赫赛汀辅助治疗hera20121019lm

赫赛汀辅助治疗hera20121019lmHERA研究历程1.Piccart-GebhartMJ,etal.2005;2.SmithI,etal.2007;3.SuterTM,etal.2007；4.ProcterM,etal.2010;5.GianniL,etal.20112005200920102011

DFS数据:ASCONEJM1首次期中分析

(n=475

DFS事件)2年随访

(n=539

DFS事件)2006

OS数据:ASCO4年随访

(n=827

DFS事件)

4年数据:StGallen

4年数据:LancetOncol51）OS数据:Lancet22）心脏安全评价:JCO32007

2012ESMO中位随访8年

2年VS1年数据心脏安全数据:JCO420012001.12.7开始招募患者DFS,无病生存期OS,总生存期ESMO，欧洲肿瘤内科学会LancetOnco，柳叶刀肿瘤NEJM,新英格兰医学杂志JCO,美国临床肿瘤学杂志StGallen，圣加仑ASCO,美国临床肿瘤学会研究背景HERceptinAdjuvant(HERA)是一项多中心、随机化、三臂对照研究，比较赫赛汀®治疗1年、2年及不使用赫赛汀®对于已完成辅助化疗的HER2阳性原发性乳腺癌患者的疗效和安全性

。GianniL,etal.LancetOncol.2011Mar;12(3):236-44研究设计GianniL,etal.2011;SmithI,etal.2007;Piccart-GebhartMJ,etal.2005HER2-阳性

浸润性EBC

(N=5102)*随机分组*分层因素:淋巴结状况,辅助CT方案,激素受体状况,内分泌治疗,年龄,地区观察组(n=1698)赫赛汀®治疗1年8mg/kg

6mg/kg3周方案(n=1703)赫赛汀®治疗2年8mg/kg

6mg/kg3周方案(n=1701)手术

+

(新)辅助

CT±RT交叉(n=885)（Dec7,2001-June20,2005）EBC,早期乳腺癌CT,化疗

RT,放疗HERA:关键入组标准组织学确认的、已完全切除的浸润性乳腺癌经中心确认HER2过表达（IHC3+）或扩增（FISH+）淋巴结阳性或（前哨）淋巴结阴性但>T1c已完成>4个周期的获批辅助或新辅助化疗（新）辅助化疗和放疗完成后的基线LVEF>55%（ECHO或MUGA检查）激素受体状况已知Piccart-GebhartMJ,etal.NEnglJMed.2005;353:1659-72IHC,免疫组织化学FISH,荧光原位杂交LVEF,左心室射血分数ECHO,

超声心动图MUGA,放射性核素心室造影HERA:研究终点主要终点DFS赫赛汀®治疗1年vs观察组赫赛汀®治疗1年vs赫赛汀®治疗2年次要终点OS,TTR,TTDR,心脏安全性赫赛汀®治疗1年vs观察组赫赛汀®治疗1年vs赫赛汀®治疗2年GianniL,etal.2011;SmithI,etal.2007;Piccart-GebhartMJ,etal.2005DFS,无病生存期OS,总生存期TTR,至复发时间

TTDR,至远处复发时间HERA研究：2005年5月16日临界点IHC,免疫组织化学FISH,荧光原位杂交DFS,无病生存期HER2-阳性可手术乳腺癌(IHC3+和/或

FISH+)

（n=5102）手术+(新)辅助化疗+

放疗赫赛汀

q3wx1年（n=1703）观察组（n=1701）赫赛汀

q3wx2年（n=1698）最终1698例患者初始分配至观察组1354例患者无病生存

5月16日2005年344例患者出现DFS事件或失访198例出现DFS事件后仍生存344例不符合交叉赫赛汀

治疗标准885例交叉接受赫赛汀

治疗469继续留在观察组2005年中期分析后调整HERA:交叉至赫赛汀®组的患者GianniL,etal.LancetOncol.2011Mar;12(3):236-440.60.50.40.30.20.0016981557135910407224321940.1交叉至赫赛汀®处于风险人数交叉至赫赛汀®组的概率6121824303642481965随机分组后时间(月)交叉的患者比例随时间而增加随机至第一次治疗时间诊断至第一次治疗时间第一次治疗后开始随访时间中位时间(区间),月数22.8(<1-52.7)

