肾综合征出血热-(3)课件

肾综合征出血热安徽省立医院感染科吴晓玲定义——流行性出血热（EHF)属于病毒性出血热中的肾综合征出血热（HFRS)。本病为自然疫源性疾病，以鼠类为主要传染源。临床——发热、休克、充血出血、急性肾功能衰竭为主要表现。流行区——广泛流行亚、欧和非洲，我国为重疫区。

1982年世界卫生组织称为肾综合征出血热，它包括我国的流行性出血热、前苏联的出血性肾炎、朝鲜出血热、芬兰的流行性肾病。流行性出血热与出血热的关系流行性出血热是出血热的一种。出血热（Hemorrhagicfever）不是一种疾病的名称，而是一组疾病，或一组综合征的统称。这些疾病或综合征是以发热、皮肤和粘膜出现瘀点或瘀斑、不同脏器的损害和出血，以及低血压和休克等为特征的。引起出血热的病毒种类较多，它们分属于不同的病毒科。目前在我国已发现的有肾综合征出血热病毒、新疆出血热病毒和登革病毒。流行性出血热的发现

汉坦病毒可能已在老鼠身上存在数千年之久，只是近几十年才被发现。1825年、1913年——在俄国的乌兹别克及远东地区就有出血热的记载。1931～1944年——在我国黑龙江、吉林等地的侵华日军中，常发生一种以发热、出血和肾脏损害为主要特征的传染病，病死率高达30％，被命名为流行性出血热。上世纪50年代，驻朝鲜的美军和我国内蒙古、陕西局部地区也发生过该病。

一、病原学（一）病毒分离：1976年韩国学者李镐汪等应用恢复期病人血清为抗体，从宿主动物黑线姬鼠的各种脏器中检出EHF相关抗原后。1978年他们采取抗原阳性黑线姬鼠的肺组织悬液接种于非疫鼠，成功地分离到了能在黑线姬鼠体内稳定传代的EHF病毒。此种病毒系南朝鲜汉坦河沿岸黑线姬鼠中分离所的，故名为汉坦病毒。（二）病毒形态及结构特征：

EHFV——是布尼亚病毒科核酸——负性单链RNA病毒形态——呈圆形或卵圆形，有双层包膜，外膜上有纤突，平均直径为80-120nm。

基因RNA分为大、中、小三个阶段，L—L基因编码聚合酶核蛋白免疫原性核蛋白抗体早期诊断抗原决定簇M—编码膜蛋白（一种糖蛋白）G1、G2。膜蛋白中和抗原中和抗体血凝抗原有利病毒粘附细胞S—编码核衣壳蛋白，是病毒的主要结构蛋白，它包裹着病毒的各基因后段，糖蛋白构成病毒包膜。.Hantavirus

分型Ⅰ——汉滩病毒（野鼠型）Ⅱ——汉城病毒（家鼠型）HFRSⅢ——普马拿病毒（棕背鼠平型)Ⅳ——希望山病毒(田鼠型)辛诺柏病毒——汉坦病毒肺综合征（四）病毒理化性状

EHFV对乙醚、氯仿、丙酮等脂溶剂和去氧胆酸盐敏感，不耐热不耐酸，4-20。C温度以下相对稳定，高于37。C及PH5.0以下易灭活，56。C30min或100。C1min可灭活，对紫外线和碘酒等感。流行病学（一）宿主动物与传染源国内外---170多种脊椎动物自然感染汉坦病毒。我国---53种动物携带本病毒。主要为啮齿类如黑线姬鼠、大林姬鼠、褐家鼠其他动物如猫、狗、家兔等人不是主要传染源。

褐家鼠（二）传播途径

1、呼吸道传播：鼠类携带病毒的排泄物如粪、唾液等污染物尘埃后形成的气溶胶经呼吸道传播而引起人体感染。

2、消化道传播：进食被鼠类携带病毒的排泄物污染的食物，经口腔或胃肠道粘膜而染。、

3、接触传播：被鼠咬伤和破损伤口接触带病毒的鼠类排泄物或血液后导致感染。

4、垂直传播：孕妇感染本病后，病毒可经胎盘感染胎儿。

5、虫媒传播：革螨或恙螨具有传播作用。(三)人群易感性或免疫力

人群普遍易感，在流行期间隐性感染率可达3.5-4.3%。（四）流行特征

1、地区性：本病主流行于亚洲，其次为欧、非，美洲病例较少。32个国家和地区。我国疫情最重，湖北、陕西、山东、安徽、浙江、江西、湖南、黑龙江和江苏等发病率较高。其次为俄罗斯，再者是韩国、芬兰。

