食管胃结合部腺癌新辅助治疗价值和靶区勾画探讨

食管胃结合部腺癌新辅助治疗价值和靶区勾画探讨Siewert等在1987年首次提出食管胃结合部腺癌（AEG）这一概念，将位于食管胃结合部（EGJ）上下5cm范围内的腺癌统称为AEG，并依据癌肿主体部位与齿状线的关系将AEG分为3型。Ⅰ型：肿瘤中心位于齿状线上方1~5cm之间Ⅱ型：肿瘤中心位于齿状线上方1cm到齿状线下方2cm之间Ⅲ型：肿瘤中心位于齿状线下方2~5cm之间食管胃结合部腺癌

(adenocarcinomaoftheesophagogastricjunction，AEG)存在问题全球范围内食管胃结合部腺癌（AEG）的发病率迅速上升进展期AEG比例达51％～66％，5年存活率为26.6％～38.5％复发率可达50%～71%单纯术后5年存活率N0-1期为58%，N2期为34%，N3期为9%目前国内外关于AEG的研究仍存在较多争议部位归属？手术入路？切除范围？根治性淋巴结清扫范围？新辅助治疗优势？放疗靶区勾画？AjaniJA.JNatlComprCancNetw.2015,13(2):194-227.MatzingerO,RadiotherOnco1,2009,92(2):164-75.徐宇.中国癌症杂志,2010(06):446-451.LawrenceKleinberg,CurrTreatOptionsOncol.2015,16(7):35Bai.Japanesejournalofclinicaloncology2006,36:364-367.DeManzoniG,Europeanjournalofsurgicaloncology2003,29:506-510.AEG的部位归属第6版AJCC分期将其纳入胃癌部分第7版AJCC分期将其归于食管癌的部分，随后引起较大争议日、韩学者建议siewertII、III型采用胃癌分期标准，I型采用食管癌分期标准作为独立于食管癌、胃癌疾病的观点被越来越多的学者接受，但目前无专门针对AEG的临床证据我院资料：393例AEG淋巴结转移率和转移度分别为70.0%和29.1%，显著高于胸段食管癌，显示出其独特的不同于胸段食管癌的疾病特征全组患者中SiewertⅠ型（即食管下段腺癌）仅占总AEG比例的6.6%（26/393），SiewertⅡ型和Ⅲ型占主要类型王军,等.中华放射肿瘤学杂志.2009,18(4):265-269王永岗,等.中华肿瘤杂志,2000,22(3):241-243李进东,等.中华医学杂志,2007,86(45):3197-3200王军,等.中华放射肿瘤学杂志.2015,24(4):265-269万远廉,等.中华外科杂志,2000,38(10):752-755研究单位病例数病理淋巴结转移率(%)淋巴结转移度(%)王军河北医科大学第四医院229食管鳞癌44.510.5王永岗医科院肿瘤医院243食管鳞癌45.310.5李进东河南省肿瘤医院623食管鳞癌47.210.3AEG的疾病特征不同于胸段食管癌及胃癌研究单位病例数病理淋巴结转移率(%)淋巴结转移度(%)李勇河北医科大学第四医院1046胃腺癌60.126.6万远廉

北京大学第一医院326胃腺癌69.9--新辅助治疗存在多种综合模式新辅助化疗vs单纯手术新辅助放化疗vs单纯手术新辅助放化疗vs新辅助化疗放疗靶区勾画主要内容组别例数手术切除率R0R1R2S21859%15%15%S+C18063%4%11%DPK,etal.JournalofClinicalOncology,2007,25(24):3719-3725.化疗：术前3周期+术后2周期顺铂100mg/㎡d1氟尿嘧啶1000mg/㎡d1-5组别MST（月）3yOS（%）S14.923S+C16.126Long-TermResultsofRTOGTrial8911(USAIntergroup113):ARandomAssignmentTrialComparisonofChemotherapyFollowedbySurgeryComparedWithSurgeryAloneforEsophagealCancer病理完全缓解率：2.5%多数患者未完成术后的2周期化疗Lancet2002,359(9319):1727-1733.组别MST（月）3yOS（%）S13.317S+C16.823术前化疗(2周期)：顺铂80mg/㎡d1氟尿嘧啶1000mg/㎡d1-4OSDFSSurgicalresectionwithorwithoutpreoperativechemotherapyinoesophagealcancer:arandomisedcontrolledtrialMRCOEO2食管腺癌术前化疗仅可提高腺癌患者生存率Lancet2002,359(9319):1727-1733.食管腺癌食管鳞癌MAGIC手术前、后各3周期ECF化疗：

