中枢兴奋药课件

中枢兴奋药

上节重点回顾氯丙嗪：作用与应用一、安定、抗精神病（阻中、边系DA受体）：应用精神分裂症、躁狂症、神经官能症；降温：用于人工冬眠、低温麻醉；镇吐、抗呃逆：对晕动呕吐无效；加强中枢抑制药作用

二、阻断a》M，降压、体位低血压，抑制血管运动中枢。三、抑制内分泌功能：使生乳素增多、抑制生长激素、糖皮质激素、促性腺激素分类：阿片类，人工合成药，延胡索乙素和颅通定

第二节阿片类药物

阿片（opium）类药物具有强大的镇痛用反复应用易于成瘾,故又称成瘾性镇痛药(或麻醉性镇痛药.麻醉性药品)

镇痛药选择性作用于疼痛的中枢部位，抑制痛觉。同时可消除对疼痛的不良感受和不良情绪。不影响意识及其他感觉。阿片来源于植物罂粟（大烟葫芦），其未成熟果实浆汁干燥物。内含20多种生物碱，含量达20%。有两类：一、菲类，如吗啡；二、异喹啉类，如罂粟碱。吗啡(Morphine) 是阿片中主要生物碱，含量占20%。吗啡口服生物利用度仅25%，除肠道治疗外，多用皮下（口服30mg，而皮下10mg）、静脉给药。 脂溶性低，脑中浓度低，但作用很强，作用维持4~6h。 椎管内给药作用为外周给药的100倍，故可用很小量。 其代谢产物“吗啡-6-葡糖醛酸”仍有药理活性，经肾、乳汁、胎盘排泄。[药理作用]

1.中枢神经系统（三镇一抑） (1)镇痛、镇静:吗啡具有很强的镇痛作用,对持续性钝痛较间歇性锐痛强.镇痛范围广,各种疼痛均有效.

镇静表现为嗜睡、朦胧、安静环境可入眠，偶有记忆缺失，如与中枢抑制药合用可有深睡。在许多动物见兴奋。镇痛时,意识及其它感觉不受影响。消除焦虑,紧张和恐惧等,提高疼痛的耐受性.

有欣快感,表现异常舒适、飘飘然，特别轻松、无忧无虑、如释重负，但运动正确、判断尚存（酒精欣快则席攀谈、判断能力降低、步态不稳）

吗啡及海洛因（二乙酰吗啡）静脉注射产生急速效应，而口服不强烈。镇痛机制:

1、吗啡作用部位与吗啡受体：60年代，我国学者发现，将微量吗啡（此量外周给药不产生镇痛）注入第三脑室及导水管周围灰质，可产生镇痛，如事先注入吗啡拮抗剂“烯丙吗啡”，再注入吗啡，则无镇痛作用，并进一步证实镇痛最有效部位是脑室导水管周围灰质。

70年代国外学者证明，脑和脊髓内存在与吗啡立体专一的阿片受体，其根据是，微量吗啡就可产生作用，说明吗啡镇痛作用强、选择性高；吗啡极其衍生物均有立体结构的特异性；有特异性拮抗剂.

阿片受体分布:

利用激动剂与受体结合的原理,采用放射自显影的方法,得知受体分布是沿着痛觉传递通路,尤其在古脊丘束高度密集,如丘脑\脑室\导水管周围灰质\罗氏角质区(均与疼痛传导\整合\感受有关)还密集分布于延髓孤束核(与咳嗽\胃液分泌\恶心呕吐\血压有关)\边缘系统(与情绪精神活动有关)\蓝斑核(与欣快有关).

内源性阿片物质:

以后，在脑中发现了两种肽类物质，即甲硫氨酸脑啡肽、亮胺酸脑啡肽；进而由垂体分离出b-内啡肽和强啡肽。这些肽类物质统称为内阿片肽，这些肽类物质可能作为一种神经递质或调质，由脑啡肽能神经元释放，作用于脑内阿片受体，构成内源性镇痛系统，调节着对疼痛的传导、整合、感受。同时，调节着心血管、胃肠功能。脑啡肽能神经元与镇痛图幻灯片17皮层第一感觉区,定位痛觉边缘叶和第二感觉区丘脑后腹核下丘脑新脊丘束传导局限锐痛古脊丘束传导慢\锐痛罗氏胶质区脑啡肽能神经元

