第16章肝的生化

Chapter12BiochemistryinLiver第十六章肝的生物化学肝是人体重要的器官，重约1~1.5kg，具有多种多样的代谢功能，它在体内糖、脂、蛋白质、维生素、激素等物质的代谢中均起着重要的作用。同时，肝还有分泌、排泄、生物转化等方面的功能。肝的组织结构和化学构成特征:1.具有肝动脉和门静脉双重血供；2.具有丰富的血窦；3.有两条输出通道；4.含有丰富的酶类。Section1FunctionofLiverinMaterialMetabolism

第一节肝在物质代谢中的作用作用：维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供给。糖异生；肝糖原的合成与分解；糖酵解途径。肝内进行的糖代谢途径:一、肝在糖代谢中的作用不同营养状态下肝内的糖代谢饱食状态肝糖原合成↑；过多糖那么转化为脂肪，以VLDL形式输出。空腹状态肝糖原分解↑。饥饿状态以糖异生为主；脂肪发动↑→酮体生成↑→节省葡萄糖。二、肝在脂类代谢中的作用肝内进行的脂类代谢主要有:

脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化；酮体的生成；胆固醇的合成与转变；脂蛋白与载脂蛋白的合成(VLDL,HDL,apoCⅡ)；脂蛋白的降解(LDL)。作用：在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。肝在脂类代谢各过程中的作用消化吸收分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需。合成脂肪酸、甘油三酯、酮体、胆固醇、磷脂。分解脂肪酸的

-氧化、胆固醇的降解与排泄、LDL的降解。运输合成与分泌VLDL;HDL;apoCⅡ;LCAT。三、肝在蛋白质代谢中的作用在血浆蛋白质代谢中的作用合成与分泌血浆蛋白质〔球蛋白除外〕去除血浆蛋白质〔清蛋白除外〕在氨基酸代谢中的作用氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等〔支链氨基酸除外〕。去除血氨及胺类，合成尿素。四、肝在维生素代谢中的作用脂溶性维生素的吸收。维生素的储存是VitA、E、K和B12的主要储存场所。维生素的运输视黄醇结合蛋白的合成，VitD结合蛋白的合成。维生素的转化VitD3→25-(OH)-VitD3；水溶性维生素→辅酶的组成成分。五、肝在激素代谢中的作用激素主要在肝中转化，降解或失去活性的过程称为激素的灭活。激素灭活的主要方式是生物转化作用。激素的灭活(inactivationofhormone)：Section2BiotransformationFunctionofLiver第二节肝的生物转化作用体内物质代谢产生的各种生物活性物质、代谢终产物如激素、神经递质、胆色素、氨及胺等，以及由外界进入人体的各种异物、毒物如食品添加剂、药物、色素等大多不能转变为建造组织细胞的原料，也不能彻底氧化分解供能，故称为非营养物质。一、生物转化作用的概念生物转化作用〔biotransformation〕是指各种非营养物质在体内的代谢，并使之转变成为易于排泄的形式。主要器官：肝、肺、肠、胃。内源性：如激素、胺类等外源性：如药物、毒物等转化对象：非营养物对体内的非营养物质进行转化，使其灭活(inactivate)，或解毒(detoxicate)；更为重要的是可使这些物质的溶解度增加，易于排出体外。但有些化合物经生物转化后毒性增强。生物转化的意义生物转化的方式〔反响类型〕：1．第一相反响使作用物的某些基团转化或分解，理化性质改变，包括：氧化、复原和水解反响。有些物质经过第一相反响即可顺利排出体外。2．第二相反响与强极性物质的结合反响，使其水溶性增强，易于排出，包括结合反响。氧化反响是最主要的第一相反响，由肝细胞微粒体中的加单氧酶系、线粒体中的胺氧化酶系或胞液及线粒体中的脱氢酶系催化。二、生物转化中的化学反响〔一〕氧化反响存在于肝细胞微粒体，以细胞色素P450为终末电子传递体，能直接激活氧分子，使一个氧原子加到作用物分子上，生成羟基化合物；另一个氧原子复原为水，因此又称为羟化酶或混合功能氧化酶。1.加单氧酶系：催化的根本反响:RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP++H2O产物：羟化物或环氧化物。举例:苯胺对氨基苯酚多环芳烃的生物转化反响存在于肝细胞线粒体，可催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛，并进一步受胞浆脱氢酶的催化脱氢氧化生成酸。

RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O2.单胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)分布于胞液，有醇脱氢酶(alcoholdehydro-genase,ADH)及醛脱氢酶(aldehydedehydro-genase,ALDH)两种，均以NAD+为辅酶，分别作用于醇类或醛类，产生醛或酸。3.脱氢酶系：主要有硝基复原酶(nitroreductase)和偶氮复原酶(azoreductase)两类，存在于微粒体，可接受NADPH的氢，将硝基化合物和偶氮化合物复原成胺类。〔二〕复原反响包括酯酶、酰胺酶及糖苷酶等，主要分布于胞液，可催化不同类型物质的水解。〔三〕水解反响某些非营养物质，无论是否经过氧化、复原与水解，它们的极性基团可与一些内源性小分子物质结合，使其生物活性、分子大小、溶解度等发生改变，这就是生物转化中的结合反响。〔四〕结合反响结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反响。结合反响大多数在肝细胞的微粒体、胞液或线粒体内进行。可供结合的物质主要有葡萄糖醛酸〔GA〕、硫酸、乙酰辅酶A、谷胱甘肽、甘氨酸、甲基等物质或基团等。是结合反响中最普通的一种，在微粒体中进行。凡含有醇、酚、硫酚、胺及羧基等极性基团的化合物在酶的作用下均可与GA进行结合反响，产物是醚型或酯型-葡萄糖醛酸苷。1.葡萄糖醛酸〔GA〕结合反响：反响所需GA来自胞液中的尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸〔UDPGA〕，UDPGA来自糖代谢，由1-磷酸葡萄糖和UTP通过糖醛酸循环生成。2NAD+2NADH+2H+UDPG脱氢酶葡萄糖醛酸基的直接供体：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)催化酶：葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyltransferase,

UGT)。举例：+UDPGA苯酚+UDP苯-β-葡糖醛酸苷在胞浆中进行，各种醇、酚、芳胺类化合物均可在硫酸转移酶的作用下与硫酸结合，生成硫酸酯。反响中的硫酸必须首先活化成3´-磷酸腺苷-5´-磷酰硫酸〔PAPS〕，才能进行结合反响。2.硫酸结合反响：硫酸供体：3´-磷酸腺苷5´-磷酰硫酸(PAPS)。催化酶：硫酸转移酶(sulfatetransferase

)举例：雌酮＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯芳胺类化合物〔-NH2〕主要在胞液乙酰基转移酶作用下与来自糖、脂、蛋白质代谢的乙酰辅酶A的乙酰基结合。苯甲酸、苯乙酸〔-COOH〕那么可在线粒体酶系作用下，先与辅酶A结合形成酰基辅酶A，再与甘氨酸或谷氨酰胺结合。3.酰基结合反响：异烟肼乙酰辅酶A乙酰异烟肼辅酶A酰基结合反响4.谷胱甘肽结合反响：环氧萘谷胱甘肽S-二氢萘醇谷胱甘肽5.甘氨酸结合反响：苯甲酰CoA甘氨酸马尿酸辅酶A6.甲基化反响：尼克酰胺N-甲基尼克酰胺甲基的供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)1．反响的连续性一种物质在体内的转化往往同时或先后发生多种反响，产生多种产物，一般先氧化再结合。2．反响类型的多样性同一类或同一种物质在体内也可进行多种不同反响。3．解毒与致毒的双重性一种物质经过一定的转化后，其毒性可能减弱〔解毒〕也可能增强〔致毒〕。三、生物转化作用的假设干特点1．药物或毒物对生物转化酶类的诱导作用。2．药物或毒物对生物转化的抑制作用。3．年龄对生物转化的影响：胎儿、新生儿、老年人生物转化能力减弱。4．肝的病变对生物转化的影响：对药物或毒物的摄取、转化作用减弱。四、影响生物转化的因素Section3MetabolismofBileandBileAcids第三节胆汁和胆汁酸的代谢胆汁〔bile〕是肝细胞的分泌液，由肝细胞分泌后经胆道系统流入胆囊储存，在经总胆管流入十二指肠。胆汁既作为消化液促进脂类的消化吸收，又作为一种排泄液将体内某些代谢产物及生物转化的产物如胆红素，药物、毒物等输送至肠道，随粪便排出。一、胆汁胆汁中特有的化学成分包括胆汁酸盐〔bilesalts〕、胆色素、胆固醇和卵磷脂等。胆汁酸盐是胆汁酸的盐类，含量最多，占胆汁固体成分的一半以上。二、胆汁酸的代谢与功能胆汁酸〔bileacid〕是胆汁中的主要化学成分，它是胆固醇在肝中的主要转化产物。按来源分初级胆汁酸(primarybileacid)次级胆汁酸(secondarybileacid)游离胆汁酸(freebileacid)结合胆汁酸(conjugatedbileacid)按结构分〔一〕胆汁酸的分类初级胆汁酸是以胆固醇为原料在肝中合成的。初级胆汁酸合成的关键酶是7