我国流出热地区分布2、季节性和周期性：

四季均可发病有明显季节升高黑线姬鼠大林姬鼠褐家鼠分布农区林区市区季节冬、夏初11-1月，5-7月夏季3—5月周期数年1次大流行不明显不明显2000-2005全国流出热月分布

3、流行疫区类型：根据宿主动物种类不同可分为

（1）姬鼠型疫区：主分布于农村和林区，病情较重；

（2）家鼠型疫区：主要在城市，以轻型和普通型为多；

（3）混合型疫区：主要在农村和城镇，褐家鼠和黑线姬鼠共存地区。

4、人群分布：以男性青壮年农民和工人发病较高。年龄分布三、发病机制和病理（一）发病机制

本病的病机至今仍未完全清楚，多数研究提示EHFV是本病发病的始动因子。

EHFV血小板、内皮C、单核C病毒血症

EHFV——（1）感染细胞功能和结构损害

（2）诱发人体的免疫应答

（3）各种细胞因子的释放

1、病毒的直接作用：

1）临床上的病毒血症期，有相应的中毒症状；

2）不同血清型的病毒所引起临床症状轻重不一，说明EHF患者发病后临床症状轻重与病毒抗原的差异和毒力强弱密切相关；

3）EHF患者几乎所有脏器均可检出EHFV抗原；

4）体外培养正常人骨髓细胞和血管内皮细胞，感染EHFV后出现细胞膜和细胞器的损伤，说明细胞损害是EHFV直接作用的结果。2、免疫作用

1）免疫复合物引起的损伤（III

型变态反应）血清补体下降，血循环中存在特异性免疫复合物。小血管壁、肾小球基底膜、肾小管有免疫复合物沉积，免疫组化证实是EHF病毒抗原，

2）其他免疫应答：EHFV侵入人体后，可引起一系列免疫应答，如：

（1）本病早期特异性抗体IgE升高；

（2）EHF患者血小板中存在免疫复合物；

（3）电镜观察发现淋巴细胞攻击肾小管上皮细胞，认为病毒可以通过细胞毒T细胞介导损伤机体细胞，提示存在Ⅳ型变态反应。3、各种细胞因子和介质作用

EHF——巨噬细胞和T细胞释放——各种细胞因子和介质：IL-1、TNF能引起发热内皮素、血栓素B2、血管紧张素II等的升高，能显著减少肾血流量和肾小球滤过率，促进肾功能衰竭的发生。

（二）发生休克、出血和肾功能不全原理1、休克于病程第3-4天常出现低血压休克——原发性休克；少尿期以后发生的休克——继发性休克。

全身小血管广泛损伤→血管通透性↑→血浆大量外渗至疏松组织→⑴血容量↓——→原发性休克→⑵血液浓缩→血粘稠度↑——→DIC发生→血液循环障碍→有效血容量↓大出血继发感染加重有效血容量不足→继发性休克多尿期水电解质补充不足2、出血⑴小血管损伤：小血管病内皮细胞肿胀和退形性变，严重者出现纤维素样坏死、血管壁崩解→大量血液渗出、出血。⑵血小板减少和功能障碍：

BPC↓→毛细血管脆性和通透性↑→BPC黏附、凝集及释放功能↓→血液凝↓⑶凝血机制障碍：DIC消耗大量凝血因子→继发性纤溶亢进→纤维蛋白和纤维蛋白原降解产物↑→凝血障碍（4）肝素类物质增加3、急性肾功能衰竭：

⑴肾血流障碍：血浆外渗、血液浓缩→肾小球滤过↓⑵肾脏的免疫损伤⑶肾间质水肿和出血：压迫肾小管→尿量↓⑷肾缺血性坏死：低血压休克、DIC→肾血管微血栓形成→肾缺血性坏死⑸肾素、血管紧张素Ⅱ的激活：→肾动脉收缩→肾皮质血流量↓→肾小球滤过率↓⑹肾小管管腔阻塞HFRS发病机制与临床的联系病毒血症发热广泛小血管病变内皮细胞肿胀变性坏死血浆外渗组织水肿血液浓缩病毒直接作用血容量出血肾损害休克低血压免疫作用少尿期多尿期恢复期扩张（充血）通透性脆性（三）病理解剖

