特发性肺纤维化的诊断与治疗进展

特发性肺纤维化的诊断与治疗进展间质性肺炎的分类演变特发性肺纤维化的诊断与治疗提 纲已知原因DPLD环境/drug/CTDIIP肉芽肿性DPLD其它DPLDLAM,PLCHDiffuseParenchymalLungDisease（DPLD)/

ILDATS/ERSAJRCCM2002；165：

277-304UIP+NSIP+OP+DAD+DIP+RB+LIP+=======IPF/CFANSIPCOPAIPDIPRB-ILDLIPprovisional——临床-影像-病理分类2013年ATS/ERS的IIP分类呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RB-ILD）脱屑性间质性肺炎（DIP）隐原性机化性肺炎（COP）急性间质性肺炎（AIP）罕见的特发性间质性肺炎淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）胸膜肺弹力纤维增生症（PPEF）AJRCCM

2013；188：733-748主要的特发性间质性肺炎特发性肺纤维化（IPF）/

CFA非特异性间质性肺炎

（NSIP）provisional不能分类的特发性间质性肺炎4慢性急性/亚急性吸烟相关IPF/IIPUIPBIPDIPGIPLIPIPF/UIPIP/RBILDBOOPAIPNSIPIPF/UIPAIP/DADNSIP/NSIPBOOP/OPDIP/DIPRBILD/RBLIP/LIP1970’s 1990’s 2000’s间质性肺炎的认识与分类演变2010’s主要IIPIPFNSIPRBILDDIPCOPAIP罕见IIPLIP/LIPPPFE不能分类IIP一些“IP”患者免疫病临床特点不符合CTD诊断标准6IIP？

CTD-IP?间质性肺炎伴自身免疫色彩

(IPAF)IP:

HRCT

和/或病理排除其他原因，不符合特定CTD免疫病临床特点，至少2个肺外特征血清学阳性胸部影像、组织病理、肺功能8间质性肺炎伴自身免疫色彩

(IPAF)分类标准间质性肺炎伴自身免疫色彩

(IPAF)分类标准A.

临床特征技工手指端溃疡炎症性关节炎多关节晨僵>60min手掌毛细血管扩张雷诺现象不能解释的手指水肿Gottron征4.Anti-dsDNA6.Anti-La

(SS-B)8.

Anti-Smith3.Anti-CCP5.Anti-Ro(SS-A)7.

Anti-ribonucleoprotein9.Anti-topoisomerase

(Scl-70)Anti-tRNAsynthetase(e.g.Jo-1,PL-7,PL-12;othersare:EJ,OJ,KS,Zo,

tRS)Anti-PM-Scl12.

Anti-MDA-5间质性肺炎伴自身免疫色彩

(IPAF)分类标准B.

血清学特征ANA⩾1:320titre,diffuse,speckled,homogeneouspatterns

orANAnucleolarpattern(anytitre)orANAcentromerepattern(any

titre)Rheumatoidfactor⩾2×upperlimitof

normal间质性肺炎的分类演变特发性肺纤维化的诊断与治疗提 纲IPF:定义与诊断标准ATS/ERS/JRS/ALATAJRCCM2011;

183:788定义慢性、进行性纤维化性间质性肺炎，仅发生于肺脏病因不明，主要发生于老年表现进行性加重的呼吸困难和肺功能恶化，预后差HRCT或/和病理：UIP诊断标准ILD（临床、影像、生理功能），

排除其他原因HRCT——UIP

pattern （无外科肺活检）HRCT

表现

+

SLB表现 (外科肺活检）间质性肺疾病的概念与分类间质性肺疾病的诊断流程与案例特发性肺纤维化的处理提 纲UIP

pattern(具备以下4条)多胸膜下,基底部分布网格改变蜂窝肺伴或不伴牵拉性支气管扩张无与UIP不一致的特征UIP的HRCT判断标准（

ATS/ERS/ALAT/JRS2011）病变形式细网格

96%蜂窝肺 24-90%小叶间隔增厚(Kerley

B)15%轻磨玻璃变

80-90%病变分布胸膜下为主

94%基底部为主

40-60%——HRCT诊断IPF的特异性90%,

敏感性79%ATS/ERS/JRS/ALATAJRCCM2011;

183:788PossibleUIP

pattern(具备以下3条)胸膜下,基底部分布为主网格改变缺乏与UIP不一致的特征UIP的HRCT判断标准（

ATS/ERS/ALAT/JRS2011）ATS/ERS/JRS/ALATAJRCCM2011;