表柔比星50mg/m2d1顺铂60mg/m2d15-Fu200mg/m2d1-21CunninghamD,etal:NewEnglandJournalofMedicine2006,355(1):11-20.PerioperativeChemotherapyversusSurgeryAlone

forResectableGastroesophagealCancer奠定胃癌围手术期化疗地位-MAGIC研究缺点：下段食管腺癌和跨越齿线的腺癌患者所占比例较低，仅为26%对于可切除的胃癌和食管下段腺癌，围手术期化疗可减小肿瘤体积和降低分期，提高无进展生存率和总生存率CunninghamD,etal:NewEnglandJournalofMedicine2006,355(1):11-20.30%vs17%，P＜0.00136%

vs

23%，P=0.009YchouM,etal.Journalofclinicaloncology2011,29(13):1715-1721.化疗：顺铂100mg/m2d1+5-Fu800mg/m2d1-5术前2-3周期，术后3-4周期PerioperativeChemotherapyComparedWithSurgeryAloneforResectableGastroesophagealAdenocarcinoma:AnFNCLCCandFFCDMulticenterPhaseIIITrialFFCD-9703研究共纳入224例食管/胃癌患者，下段食管腺癌和跨越齿线的腺癌患者高达75%术前化疗可使包括AEG在内的食管癌/胃癌患者获益YchouM,etal.Journalofclinicaloncology2011,29(13):1715-1721.组别DFS（%）5yOS（%）单纯手术1924术前化疗3438Preoperativechemo(radio)therapyversusprimarysurgeryforgastroesophagealadenocarcinoma:Systematicreviewwithmeta-analysiscombiningindividualpatientandaggregatedataUlrichRonellenfitsch,etal.EuropeanJournalofCancer(2013)49,3149–3158Preoperativechemo(radio)therapyversusprimarysurgeryforgastroesophagealadenocarcinoma:Systematicreviewwithmeta-analysiscombiningindividualpatientandaggregatedataUlrichRonellenfitsch,etal.EuropeanJournalofCancer(2013)49,3149–31585年生存绝对获益10%新辅助化疗vs单纯手术新辅助放化疗vs单纯手术新辅助放化疗vs新辅助化疗放疗靶区勾画主要内容AEG新辅助放化疗的研究多包涵在食管癌或胃癌中，结论尚不一致UrbaSG,etal.JournalofClinicalOncology2001,19(2):305-313.术前化放组：顺铂+氟尿嘧啶+长春新碱放疗45Gy/30次/3周术前放化组pCR为28%局部复发率19%vs42%（p=0.0002）RandomizedTrialofPreoperativeChemoradiationVersusSurgeryAloneinPatientsWithLocoregionalEsophagealCarcinoma术前放化组的局控优势未能转化为生存获益UrbaSG,etal.JournalofClinicalOncology2001,19(2):305-313.术前化疗1周期：

顺铂80mg/m2d1

氟尿嘧啶800mg/m2d1-4同期放疗35Gy/15次BurmeisterBH,etal.LancetOncol2005,6(9):659-668.Surgeryaloneversuschemoradiotherapyfollowedbysurgeryforresectablecanceroftheoesophagus:arandomisedcontrolledphaseIIItrial术前放化可提高R0切除率，但未使生存获益BurmeisterBH,etal.LancetOncol2005,6(9):659-668.（22%）WalshTN,etal.NewEnglandJournalofMedicine1996,335(7):462-467.ACOMPARISONOFMULTIMODALTHERAPYANDSURGERYFORESOPHAGEALADENOCARCINOMA术前化疗2周期氟尿嘧啶15mg/kg，d1-5，30-35

顺铂75mg/m2,d7、37同期放疗4MV-8MV

40Gy/15f，d1-19

WalshTN,etal.NewEnglandJournalofMedicine1996,335(7):462-467.组别MST（m）3yOS（%）S116S+CRT3232术前化放疗组OS和中位生存期显著高于单纯手术组研究不足：单纯手术组与多数文献报道的30%~40%的5年生存率不相符，一直备受争议术前化疗2周期：顺铂100mg/m2d1

