白蛋白紫杉醇在晚期胃癌中的应用课件

白蛋白紫杉醇在晚期胃癌中的应用10102目录CONTENT白蛋白紫杉醇的作用机制及优势白蛋白紫杉醇在晚期胃癌中的应用01白蛋白结合型紫杉醇的作用机制及优势紫杉类药物研发历程紫杉醇发现紫杉醇开始研究紫杉醇获得

FDA批准多西紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇上市1967年1983年201820051996年1992年史清文.天然药物化学史话：紫杉醇[J].中草药.2011.42(10):1878-1884Kingstone

D

G

I,et

al.The

taxane.diterpenoids[J].Prog

Chen

Org

Nat

Prod,1993,61:1-2064销售额;第二季度;

16%;16%降低疗效销售额;第一季度;

84%;84%销售额;第二季度;

16%;16%增加毒性销售额;第一季度;

84%;84%销售额;第二季度;

16%;16%使8用4%不便销售额;第一季度;

84%;84%紫杉醇及多西紫杉醇是一种广谱抗癌药，但是高度不溶于水,需要使用助溶剂（如聚乙烯蓖麻油等），从而会导致传统紫杉类药物存在局限性超敏反应增加骨髓抑制增加神经毒性助溶剂包裹紫杉醇降低生物利用度助溶剂影响合并药物疗效（如蒽环类）需要激素、抗过敏预处理需要长时间输注需要特殊输液装置平均

130

nm进入血液循环肿瘤血管内皮细胞白蛋白紫杉醇SPARC肿瘤间质gp60受体白蛋白-紫杉醇复合物与SPARC的结合在肿瘤中累积SPARC肿瘤细胞诱导肿瘤细胞凋亡细胞膜穴样凹陷和囊泡与gp60受体结合跨细胞转运形成囊泡穿过内皮细胞与SPARC结合进入肿瘤细胞诱导凋亡白蛋白结合型紫杉醇的独特作用机制主动转运，靶向肿瘤白蛋白结合型紫杉醇6移植瘤小鼠接受等剂量白蛋白紫杉醇和溶剂型紫杉醇白蛋白紫杉醇组肿瘤组织中紫杉醇药物暴露剂量比泰素组高33%白蛋白结合型紫杉醇溶剂型紫杉醇(nCi/g)紫杉醇时间（h）Desai

et

al.

Clin

Cancer

Res.2006;12:1317-1324.肿瘤中白蛋白紫杉醇的曲线下面积(AUC)是传统紫杉醇的1.33倍(P

<0.0001)靶向聚集于肿瘤组织7销售额;第二季度;

16%;16%销售额;第一季度;

84%;84%销售额;第二季度;

16%;16%销售额;第一季度;

84%;84%销售额;第二季度;

16%;16%提高疗效减少毒性使用84%方便销售额;第一季度;

84%;84%将紫杉醇与白蛋白结合，解决了溶解性问题,不再需要使用助溶剂（如聚乙烯蓖麻油等），从而正常组织浓度低4度骨髓抑制更少神经病变恢复快可提高剂量肿瘤组织浓度高不用激素、抗过敏预处理输注时间仅需30分钟不需要特殊输液装置白蛋白结合型紫杉醇的创新优势02白蛋白结合型紫杉醇在晚期胃癌中的应用白蛋白紫杉醇二线治疗转移性胃癌在日本获批10Sasaki

Y,

Nishina

T,

Yasui

H,et

al.

Phase

II

trial

ofnanoparticle

albumin-bound

paclitaxel

as

second-line

chemotherapy

forunresectableor

recurrent

gastric

cancer.

CancerSci.

2014

Jul;105(7):812-7.主要终点:疾病控制率(ORR);次要终点:疾病控制率(DCR)，无进展生存期(PFS),总生存期(OS),安全性年龄20-74岁ECOG

PS：0-2分组织学:胃腺癌经过一次含氟尿嘧啶的治疗并复发或进展N=56白蛋白结合型紫杉醇260mg/m2,

d1,

Q3W静脉滴注30分钟,无需进行预处理PD或不可耐受的毒性白蛋白结合型紫杉醇二线治疗不可切除或复发性胃癌日本批准白蛋白紫杉醇用于胃癌治疗的Ⅱ期研究研究目的：评估白蛋白结合型紫杉醇二线线治疗不可切除或复发性胃癌的疗效及安全性11白蛋白结合型紫杉醇二线治疗不可切除或复发性胃癌显著提高晚期胃癌患者的客观缓解率(ORR)变量N%完全缓解CR11.9部分缓解PR1425.9疾病稳定SD1731.9疾病进展PD2138.9未评价11.9总缓解率ORR,%(95%

CI）27.8(16.5

-

41.6)疾病控制率DCR,%(95%

CI)59.3(45.0

-

72.4)Sasaki

Y,

Nishina

T,

Yasui

H,et

al.