1、血管病变：EHF基本病变是小血管内皮细胞肿胀、变性、坏死，管壁不规则收缩、扩张→纤维素样坏死和崩解→官腔内微血栓形成。

2、肾脏病变：

肉眼:肾肿大，肾脂肪囊水肿和出血；切面见皮质苍白、髓质暗红、极度充血、出血和水肿。

镜检：肾小球充血基底膜增厚肾小球囊内有蛋白质和红细胞、肾近曲小管上皮细胞有不同程度的变性，管腔内有较多的红细胞和肾间质高度充血、出血和水肿；肾小管上皮性、坏死以至消失。

3、心脏病变：肉眼可见右心房内膜下广泛出血，深达肌层或心外膜下。镜下见心肌纤维不同程度变性、坏死、部分断裂。

4、肝脏病变：镜下见肝细胞内质网、高尔基体和线粒体肿胀。

5、脑及垂体病变：脑组织肿胀明显，脑实质细胞变性、死；垂体肿大，前叶显著充血、出血和凝固性坏死，后叶无明显变化。

6、免疫组化检查：小血管、毛细血管内皮细胞、肺、肝、肾、肾上腺、脑、胸腺、淋巴结、胃肠等均可检出EHFV抗体。

四、临床表现

潜伏期：4-46天，以2周为多见。典型病例有5期经过——发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期、恢复期。非典型和轻型病例可出现越期，重型病例可出现发热期、休克期、少尿期重叠。

㈠发热期：发热、全身中毒症状、毛细血管损伤、肾损害。

1、发热：高热，39-40℃，稽留热型、弛张热，热程3-7天。一般来说，体温越高、热程越长则病情越重。其特点：热退病情反见加重。

2、全身中毒症状：

三痛症：头痛、腰痛、眼眶痛头痛：脑血管扩张充血。腰痛：肾周围组织充血、水肿，腹膜后水肿。眼眶痛：周围组织水肿。胃肠道症状：食欲不振，恶心，呕吐，腹痛、腹泻等，腹痛剧烈者腹部有压痛、反跳痛，易误诊为急腹症。重症患者可有嗜睡、烦躁、瞻望、抽筋。

3、毛细血管损伤症：充血、出血、渗出水肿。皮肤充血:三红症：颜面、颈、胸部位潮红。充血黏膜充血：眼结膜、口腔软腭和咽部。皮肤出血：腋下、胸背部，可呈条索状瘀点。出血腰部、臀部、注射部位有大片瘀斑（重型多见）腔道出血：鼻出血、黑便、血尿。渗出表现：球结膜水肿，部分患者出现眼睑水肿、腹水等。

4、肾损害：表现为蛋白尿、管型尿、尿中有膜状物排出。㈡低血压休克期

病程的第4-6天。发热末期或热退同时出现血压下、降。其持续时间短者数小时，长者可达6天以上。其长短与病情严重程度、治疗措施是否恰当有关。㈢少尿期

部分患者没有低血压休克而由发热期直接进入少尿期。重者低血压休克与少尿期重叠。少尿期一般发生于第5-8天，持续时间短者1天，长者10天以上，重型者尿中可有膜状物。概念：少尿——24小时尿量少于400ml为少尿；少于50ml为无尿。

1、尿毒症：消化道症状、神经系统症状、少数患者可呈现颅内出血或其他内脏出血。

2、酸中毒：可有代酸而呈呼吸加快、深大呼吸。

3、水电失衡：水钠储留、高血钾、低血钾。

4、高血容量综合征：体表静脉充盈、收缩压增大、脉压差增大、脉搏洪大。（四）多尿期：一般出现于病程的第9-14天。持续短者1天，长者可达数月。根据尿量和氮质血症可分为3期：

1、移行期：24小时尿量500-2000ml，BUN、Cr反见增高，症状加重；

2、多尿早期：24小时尿量>2000ml，BUN、Cr不下降，症状仍重；

3、多尿后期：24小时尿量>3000ml，BUN、Cr下降，此期易并发感染、电解质紊乱，可出现继发性休克。五）恢复期：24小时尿量在2000ml下身情况明显改善，少数患者可遗留高血压、肾功能障碍、心肌劳损、垂体功能不全等。（六）分型：

1、轻型：T39℃以下，中毒症状轻，肾损害轻，无休克和少尿。

2、中型：T39-40℃，中毒症状重，明显球结膜水肿，出血，少尿。

3、重型：T≥40℃，中毒症状及渗出征重，可有精神症状，休克，皮肤瘀斑，腔道出血，肾损害严重，少尿持续5天或无尿2天以内。

4、危重型：在重症基础上出现以下情况之一：⑴难治性休克；⑵重要脏器出血；⑶少尿＞5天或无尿＞2天，BUN＞42.8mmol／L；⑷出现心衰、肺水肿；⑸脑水肿、脑出血、脑疝等；⑹严重的继发感染。