；氟尿嘧啶1000mg/m2d1-4同步放疗：50.4Gy/28fTepperJ,etal.JournalofClinicalOncology2008,26(7):1086-1092.PhaseIIITrialofTrimodalityTherapyWithCisplatin,Fluorouracil,Radiotherapy,andSurgeryComparedWithSurgeryAloneforEsophagealCancer:CALGB9781术前放化疗提高OS及PFS，术后并发症无明显增加TepperJ,etal.JournalofClinicalOncology2008,26(7):1086-1092.组别nMST（m）5yOS（%）S262116S+CRT305239研究不足：原计划入组475例，但入组速度较慢试验提前关闭，仅56例患者,说服力不足Neoadjuvantchemoradiotherapyplussurgeryversussurgeryaloneforoesophagealorjunctionalcancer(CROSS):long-termresultsofarandomisedcontrolledtrial术前放化组：卡铂：2mg/ml/min，每周，共5次紫杉醇：50mg/m2，每周，共5次4-6周随机放疗：41.4Gy/23fP.VanHagen,etal.LancetOncol2015,16(9):1090-1098.病理完全缓解率：腺癌为23%；鳞癌为49%新辅助放化疗提高潜在可切除食管癌及食管胃交界癌患者生存P.VanHagen,etal.LancetOncol2015,16(9):1090-1098.Neoadjuvantchemoradiotherapyplussurgeryversussurgeryaloneforoesophagealorjunctionalcancer(CROSS):long-termresultsofarandomisedcontrolledtrialCROSS研究生存数据更新（2015）建议新辅助放化疗后手术可作为可切除的局部晚期食管癌或食管胃交界癌的标准方法P.VanHagen,etal.LancetOncol2015,16(9):1090-1098.KumagaiK,etal..EuropeanJournalofSurgicalOncology(EJSO)2015,41(3):282-294.Survivalbenefitandadditionalvalueofpreoperativechemoradiotherapyinresectablegastricandgastro-oesophagealjunctioncancer:Adirectandadjustedindirectcomparisonmeta-analysisHR0.7595%CI0.65～0.86，P<0.001新辅助化放疗与单纯手术相比，患者生存获益明显新辅助化疗vs单纯手术新辅助放化疗vs单纯手术新辅助放化疗vs新辅助化疗放疗靶区勾画主要内容化疗：FLP方案放疗30Gy/15次StahlM,etal.JournalofClinicalOncology2009,27(6):851-856.PhaseIIIComparisonofPreoperativeChemotherapyComparedWithChemoradiotherapyinPatientsWithLocallyAdvancedAdenocarcinomaoftheEsophagogastricJunction该研究入组人群均为AEG患者，即去除了食管癌和胃体癌等其他部位肿瘤的混杂因素拟计划入组354例AEG患者，进行困难仅有126例患者纳入研究，且放疗剂量偏低P=0.07StahlM,etal.JournalofClinicalOncology2009,27(6):851-856.组别pCR(%)淋巴结阴性率(%)MST（m）3yOS（%）CT2372128CRT16643348PhaseIIIComparisonofPreoperativeChemotherapyComparedWithChemoradiotherapyinPatientsWithLocallyAdvancedAdenocarcinomaoftheEsophagogastricJunctionBurmeisterBH,etal.EuropeanJournalofCancer2011,47(3):354-360.术前化疗组DDP

80mg/m2

；5-Fu1000mg/m2，

d1，21术前同步放化疗：30Gy/15次DDP

80mg/m2

；5-Fu800mg/m2，

d1，21Isconcurrentradiationtherapyrequiredinpatientsreceivingpreoperativechemotherapyforadenocarcinomaoftheoesophagus?ArandomisedphaseIItrial术前放化疗较术前化疗生存无明显获益组别MST（月）mPFS（月）5yOS（%）CT291436CRT322645BurmeisterBH,etal.EuropeanJournalofCancer2011,47(3):354-360.KumagaiK,etal..EuropeanJournalofSurgicalOncology(EJSO)2015,41(3):282-294.HR=0.7195%CI0.45e1.12,P=0.146Survivalbenefitandadditionalvalueofpreoperativechemoradiotherapyinresectablegastricandgastro-oesophagealjunctioncancer:Adirectandadjustedindirectcomparisonmeta-analysisArandomizedclinicaltrialofneoadjuvantchemotherapy

versus

neoadjuvantchemoradiotherapyforcancerof

theoesophagusorgastro-oesophagealjunction术前化疗：FP方案，3周期（每21d）术前放化疗：同方案化疗+40Gy/20fKlevebro

F,etal.AnnOncol.2016Apr;27(4):660-7.术前放化疗可提高病理缓解率、R0切除率，降低淋巴结转移率且未增加毒副作用、手术相关死亡率及术后并发症Klevebro

F,etal.AnnOncol.2016Apr;27(4):660-7.49%vs47%P=0.7774%(TRG½)vs46%(TRG¾)P=0.001Klevebro