183:788InconsistentwithUIP

pattern(具备以下任意一条)上或中肺野分布显著支气管血管束分布显著广泛磨玻璃改变许多微小结节散在囊弥散马赛克

/气体陷闭支气管肺段/叶实变结核BOOPPLCHEAAUIP的HRCT判断标准（

ATS/ERS/ALAT/JRS2011）ATS/ERS/JRS/ALATAJRCCM2011;

183:788明显的肺纤维化

+/- 蜂窝肺成纤维细胞灶病变呈斑片性,

时相不一胸膜下、间隔旁分布UIP的病理特征ATS/ERS/JRS/ALATAJRCCM2011;

183:788HRCT表现类型外科肺活检表现类型（如果进行）IPF的诊断UIPUIPProbable

UIP(很可能)Possible

UIP(可能)未分类肺纤维化是Not

UIP否Possible

UIPUIPProbableUIP是Possible

UIP未分类纤维化很可能（probable）Not

UIP否InconsistentUIPUIP可能（possible）ProbableUIPPossibleUIP未分类纤维化Not

UIP否HRCT联合外科肺活检诊断IPFATS/ERS/ALAT/JRS 2011IPF：诊断与治疗指南（ATS/ERS2000)AmJRespirCrit

Care

Med 2000;161:646–664IPF药物治疗推荐：糖皮质激素

+

硫唑嘌呤糖皮质激素

+

环磷酰胺ATS/ERS

IPF专家共识缺乏循证医学证据IPF治疗：2010年5月31日前完成的临床试验研究药物发表时间试验名称研究设计入组患者数结果N-乙酰半胱氨酸(NAC)

+激素

+

硫唑嘌呤2005IFIGENIAIII182+IFN-r2004RaghuIII330-IFN-r2009INSPIREIII826-西地那非2010STEP-IPFIII180-波生坦2008BUILD-1III158-波生坦2011BUILD-3III616-伊马替尼2010DanielsII119-依那西普2008RaghuII88-华法林2006KuboIII56+吡非尼酮2010TANIGUCHIIII275+Am

J

Respir

Crit

Care

Med 2011;183:788–824IPF：基于循证医学证据的诊断与治疗指南ATS/ERS/ALAT/JRS 2011IPF:定义与诊断标准ATS/ERS/JRS/ALATAJRCCM2011;

183:788定义慢性、进行性纤维化性间质性肺炎，仅发生于肺脏病因不明，主要发生于老年表现进行性加重的呼吸困难和肺功能恶化，预后差HRCT或/和病理：UIP诊断标准ILD（临床、影像、生理功能），

排除其他原因HRCT——UIP

pattern （无外科肺活检）HRCT

表现

+

SLB表现 (外科肺活检）IPF治疗–非药物治疗及合并症治疗

强烈推荐:静息状态低氧，LTOT (very

low)肺移植(very

low)

弱推荐:肺康复

(low)AE-IPF：激素

(very

low)GERD治疗

(verylow)

弱反对:PAH特异性治疗

(very

low)呼吸衰竭机械通气

(low)ATS/ERS/JRS/ALATAJRCCM2011;

183:788IPF治疗–几乎无药可治强烈反对以下治疗（大部分患者不适用）激素

(+)秋水仙碱

(+)环孢素

A

(+)激素+免疫抑制剂

(++)IFN1b

(++++)波生坦

(+++)伊那西普

(+++)弱反对以下治疗（部分病人可以考虑应用，但证据不足）NAC

+

硫唑嘌呤

+

激素

(++)PANTHERongoing(

NAC

+

硫唑嘌呤

+

激素)

/

NACN-乙酰半胱氨酸(NAC) (++)抗凝(+)ACEongoing华法林抗凝治疗对IPF的疗效吡非尼酮

(++)ATS/ERS/JRS/ALATAJRCCM2011;