五、实验室检查㈠血常规：

1、WBC↑（病程第3天后）；

2、分类：早期NC↑，4-5天LC↑，可见

异常淋巴细胞；

3、Hb、RBC：血浆外渗→血液浓缩→Hb、RBC↑；

4、BPC：病程第2日开始下降，并可见异常BPC。㈡尿常规：

1、尿蛋白：病程第2日Pr(+)→（+++——++++）；

2、尿中膜状物的形成：大量蛋白、RBC和脱落的上皮细胞相混合所致；

3、镜检：RBC、WBC、管型

㈢生化检查：

1、肾功能：BUN↑、Cr↑2、酸中毒：发热期—呼吸性碱中毒；休克、少尿期—代谢性酸中毒

3、电解质：Na+、Cl-、Ca++均下降，早期K+↓后期↑；

4、凝血功能：BPC↓，DIC是可见凝血功能障碍，PT延长；

5、免疫学检查：

特异性抗原：早期患者的血清、白细胞、尿沉渣细胞均可检出EHFVAg（ELISA、免疫荧光法）；

特异性抗体：IgM、IgG6、PCR技术：可检出EHFV—RNA7、肝功能、心电图、胸片等

六、并发症㈠腔道出血：大量呕血、便血、腹腔出血、鼻出血㈡中枢神经系统：脑炎、脑膜炎；脑水肿、颅内出血、高血压脑病。㈢肺水肿：

ARDS：肺毛细血管损伤→通透性↑→肺间质水肿；肺内微小血栓形成；肺泡表面活性物质↑→ARDS

临表：呼吸急促、紫绀、肺部干湿罗音、X片可见斑点状影，呈毛玻璃样，病死率达67%。

心衰性肺水肿：高血容量或心肌受损所致。㈣其他：继发感染、自发性肾破裂、肝损害等。七、诊断与鉴别㈠诊断依据：

1、流行病学资料：发病季节，病前2月有入疫区并与鼠类或其他宿主动物接触史。

2、临表：

3、实验室检查：㈡鉴别：主要与发热、休克、肾损害、腹痛等原因相鉴别。

1．在流行地区、流行季节如有原因不明的急性发热病人，应想到本病的可能。

2．发热伴有头痛、眼眶痛、腰痛、全身痛及消化道症状。

3．查体时应特别注意充血、水肿、咽部及软腭充血、皮肤瘀点及液下出血点和肾区叩痛等。

4．发热病人早期出现尿蛋白阳性而且迅速增加，应按疑似出血热对待。

5．血象检查发现血小板减少，出现异型淋巴细胞对本病诊断有帮助。

6．检查血清特异性IgM或双份IgG抗体，或作血液白细胞病毒抗原检测，阳性可确诊。

早期诊断要点八、治疗原则：综合性对症治疗，三早一就（早发现、早休息、早治疗、就近治疗）㈠发热期：原则；控制感染、减少外渗、改善中毒症状、预防DIC。

1、控制感染：可适当行抗病毒治疗，如利巴韦林。

2、减少外渗：卧床休息；VitC、路丁（降低血管通性）；适当补液；20%甘露醇（提高血浆渗透压、减少外渗）

3、改善中毒症状：高热—物理降温；中毒症状重者—激素应用

4、预防DIC：低右、丹参—减低血液粘稠度；必要时的小剂量肝素应用。㈡低血压休克期：

1、补充血容量：原则—早期、快速、适量。争取4小时内血压稳定。不宜用全血（血液浓缩）。

2、纠正酸中毒：休克→组织脏器灌流↑→氧化过程障碍→乳酸↑→代酸→DIC

5%SB输注，据CO2-CP分次补充。

3、血管活性药物与激素应用：经补液、纠酸仍达不到稳定血压者可用，如多巴胺等。㈢少尿期：治疗原则—稳、促、导、透

1、稳定内环境：⑴维持水电解质平衡：每日补液量为前一日尿量和呕吐物加500-700ml；⑵减少蛋白分解，控制氮质学症：给予高碳水化合物，高Vit和低蛋白饮食；⑶维持酸碱平衡：

2、促进利尿：本病少尿原因之一是肾间质水肿压迫肾小管，故少尿期可用20%甘露醇125ml静注，以减轻间质水肿；可用速尿，从小剂量开始，逐步加大到200-300mg／次，4-6小时可。重复应用，亦可用血管扩张剂（酚妥拉明）。