-羟化酶。〔二〕胆汁酸的代谢1．初级胆汁酸的生成：游离型初级胆汁酸主要是胆酸〔cholicacid〕和鹅脱氧胆酸〔chenodeoxycholicacid〕两种。游离型初级胆汁酸胆酸COOH鹅脱氧胆酸初级胆汁酸通常在其羧酸侧链上结合有一分子甘氨酸或一分子牛磺酸，从而形成结合型初级胆汁酸，如甘氨胆酸，甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺胆酸和牛磺鹅脱氧胆酸。结合型初级胆汁酸CONHCH2CH2SO3H牛磺胆酸甘氨胆酸CONHCH2COOH次级胆汁酸是初级胆汁酸在肠道细菌的作用下生成的。进入小肠下部及大肠的结合型初级胆汁酸可在肠道细菌的作用下水解或/和7位脱羟基而生成结合型或游离型的次级胆汁酸。2．次级胆汁酸的生成：主要的游离型次级胆汁酸是脱氧胆酸〔deoxy-cholicacid〕和石胆酸〔lithocholicacid〕两种，分别由胆酸和鹅脱氧胆酸在7位脱羟基后生成。胆酸7

-羟基脱氧脱氧胆酸初级胆汁酸次级胆汁酸初级胆汁酸转变为次级胆汁酸石胆酸鹅脱氧胆酸7

-羟基脱氧次级胆汁酸初级胆汁酸游离型次级胆汁酸也可与甘氨酸或牛磺酸结合，形成结合型次级胆汁酸，主要包括甘氨脱氧胆酸和牛磺脱氧胆酸。石胆酸由于溶解度较低，通常随粪便排出体外。在肠道内大局部初级和次级胆汁酸被重吸收入血，经门静脉入肝，被肝细胞摄取，游离型胆汁酸被摄取后重新结合为结合型胆汁酸，再随胆汁排入肠道，形成胆汁酸的肠肝循环。三、胆汁酸的肠肝循环胆汁酸肠肝循环的过程正常成人肝、胆内胆汁酸代谢池约3~5g，每餐后胆汁酸可进行2~4次肠肝循环。生理意义：使有限的胆汁酸反复使用，最大限度地发挥其生理作用。四、胆汁酸的功能胆汁酸的立体构型具有亲水和疏水的两个侧面，表现出很强的界面活性，能降低水和油两相间的外表张力。疏水侧亲水侧甘氨胆酸的立体构型胆汁酸的主要生理功能促进脂类物质的消化吸收。维持胆汁中胆固醇的溶解：即胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值≥10︰1。第四节血红素代谢主要部位:骨髓的幼红细胞和网织红细胞根本原料:琥珀酰CoA,Gly,Fe2+过程:起始、终末在线粒体；中间阶段在胞液关键酶：ALA合酶血红蛋白(Hb)珠蛋白(globin,a2b2)亚铁血红素(heme)一、血红素的生物合成NNNNFeCH2CH2COOHCH2CH2COOHCH3CH3CH=CH2H3CH3CCH2CHFe卟啉环平面血红素结构〔2〕血红素合成的调节1)ALA合酶(限速酶，最主要〕A、受血红素的反响抑制调节。血红素生成过多时，可自发氧化成高铁血红素，后者不仅阻遏ALA合酶的合成，还能直接抑制ALA合酶的活性，从而减少血红素的生成。B、ALA合酶易受到其它化合物的诱导和阻遏作用。5β-二氢睾丸酮诱导ALA合酶的生成。许多在肝脏中进行生物转化的物质---致癌剂、药物、杀虫剂。