近年电生理研究发现，阿片类可使疼痛感觉传人神经末梢Ca内流减少，因而使神经末梢释放P物质减少，也使Ach、NA、DA释放减少；同时，使突触后膜K内流增加，产生超级化，对致痛物质反应性降低，阻止疼痛刺激向中枢传导。

见前页图。

吗啡与不同脑区(脑室导管周围灰质、丘脑、脊髓背角胶质区等)的阿片受体(吗啡受体)结合,摸拟内阿片肽(β-内啡肽、强啡肽)的作用，抑制P物质释放等，产生镇痛。

不同受体亚型及效应、药物

m

d

k

s

镇痛镇痛镇痛镇静镇静镇静致幻抑呼吸抑呼吸抑呼吸成瘾成瘾成瘾 缩瞳缩瞳散瞳

+平滑肌+平滑肌欣快欣快烦躁不安烦躁不安

m2：呼抑制、欣快、心率

m1、m3在脊髓、脊髓以上：镇痛、镇静、缩瞳

d：兴奋平滑肌(2)镇咳:为抑制咳嗽中枢所致,阻断咳嗽反射,作用强.可能作用于延髓孤束核阿片受体。 (3) 抑制呼吸:

抑制呼吸中枢，降低呼吸中枢对CO2的敏感性，小剂量即可使呼吸受抑制，呼吸频率减慢，大计量使呼吸深度降低，

由于抑制呼吸,新生儿、婴儿易中毒死亡,肺气肿、肺心病禁用中毒时每分钟仅3~4次。中毒量:呼吸衰竭死亡

(4)其它：

催吐:初次使用时可出现恶心、呕吐、反复使用可减轻。此为兴奋延髓催吐化学感受区。

缩瞳:针尖样瞳孔为中毒特。为作用于中脑盖前核阿片受体，兴奋支配瞳孔的副交感有关。其他原因的呼吸抑制、昏迷时，瞳孔散大。

3抑制下丘脑促释放激素的释放，如促性腺激素、促皮质激素。结果，血中皮质激素减少、黄体形成素、卵胞刺激素降低。4肌肉僵直：阿片类高剂量下引起胸、腹、四肢肌肉紧张度增高，造成呼吸障碍，可能抑制GABA能神经。2、兴奋平滑肌和括约肌

(1)兴奋胃肠阿片受体，强大、持久地兴奋胃肠道平滑肌、括约肌，使蠕动减少；此外还能抑制消化液分泌；加上中枢抑制，可导致便秘.

(2)胆道括约肌痉挛性收缩,使胆道内压升高和诱发胆绞痛.

(3)输尿管收缩.

(4)支气管收缩,可诱发哮喘发作.

(5)膀胱括约肌张力提高,导致尿潴留

（6）对抗催产素的作用、组胺样作用。

2)由于抑制呼吸引起CO2潴留继发性作用引起脑血管扩张、脑脊液压力高

3.心血管系统：扩血管

(1)扩张外周容量血管及阻力血管,其机制与促进组胺释放和兴奋延髓孤束核阿片受体，中枢交感张力降低有关。可引起体位性低血压。

4、抑制免疫功能降低肌体抗病能力，易招致感染，如HIV。[临床应用]

1.镇痛

(1)用于其它镇痛药无效的急性锐痛.如严重创伤、手术、晚期癌症。心肌梗死镇痛时，在不降低血压时，可镇静、降低心前后负荷，有利于缩小梗塞面积。

休息与练习A型：氯丙嗪引起的帕金森综合征可用何药治疗？

A、安坦B、甲基多巴C、ADD、DAE、L-dopaX型：氯丙嗪作用有：

A、阻断M-RB、阻断中枢D2C、激活5-HTD、阻断a-RE、阻断b-R2.心源性哮喘

(1)措施:吸氧、利尿、速效强心甙、

氨茶碱、吗啡,以改善症状.

(2)吗啡用于心源性哮喘的机制:

注意，疼痛是保护性反应，在诊断不明时应用强镇痛药，会掩盖病情。(2)胆绞痛、肾绞痛宜合用阿托品.

扩张外周血管,减轻回心血量,减轻心脏负荷,有利于肺水肿消除.

抑制呼吸，降低呼吸中枢对CO2的敏感性,使呼吸频率减慢,消除窒息感.

镇静作用,消除恐惧感,降低心肌耗氧量.