30.9(9.1-58.3)

29.1(0.8-34.5)HERA:患者特征(1)GianniL,etal.LancetOncol.2011Mar;12(3):236-44患者,%对照组（%）(n=1698)赫赛汀®治疗1年（%）(n=1703)年龄,岁<357835−49444450−593232≥601616接受过（新）辅助化疗无蒽环类66蒽环类,无紫杉醇6868蒽环类+紫杉醇2626HERA:患者特征(2)GianniL,etal.LancetOncol.2011Mar;12(3):236-44患者,%对照组（%）(n=1698)赫赛汀®治疗1年（%）(n=1703)绝经状况绝经前的1415绝经后的4545不确定4140激素受体状况阴性5050阳性5050淋巴结状况新辅助化疗1011阴性33321

32929≥42828HERA研究——疗效评价赫赛汀®1年组VS.观察组HERA:中位2年随访时的DFSSmithI,etal.Lancet.2007Jan6;369(9555):29-36赫赛汀®治疗1年观察组6.3%无病生存(%)随机分组后月数123618624301008060402000事件218

3212年

DFS80.6

74.3HR0.6495%CI0.54−0.76P值<0.0001处于风险人数1703169815911535143413301127984742

639383

334140

127与观察组相比，赫赛汀®治疗1年组的DFS显著获益DFS,无病生存期HR,危险比HERA:中位2年随访时的OSSmithI,etal.Lancet.2007Jan6;369(9555):29-36100806040200061218243036观察组赫赛汀®治疗1年2.7%生存

(%)事件59

902年

OS92.4

89.7HR0.6695%CI0.47‒0.91P值0.01151703169816271608149814531190

1097794

711407

366146

139处于风险人数随机分组后月数赫赛汀®治疗后的OS获益显著OS,总生存期HR,危险比HERA:2年随访按亚组的

DFS探索性分析(1)SmithI,etal.Lancet.2007Jan6;369(9555):29-36赫赛汀®治疗1年组的各亚组DFS获益一致亚组(患者数)淋巴结状况事件数

赫赛汀®

vs

观察组HR(95%CI)随机时年龄<35岁

(253)19vs310.57(0.32‒1.01)35‒49岁

(1508)89vs1500.54(0.42‒0.70)50‒59岁

(1096)71vs970.71(0.52‒0.97)≥60岁

(544)39vs430.91(0.59‒1.41)随机时绝经状况绝经前的

(491)43vs490.80(0.53‒1.21)不确定

(1373)70vs1350.48(0.36‒0.64)绝经后的

(1535)105vs1370.75(0.58‒0.97)未评估

(372)39vs500.66(0.43‒1.00)阴性

(1099)34vs580.59(0.39‒0.91)1‒3个淋巴结阳性

(976)50vs800.61(0.43‒0.87)≥4个淋巴结阳性

(953)95vs1320.64(0.49‒0.83)所有患者(3401)218vs3210.64(0.54‒0.76)0.00.51.01.5HRDFS,无病生存期HERA:2年随访按亚组的

DFS探索性分析(2)SmithI,etal.Lancet.2007Jan6;369(9555):29-36赫赛汀®治疗的各亚组DFS获益一致亚组(患者数)病理肿瘤大小激素受体状况接受过放疗（新）辅助化疗的类型事件数

赫赛汀®vs

观察组HR(95%CI)任何(新辅助化疗)(372)39vs500.66(0.43‒1.00)0‒2cm(1351)61vs950.65(0.47‒0.90)>2‒5cm(1482)97vs1500.55(0.43‒0.71)>5cm(171)20vs251.14(0.63‒2.06)ER-阴性/PgR-阴性

