FDA对百特进行现场检查1.17百特进行有条件召回其他公司的肝素如何？是否也有风险？APP公司Hospira和B.Braun使用FDA公布在网上的方法检测未发现含有杂质FDA关于肝素钠注射液的问答-3APP能满足市场需求吗？百特召回后，FDA发布了什么信息？FDA科学家采用一种新的检验方法发现多硫酸软骨素可激活炎性介质，是一种免疫细胞释放的化学物质什么是API？FDA关于肝素钠注射液的问答-4FDA关于肝素钠注射液的问答-5FDA科学家进行了哪些检验？核磁共振、毛细管电泳、酶动力反响、生物测定等FDA检验了哪些产品？肝素原料药、API和最终产品5～20%多硫酸软骨素所有美国上市的肝素都作了检验吗？与生产厂一起检验，确保所有产品都检验FDA关于肝素钠注射液的问答-6污染是怎样进入产品的？为什么污染物会造成严重伤害？是否所有的受污染药品已经撤出市场？以前使用过百特的肝素钠？是否还有不良反响风险？使用被污染的产品是否会造成长期健康损害？药师抓错药患者两肾坏死药师抓错药患者两肾坏死2003年8月份诉竹林大药房临汾市尧都区法院开庭审理证据：6月17日没有开票在6月28日再次买药补开在同一发票上2003年12月16日尧都区法院判决证人证言能够得到相互印证，购药一事予以认定药店人员疏忽大意，将药方中的木通6.0克误以为是60判定东大街药店支付白德定医疗费，精神赔偿金等各项费用共计1万8千多元药师抓错药患者两肾坏死2004年6月份尧都区法院再次开庭审理律师：认为