3.止泻:用阿片酊,复方樟脑酊4.止咳：见呼吸系统。6.复合麻醉：如麻醉前给药、配合其他麻醉药以提高麻醉效果、大剂量阿片类为主进行麻醉，如吗啡1~3mg/kg，降低某些高危手术（如冠脉搭桥术）造成心血管抑制，但必须使用呼吸机。可将吗啡注入蛛网膜下腔、硬膜外局麻，这样，只产生镇痛，而不影响运动、植物神经功能。其呼吸抑制可用纳洛酮对抗2.反复应用产生耐受性（作用中缩瞳、便秘无耐受性），连续应用2~3周可形成。阿片类之间有交叉耐药。成瘾性:产生为身体的依赖，机体的一种适应，当减量或停药时，新陈代谢发生明显改变，生理功能发生紊乱。[不良反应]

1.副作用:眩晕恶心便秘排尿困难.体位性低血压。欣快引起精神依赖（处于慢性疼痛的人很少出现欣快），为达到此目的可不择手段。停药出现戒断症状：有M受体兴奋症状，流涕、流泪、恶心、呕吐、腹泻；有交感兴奋症状，瞳孔散大、寒战、兴奋、失眠；打哈欠…

正常时，吗啡抑制Ca内流，不仅抑制P物质释放，也抑制Ach、NA释放，停药后，Ach、NA释放增多，给药后又减少。

在停药后6~10h出现戒断，1~2天内反应最强，第5天大部消失，有些症状持续数月。.

3.过量可致急性中毒,出现昏迷,呼吸深度抑制,瞳孔针尖样缩小,尿潴留,严重缺氧和血压下降,呼吸麻痹.除对症治疗外,尚可注射吗啡对抗药纳洛酮.

[禁忌症]

1.诊断未明的急性腹痛.

2.分娩和哺乳期止痛.

3.支气管哮喘、肺心病.

4.颅脑损伤所致的颅内压升高者.

可待因（codeine，甲基吗啡）

[特点及应用]

约10%脱甲基变为吗啡。1、镇痛强度约为吗啡的1/12

2、镇咳作用为其1/4

3、对呼吸中枢抑制很轻

4、成瘾性较弱,但久用也可成瘾

5、为中枢性镇咳药,用于镇咳，但无祛痰作用。6、也可用于中等度疼痛

弱

人工合成镇痛药

哌替啶

(度冷丁,Pethidine)

[作用特点]

1.镇痛比吗啡弱。作用为吗啡1/10,持续2-4小时.

2.镇静、抑制呼吸及成瘾性较吗啡轻.等效量有相同抑制。

3.催吐，且有眩晕4.无缩瞳作用。5.扩血管，引起体位性低血压、颅

内压升高.

6.对胃肠平滑肌兴奋作用比吗啡弱,维持时间短，引起便秘弱或无.

7.不对抗催产素作用。[应用]

1.镇痛:

剧痛,如术后、创伤、烧伤等可代替吗啡。.

内脏绞痛如胆绞痛、肾绞痛宜合用阿托品

应慎用于分娩镇痛,临产前2-4小时内不宜应用

2.麻醉前给药

3.人工冬眠

4.代替吗啡用于心源性哮喘

[不良反应]

1.有头晕、恶心、呕吐(兴奋CTZ),心动过速、体位性低血压.其产物去甲哌替啶是弱镇痛强中枢兴奋药内，引起抽搐、震颤、精神错乱、致幻、惊厥。连续多次应用哌替啶使去甲哌替啶蓄积，故哌替啶不能久用于慢性疼痛，如癌症。安那度

镇痛作用强于度冷丁,对呼吸抑制作用

弱,有成瘾性但较弱,临床用于小手术、

泌尿科器械检查,分娩止痛,也可与阿

托品合用解除内脏绞痛.

3.连续用药物1-2周可致耐受和成瘾,一旦停药可产生戒断症状.

[禁忌症]同吗啡.

2.中毒剂量可致呼吸抑制。

芬太尼

镇痛效力比吗啡强100倍,作用发生快,

但持续时间较短.成瘾性较轻.用于各

种剧痛和作为麻醉辅助用药与神经安

定药氟哌啶醇合用.

美沙酮(美散痛)

镇痛作用和持续时间与吗啡相似,耐受性和成瘾性及其他作用弱于吗啡,

用于创伤、手术后、晚期癌症等原因引起剧痛.

二氢埃托啡

镇痛作用为吗啡的12000倍,作用仅小时.成瘾性较吗啡轻.

第三节部分激动剂喷他佐辛(镇痛新)

1）、兴k、拮抗m、。镇痛（镇静）