(1627)126vs1900.63(0.50‒0.78)ER-阴性/PgR-阳性

(172)12vs120.77(0.34‒1.74)ER-阳性/PgR-阴性

(460)26vs390.82(0.50‒1.34)ER-阳性/PgR-阳性

(984)46vs610.63(0.43‒0.93)是

(2606)183vs2650.64(0.53‒0.77)否

(795)35vs560.64(0.42‒0.98)无蒽环类(202)12vs150.76(0.35‒1.62)蒽环类,无紫杉醇(2310)132vs2210.57(0.46‒0.71)蒽环类+紫杉醇

(889)74vs850.80(0.59‒1.10)所有患者(3401)218vs3210.64(0.54‒0.76)0.00.51.01.5HRDFS,无病生存期HR,危险比ER,雌激素受体PgR,孕激素受体HERA:中位4年随访时的DFSGianniL,etal.LancetOncol.2011Mar;12(3):236-441619156415521440148513631414129713521240854

7121280

11801020992赫赛汀®治疗1年观察组6.4%17031698随机分组后月数无病生存

(%)1008060402006121824303642480事件369

4584年

DFS78.6

72.2HR0.7695%CI0.66−0.87P值<0.0001与观察组相比，赫赛汀®治疗1年组的DFS获益显著DFS,无病生存期HR,危险比处于风险人数HERA:中位随访4年时的OS1660

16421640

1601161515661577151915241471953828144713981149

1175事件182

2134年

OS89.3

87.7HR0.8595%CI0.70–1.04P值0.11赫赛汀®治疗1年观察组1.6%1008060402000612182430483642生存

(%)随机分组后月数1703

1698中位随访4年时OS分析受到广泛交叉的影响OS,总生存期HR,危险比GianniL,etal.LancetOncol.2011Mar;12(3):236-44处于风险人数无病生存(临界点分析)

观察组(无病生存),选择或未选择赫赛汀

治疗GianniL,etal.St.Gallen2009.AbstrS251008060402000无病生存患者

(%)612182430364248观察组:2005年5月16日时无病生存患者随机分组后（月）1354135313391316127812391180992712885885884878870851822690480选择赫赛汀

治疗患者469468455438408388358302232未选择赫赛汀

治疗患者风险患者数交叉入组患者开始治疗中位时间：22.8个月选择交叉治疗vs.无交叉治疗：校正后HR=0.68，P=0.0077HR,危险比总生存(临界点分析)

选择赫赛汀

治疗组vs未选择赫赛汀

治疗组GianniL,etal.St.Gallen2009.AbstrS25观察组:2005年5月16日时无病生存患者0随机分组后(月)612182430364248885885885883881875852718499选择赫赛汀

治疗患者100806040200生存患者(%)1354

13541350

13441332131612701065759

未选择赫赛汀

治疗患者469469465461451441418347260风险患者数HR,危险比中位随访时间(%交叉后随访时间占整个随访时间的比例)无病生存事件数1年曲妥珠单抗组vs观察组127vs220P<0.0001218vs321P<0.0001369vs458P<0.0001无病生存获益有利于1年曲妥珠单抗组有利于观察组012HR(95%CI)不同分析节点1年曲妥珠单抗组相比观察组的无病生存总结(ITT人群)2005(0%)2006(4.3%)2008(33.8%)中位随访1年中位随访4年中位随访2年0.540.640.76471vs570P<0.00012012(48.5%)中位随访8年0.76Giannietal.SABCS.2012.有利于1年曲妥珠单抗组有利于观察组012HR(95%CI)总生存获益不同分析节点1年曲妥珠单抗组相比观察组的总生存总结(ITT人群)Giannietal.SABCS.2012.中位随访时间(%交叉后随访时间占整个随访时间的比例)死亡事件数1年曲妥珠单抗组vs观察组29vs37P=0.2659vs90P=0.0115182vs213P=0.10872005(0%)2006(4.1%)2008(30.9%)0.760.660.85中位随访1年中位随访4年中位随访2年278vs350P=0.00052012(45.5%)0.76中位随访8年赫赛汀®1年组VS.赫赛汀®2年组基线特征1激素受体阳性=ER+或PgR+;激素受体阴性=ER-/PgR-orER-/PgR未知