Phase

II

trial

ofnanoparticlealbumin-bound

paclitaxel

assecond-linechemotherapyforunresectable

or

recurrent

gastric

cancer.

CancerSci.

2014

Jul;105(7):812-7.12白蛋白结合型紫杉醇二线治疗不可切除或复发性胃癌延长晚期胃癌患者的PFS和OS变量时间95%CI中位无进展生存期PFS，月2.92.4-3.6中位总生存期，月9.26.9-11.4Sasaki

Y,

Nishina

T,

Yasui

H,et

al.

Phase

II

trial

ofnanoparticle

albumin-bound

paclitaxel

as

second-line

chemotherapy

forunresectableor

recurrent

gastric

cancer.

CancerSci.

2014

Jul;105(7):812-7.13不良反应耐受性良好白蛋白结合型紫杉醇二线治疗不可切除或复发性胃癌Sasaki

Y,

Nishina

T,

Yasui

H,et

al.

Phase

II

trial

ofnanoparticle

albumin-bound

paclitaxel

as

second-line

chemotherapy

forunresectableor

recurrent

gastric

cancer.

CancerSci.

2014

Jul;105(7):812-7.3、4级不良反应：49.1%患者发生3、4级中性粒细胞减少，1例患者发生4级贫血和9例患者发生4级中性粒细胞减少；23.6%患者发生3度外周神经病变14紫杉醇在晚期转移性胃癌治疗中的推荐一线治疗中国临床肿瘤学会指南工作委员会.胃癌诊疗指南2018.V1.人民卫生出版社紫杉醇在晚期转移性胃癌治疗中的推荐二线治疗中国临床肿瘤学会指南工作委员会.胃癌诊疗指南2018.V1.人民卫生出版社Takashima

A,

Shitara

K,

Fujitani

K,

et

al.

Peritoneal

metastasis

as

a

predictive

factor

for

nab-paclitaxel

in

patients

with

pretreated

advanced

gastric

cancer:anexploratory

analysis

of

the

phase

III

ABSOLUTE

trial.

Gastric

Cancer.

2018

May31研究目的：研究白蛋白结合型紫杉醇二线治疗晚期胃癌有效性的预测因素白蛋白结合型紫杉醇vs溶剂型紫杉醇ABSOLUTE亚组分析:二线治疗晚期胃癌的开放、随机、非劣效、Ⅲ期临床试验主要研究终点为OS，次要研究终点为PFS，TTF,ORR,DCR,SD等晚期胃癌（n=483）R=1:1白蛋白紫杉醇每周（w-nab-PTX）：白蛋白结合型紫杉醇100mg/m2，D1,8,15,Q28dN=240溶剂型紫杉醇每周(w-sb-PTX)：溶剂型紫杉醇80mg/m2，D1,8,15,Q28dN=243腹膜转移（PM）组无腹膜转移（no

PM）组PM组

no

PM组17ABSOLUTE亚组分析:二线治疗晚期胃癌的开放、随机、非劣效、Ⅲ期临床试验白蛋白紫杉醇显著延长腹膜转移晚期胃癌患者的PFS在腹膜转移（PM）组，白蛋白紫杉醇单周方案获得更高的ORR率40%，溶剂型紫杉醇ORR为16.4%（P=0.0172）在PM组，中位PFS在白蛋白紫杉醇组和溶剂型紫杉醇组分别为5.7月和3.7月（HR0.62;95%CI0.46-0.85;P=0.0024）Takashima

A,

Shitara

K,

Fujitani

K,

et

al.

Peritoneal

metastasis

as

a

predictive

factor

for

nab-paclitaxel

in

patients

with

pretreated

advanced

gastric

cancer:anexploratory

analysis

of

the

phase

III

ABSOLUTE

trial.

Gastric

Cancer.