F,etal.AnnOncol.2016Apr;27(4):660-7.生存率与术前放化疗/术前化疗无关，但与TRG相关Arandomizedclinicaltrialofneoadjuvantchemotherapy

versus

neoadjuvantchemoradiotherapyforcancerof

theoesophagusorgastro-oesophagealjunctionSurvivalafterneoadjuvantchemotherapyversusneoadjuvantchemoradiotherapyforresectableesophagealcarcinoma:Ameta-analysisFanM,etal.ThoracCancer.2016Mar;7(2):173-81术前放化疗可提高患者pCR，但术后死亡率增加RR=6.48,95%CI3.36–12.49;P<0.001FanM,etal.ThoracCancer.2016Mar;7(2):173-81HR2.96,95%CI1.38–6.37;P=0.005术前放化疗可提高食管癌患者OS、DFSHR0.73,95%CI0.61–0.89;P=0.02HR0.73,95%CI0.54–0.98;P=0.037FanM,etal.ThoracCancer.2016Mar;7(2):173-81TakeHomeMessage新辅助放化疗和新辅助化疗对于局部进展期AEG较单纯手术提高疗效新辅助放化疗能够达到较高的pCR，是否较新辅助化疗能提高AEG患者生存尚需更多前瞻性研究数据新辅助放化疗在综合考虑患者耐受性的同时，建议照射剂量适当提高在合并有食管鳞癌数据的荟萃分析中，新辅助放化疗疗效优于

新辅助化疗新辅助化疗vs单纯手术新辅助放化疗vs单纯手术新辅助放化疗vs新辅助化疗放疗靶区勾画主要内容NCCN指南靶区勾画Siewert不同分型淋巴结转移规律有所不同，关于AEG患者放疗高危淋巴结区域的设定未达成共识NCCN指南中对于AEG的靶区设定

SiewertI型和II型AEG参考食管癌放疗指南SiewertIII型AEG则需要根据临床不同情况，参考食管癌或者胃癌放疗指南，根据肿瘤负荷的位置而做相应的更改高危淋巴结区推荐为邻近的食管周围、胃周、胰腺上、腹腔干淋巴结和脾门淋巴结区EORTC推荐的淋巴结预防照射区域1贲门右淋巴结2贲门左淋巴结7胃左动脉干淋巴结9腹腔干淋巴结19膈下淋巴结20食管裂孔处淋巴结110下胸部食管旁淋巴结111膈上淋巴结112中纵隔后淋巴结O.Matzingeretal.RadiotherapyandOncology92(2009)164–1751贲门右淋巴结2贲门左淋巴结3胃小弯淋巴结4sa胃短血管淋巴结7胃左动脉淋巴结9腹腔干淋巴结11p脾动脉近端淋巴结19膈下淋巴结20食管裂孔处淋巴结110下胸部食管旁淋巴结111膈上淋巴结EORTC推荐的淋巴结预防照射区域O.Matzingeretal.RadiotherapyandOncology92(2009)164–1751贲门右淋巴结2贲门左淋巴结3胃小弯淋巴结4sa胃短血管淋巴结7胃左动脉淋巴结9腹腔干淋巴结10脾门淋巴结√11p脾动脉近端淋巴结11d脾动脉远端淋巴结√19膈下淋巴结20食管裂孔处淋巴结110下胸部食管旁淋巴结111膈上淋巴结EORTC推荐的淋巴结预防照射区域O.Matzingeretal.RadiotherapyandOncology92(2009)164–175AEG靶区勾画部分相关研究作者年限照射方式放疗范围放疗剂量文献来源Walsh1996普放（1990.05~1995.12）头脚方向5cm，轴向2-3cm40Gy/15fNewEnglandJournalofMedicine1996,335(7):462-467.Urba20013D-CRT（1989~1994）头尾外扩5cm，轴向外扩2cm45Gy/30fJournalofClinicalOncology2001,19(2):305-313.Burmeister2005普放（1994.11~2000.9）病变上下5cm范围及区域淋巴结35Gy/15fLancetOncol2005,6(9):659-668.Tepper(CALGB9781)2008普放（1997~2000）Tumor纵向外扩5cm，轴向外扩2cm

肿瘤位于隆突上2cm，包括锁上淋巴结50.4Gy/28fJournalofClinicalOncology2008,26(7):1086-1092.Stahl20093D-CRT（2000.11~2005.12）CTVt=GTV+头5cm+尾3cm+环周2cmCTVn=GTVn+1cmCTV=NO.1、2、3、7、9、10、1130Gy/15次JournalofClinicalOncology2009,27(6):851-856.