曲妥珠单抗曲妥珠单抗1年2年N=1552N=1553激素受体状态(当地实验室确认)1

阳性

50.9%51.4%

阴性

49.1%48.6%年龄分组

<35岁7.3%7.1%

35–49岁45.0%44.6%

50–59岁32.0%32.5%

≥60岁15.8%15.8%Goldhirschetal,ESMO,2012基线特征曲妥珠单抗曲妥珠单抗1年2年N=1552N=1553淋巴结状态

任何状态,新辅助化疗

10.7%10.8%

阴性,辅助化疗

32.9%32.8%

1-3个淋巴结阳性,辅助化疗

29.3%29.6%

≥4个淋巴结阳性,辅助化疗

27.1%26.9%辅助化疗方案

无蒽环类

6.1%5.9%

蒽环类含/不含紫衫

68.5%68.6%

蒽环类

+紫衫

25.5%25.6%Goldhirschetal,ESMO,2012无病生存(%)自随机化年数89.1%86.7%81.0%81.6%75.8%76.0%中位随访8年时2年对比1年

曲妥珠单抗组的无病生存1008060402000123456789风险人群曲妥珠单抗2年15531553144213611292122311531051633194曲妥珠单抗1年15521552141313191265121411801071649205曲妥珠单抗1年曲妥珠单抗2年病人数事件数HR(2vs1)95%CIP值2年15533670.99(0.85-1.14)0.861年1552367Goldhirschetal,ESMO,2012总生存(%)风险人群曲妥珠单抗2年15531553152514851438138213171193708208曲妥珠单抗1年155215521513146114131364132912187322251008060402000123456789中位随访8年时2年对比1年

曲妥珠单抗组的总生存97.4%96.5%91.4%92.6%86.4%87.6%曲妥珠单抗1年曲妥珠单抗2年病人数事件数HR(2vs1)95%CIP值2年15531961.05(0.86-1.28)0.631年1552186自随机化年数Goldhirschetal,ESMO,2012

HERA研究——安全性评价HERA:不良事件和心脏终点事件GianniL,etal.LancetOncol.2011Mar;12(3):236-44*交叉患者的数据从赫赛汀®治疗起始之时行截尾处理;†不包括心源性死亡‡纽约心脏协会分级，20例II级，13例III或IV级§无症状或轻度症状性不良事件,n(%)观察组*(n=1719)赫赛汀®治疗1年(n=1677)发生≥1次3/4级AE的患者131(8)239(14)发生≥1次SAE的患者129(8)199(12)致死性不良事件6(0)12(1)退出治疗

176(11)心脏终点心源性死亡1(0)0症状性CHF(II,III和IV)†2(0)33(2)‡经确认的LVEF显著下降§13(1)62(4)由于心脏问题导致赫赛汀®停药

87(5)所有心脏终点事件14(1)75(5)赫赛汀®治疗的心脏不良事件发生率低AE,不良事件SAE,严重不良事件CHF,

充血性心力衰竭LVEF,左心室射血分数HERA:交叉患者的不良事件结果GianniL,etal.LancetOncol.2011Mar;12(3):236-44*2005年5月15日之后;†交叉至赫赛汀®之后;‡心梗和肺栓塞

§

出血性卒中;**未包括心源性死亡;††症状性或轻度症状性‡‡有3例患者，在研究结果公布后短时间内发生LVEF下降不良事件,n(%)未选择交叉的患者*(n=469)选择交叉的患者†(n=865)发生≥1次3/4级