2018

May3118白蛋白紫杉醇显著延长腹膜转移晚期胃癌患者的0STakashima

A,

Shitara

K,

Fujitani

K,

et

al.

Peritoneal

metastasis

as

a

predictive

factor

for

nab-paclitaxel

in

patients

with

pretreated

advanced

gastric

cancer:anexploratory

analysis

of

the

phase

III

ABSOLUTE

trial.

Gastric

Cancer.

2018

May31ABSOLUTE亚组分析:二线治疗晚期胃癌的开放、随机、非劣效、Ⅲ期临床试验分

组HR95%CIPPM组(w-nab-PTX)

vs

(w-sb-PTX)0.630.45-0.880.0060分

组HRa95%CIaPPM组(w-nab-PTX)

vs

(w-sb-PTX)0590.42-0.830.0023a:矫正预后因素在腹膜转移组，白蛋白紫杉醇组的中位总生存为9.9月，优于溶剂型紫杉醇组的8.7月（HR0.63;95%CI0.45-0.88;P=0.0060）19第5版日本胃癌治疗指南推荐：白蛋白紫杉醇用于晚期胃癌二线治疗胡祥.第5版日本《胃癌治疗指南》拔萃.[J]中国实用外科杂志.2018.38(4):396-406日本胃癌学会。胃癌治疗指南[M].5版.东京：金原出版株式会社，2018.国内：白蛋白紫杉醇联合S-1一线治疗转移性胃癌II期研究徐瑞华教授团队开展的II期临床试验，从2012年至2015年间共招募73例未经治疗的转移性胃癌患者，45例男性，28例女性，中位年龄53岁，ECOG评分0-2。首要终点为无进展生存期（PFS），次要终点为客观缓解率（ORR）、总生存（OS）、疾病控制率（DCR）和安全性。治疗方案S-1：1-14天每天两次口服，剂量根据BSA分为40

mg

(BSA<1.25

m2)、50

mg

(1.25≤

BSA<1.50

m2)

and

60

mg

(BSA

≥

1.50m2)；白蛋白紫杉醇Nab-PTX：第1和8天使用，剂量为120mg/m2，静脉输注30分钟；21

天为一个化疗周期He

MM,

et

al.

Phase

II

clinical

trial

of

S-1

plus

nanoparticle

albumin-bound

paclitaxel

in

untreated

patients

with

metastatic

gastric

cancer.

Cancer

Sci.2018Nov;109(11):3575-3582.近期疗效评价N%完全缓解CR45.5部分缓解PR3953.4疾病稳定SD2128.8疾病进展PD45.5未评价56.8总缓解率ORR,%(95%CI）58.9(47.3

-

70.5)疾病控制率DCR,%(95%CI)87.7(79.9

-

95.4)客观缓解率58.9%,疾病控制率87.7%21白蛋白结合型紫杉醇联合S-1一线治疗转移性胃癌改善转移性胃癌患者的PFS和OS研究初期预设的PFS为8个月（相对于DCF方案5.7月），实际中位PFS达到9.63月，OS14.6月。He

MM,

et

al.

Phase

II

clinical

trial

of

S-1

plus

nanoparticle

albumin-bound

paclitaxel

in

untreated

patients

with

metastatic

gastric

cancer.

Cancer

Sci.2018Nov;109(11):3575-3582.22白蛋白结合型紫杉醇联合S-1一线治疗转移性胃癌安全耐受性良好He

MM,

et

al.

Phase

II

clinical

trial

of

S-1

plus

nanoparticle

albumin-bound

paclitaxel

in

untreated

patients

with

metastatic

gastric

cancer.

Cancer

Sci.2018Nov;109(11):3575-3582.大部分AEs较轻，无治疗相关死亡。22例患者（30.1%）出现3级AEs，仅有1例出现4级AE，表现为嗜中性粒细胞减少。3级AEs包括白细胞减少

(13.7%)，嗜中性粒细胞减少

(12.3%)，贫血(5.5%)，血小板减少(1.4%)，腹泻(6.8%)，呕吐(2.7%),口炎(1.4%)，周围神经病变(1.4%)和手足综合症

(1.4%)。23研究样本

N=人群治疗线数研究阶段单药/联合方案ORROS陈嘉

201219经氟尿嘧啶类治疗后复发或难治的晚期胃癌患者一线III期随机对照