2)促红细胞生成素(EPO)EPO是红细胞生成的主要调节剂。EPO可同原始红细胞的膜受体结合，刺激有丝分裂，促进DNA和RNA的合成，加速有核红细胞的成熟以及血红素和Hb的合成(EPO可以诱导ALA合酶的生成促进血红素的生成〕，促使原始红细胞的增殖和分化。3〕铅和重金属、复原剂的影响ALA脱水酶、亚铁螯合酶对铅和重金属的抑制非常敏感。亚铁螯合酶还需要有复原剂存在时才有活性。珠蛋白立体结构(a)及血红蛋白的形成(b)(a)(b)2血红蛋白(Hb)的合成a2b2四聚体〔血红蛋白〕ab稳定的二聚体(a)胆色素〔pigment〕是铁卟啉化合物在体内分解代谢的主要产物，包括胆红素(bilirubin)、胆绿素(biliverdin)、胆素原(bilinogens)和胆素(bins)等多种化合物。二、血红素的分解代谢正常情况下，铁卟啉化合物在体内的分解代谢产物主要随胆汁排出。因其具有一定的颜色，故称胆色素。体内的铁卟啉化合物有血红蛋白(Hb)、肌红蛋白(Mb)、过氧化物(氢)酶及细胞色素等。一、胆红素的来源胆红素主要来源于血红蛋白分解〔80％〕。Hb是红细胞〔RBC〕的主要成分，由一分子珠蛋白和四分子血红素构成。血红素由Fe2+与原卟啉IX组成，故称为铁卟啉化合物。在单核吞噬细胞系统中，衰老的RBC被破坏，其中的血红素在这些组织中分解生成胆色素。另外小局部的胆红素来自非血红蛋白的血红素，分别为肌红蛋白、过氧化物〔氢〕酶、细胞色素等。极少局部的胆红素是由造血过程中骨髓内的Hb、血红素或新生RBC少量分解而来，即所谓无效造血产生的胆红素。血红素在肝、脾、骨髓的单核-吞噬细胞系统的微粒体血红素加氧酶的作用下，卟啉环分子中的-次甲基桥〔=CH-〕被氧化断裂，释放出CO、Fe3+，并使两侧的吡哆环羟化生成胆绿素。此反响需要O2和NADPH参加，并且是胆红素生成的限速步骤。〔一〕胆红素的生成胆绿素进一步在胞液中胆绿素复原酶〔辅酶为NADPH〕的催化下，迅速被复原成胆红素。胆红素的生成血红蛋白血红素＋珠蛋白氨基酸胆红素胆绿素胆红素的生成过程胆红素的性质由于分子内氢键形成，亲水性基团被屏蔽，故胆红素具有很强的亲脂疏水性，对大脑细胞有毒性作用。胆红素的空间结构示意图在单核吞噬细胞系统中形成的胆红素透出细胞，进入血液，主要与清蛋白结合成复合物并转运至肝。这种结合作用既增加了胆红素在血浆中的溶解度，又限制了胆红素自由透过生物膜所造成的对组织细胞的毒性作用。〔二〕胆红素的转运正常成人每100ml血浆能结合20~25mg胆红素，而正常血浆的胆红素浓度只有0.1~1.0mg/100ml(1.7~17.0

mol/L)，故在正常情况下，不致有大量游离胆红素进入细胞产生毒性作用。某些有机阴离子如磺胺类、抗生素、水杨酸、胆汁酸、脂肪酸可与胆红素竞争与清蛋白结合，而促使胆红素游离出来，增加其透入细胞的可能性。未经肝细胞转化的胆红素，称为未结合胆红素或游离胆红素。这种与清蛋白结合的胆红素不能被肝外组织细胞摄取，惟有肝细胞能摄取它。〔三〕胆红素的转化血液入肝后，胆红素先要从复合物中游离出来，被肝细胞上特异的受体蛋白质摄取后，立即与胞浆中的载体蛋白〔Y蛋白与Z蛋白〕结合，并被运送至内质网，经酶促转化作用形成葡萄糖醛酸胆红素。此过程需要的UDPGA作为GA的供体，由葡萄糖醛酸基转移酶催化进行。胆红素葡糖醛酸一酯+UDP-葡糖醛酸UDP-葡糖醛酸基转移酶胆红素葡糖醛酸二酯+UDP胆红素+UDP-葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸一酯+UDPUDP-葡糖醛酸基转移酶葡葡糖醛酸胆红素的生成胆红素葡糖醛酸二酯的结构经肝细胞处理后转变成的葡萄糖醛酸胆红素称为结合胆红素。结合胆红素在肝细胞内经溶酶体、高尔基复合物转运至毛细胆管，随胆汁排入肠道。

胆红素转化的意义：①胆红素经转化后，性质发生了改变，从极性很低的脂溶性游离型变成为极性较强的水溶性化合物，从胆汁排入小肠。②解除了胆红素的毒性，结合胆红素对机体无毒性，它为胆红素经肝解毒而来。

胆红素排入肠道后，在肠道细菌的作用下，先脱掉GA，再被逐步复原成为胆素原〔包括中胆素原、粪胆素原和少量尿胆素原〕。粪胆素原在肠管下段或随粪便排出后与空气接触，可被氧化成粪胆素，成为粪便中的主要色素。〔四〕胆色素的肠肝循环结合胆红素胆素原肠菌葡萄糖醛酸还原胆素氧化胆素原和胆素的生成过程﹡胆素原：中胆素原，粪胆素原，尿胆素原﹡胆素：粪胆素，尿胆素游离胆红素在小肠下段生成的胆素原约有10~20%可被肠粘膜重吸收，经门静脉入肝，其中大局部再由肝排入胆道，构成胆色素的肠肝循环(bilinogenenterohepati