183:788TrialAuthor,

yearNPrimary

EndpointResultAnticoagulationKubo,

200556SurvivalPositive+

NAC＋硫唑嘌呤抗凝治疗Anticoagulation(ACE-IPF)IPFnet,

2012145death,

hospitalization，FVCchange

≥10%Terminatedincreasedriskof

mortality激素N-acetylcysteine

(NAC)Behr,

199718Open

labelPositive

Pre/AZA/NAC

(IFIGENIA)Demedts,

2005155ChangeinFVC,

DLcoPositivePre/AZA/NAC

(PANTHER-IPF)IPFnet,

2012155Changein

FVCTerminatedrisk:death,

hospitNAC NAC(PANTHER-IPF)IPFnet,

2014159FVC,

DLcoNegativePirfenidoneRaghu

G.199954Open

labelPositivePirfenidone

(SP2)Azuma,

2005107SpO2Positive吡非尼酮 Pirfenidone

(SP3)Ogura,

2010275Changein

FVCPositivePirfenidone(CAPACITY

1)Noble

2011344Changein

FVCNegativePirfenidoneNoble

2011尼达尼布(CAPACITY

2)435Changein

FVCPositivePirfenidone（ASCEND） 2014555FVCor

death，52wPositiveNintedanib(TOMORROW） 2012428Changein

FVCPositiveNintedanib(INPUSSIS

) 20141066Changein

FVCPositiveIPF治疗：2010年5月31日后完成的临床试验IPF治疗：曙光初现2014年5月ASCEND研究NEnglJMed

2014;370:2083-92研究目的：评价吡非尼酮对IPF的疗效与安全性1562例筛选（入、排标准审核）排除1007例555例随机Pirfenidone

(2403mg/d)278例Placebo277例主要终点：52周FVC的变化或死亡次要终点：死亡时间、AE频率、PFS、DLco、6MWT

…

…NEnglJMed

2014;370:2083-92ASCEND研究261例完成研究223例完成治疗261例完成研究238例完成治疗ASCEND研究—主要/关键次要终点FVC下降减缓45%FVC%下降

10%或死亡病人比例降低47.9%6MWT下降>50m或死亡病人比例降低27.5%减少进展/死亡风险43%-235ml193ml(45%)-428mlNEnglJMed

2014;370:2083-92汇集分析CAPACITY试验和ASCEND试验共

1,247例IPF患者吡非尼酮组全因死亡比安慰剂组降低

48%

(HR=0.52,

p=0.0107)吡非尼酮组IPF相关死亡比安慰剂组降低

68%(HR=0.32,

p=0.006)ASCEND研究—病死率NEnglJMed

2014;370:2083-92吡非尼酮治疗52周，显著减缓了IPF疾病进展减慢FVC的下降速度减慢6MWT距离的下降延长无疾病进展的存活（PFS）ASCEND和CAPACITY汇聚分析吡非尼酮减少了全因死亡和IPF相关死亡的发生吡非尼酮具有良好的安全性和耐受性NEnglJMed

2014;370:2083-92ASCEND研究—小结NEnglJMed2014;

370:2071-2082INPULSIS研究——评价尼达尼布对IPF的疗效与安全性Nintedanib：一种络氨酸激酶抑制剂−抑制血小板衍化生长因子受体(PDGFR)

,

−抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)1,2,3−抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1,2,3研究研究方案患者标准治疗时间研究终点INPULSIS-1（515名）III期治疗组150mg，Bid（N=309）安慰剂组（N=204）＞40y过去5年诊断IPFFVC≥50%predDlco

:30-79%PredHRCT（近1年）/

肺活检：UIP入选病人：05/2011-09/201252周主要终点：FVC年下降率（ml）次要终点：首次急性加重发生时间基线开始的SGRQ总分改变INPULSIS-2（551名）III期治疗组150mg，Bid（N=329）安慰剂组（N=219）INPULSIS研究*

II期RCT(TOMORROW)证实尼达尼布(150mg,bid)减慢FVC下降，AE-IPF频率NEnglJMed

2014;370:2083-92NEnglJMed

2014;370:2083-92INPULSIS研究——主要终点FVC年下降ml/yrFVC较基线的变化（ml)两项全球Ⅲ期研究（INPULSIS1,

INPULSIS-2）nintedanib都显示出抑制IPF疾病进展的效果Nintedanib最常见的不良反应腹泻安全性和耐受性良好INPULSIS研究——小结NEnglJMed

2014;370:2083-92IPF治疗：批准临床应用药物吡非尼酮2008年10月：日本批准上市2011年2月：欧盟EMA批准上市2012年：加拿大和韩国批准上市2014年1月：中国批准上市2014年10月，

美国FDA批准尼达尼布2014

年10月， 美国FDA批准上市2015年1月：欧

盟EMA批准上市RECAPstudy:durationofstudyfollow-upfor345patientsrandomisedtopirfenidoneintheCAPACITY(ClinicalStudiesAssessingPirfenidoneinIPF:ResearchonEfficacyandSafetyOutcomes)

study.RECAP：Pirfenidonesafetyandtolerabilityinlong-termobservational

studiesCAPACITY与ASCEND的扩展性研究228周（4.4年）的存活率69%5年随访后，约50%持续吡非尼酮长期应用的安全性与耐受性较好吡非尼酮长期应用的安全性、耐受性如何？意大利多中心回顾性观察性研究128IPF，37.5%轻（GAP

I），50%

中（GAP

II），6.3%重（GAP

III）吡非尼酮治疗