流行病学病因研究

病因与危险因素的研究

一、病因及危险因素研究的根本过程与方法二、病例对照研究的设计和实施三、因果推断与病因与危险因素研究的评价原那么一人类对疾病病因的认识简史一人类对疾病病因的认识简史1、疾病与迷信古代人常将疾病的发生归因于鬼、神、

上帝及天意，因此，人们靠祈祷、拜佛及求神等方式以求平安无病一人类对疾病病因的认识简史一人类对疾病病因的认识简史5、“病原体万能时代〞Henle-Koch原理〔一种微生物是不是某病的病原体〕：在相应疾病患者中总是能检出该病原体〔必要病因〕在其他疾病的患者中不能检出该病原体〔效应特异性〕能从相应疾病患者中别离到该病原体，传过几代的培养物能引起实验动物患相同疾病〔充分病因〕能从患该病动物中别离到相同病原体这是当时人们在病因认识方面的一大进步，但目前看来这种提法不够全面，过于偏重病原体的致病作用，忽略了机体的防御作用一人类对疾病病因的认识简史6、多病因学说随着人类同疾病进行斗争，人们逐渐认识到：疾病的发生，一方面与环境有关，另一方面也与宿主〔如机体的抵抗力等〕有关从一个疾病的人群流行表现中，人们看到有人发病有人不发病，于是人们认识到疾病的表现只用单一病因学说是难以解释的。有人提出，疾病的发生不是单一病因引起的，而是多个病因引起的二病因概念“那些能使人群发病概率增加的因素就可以认为是该病的病因；当其中一个或多个因素不存在时，人群中发生该种疾病的几率就下降〞防治高血压心脑血管疾病的死亡率下降高脂血症的防治

三病因模型三角模型——流行病学三角轮状模型——流行病学环疾病因素模型病因链与病因网络模型三角模型—流行病学三角该模型认为：在一个等边三角形上病原体、宿主、环境三者各占一个角，三者处于相互影响的关系优点：同时考虑疾病发生的三要素，是比较全面的，优于单病因论宿主外界环境病原物流行病学三角Gordon从三者的平衡紊乱解释健康和疾病的关系，有五种情况：1、环境、病因、宿主处于平衡状态，所以表现为健康环境病因宿主2、病因的作用增强，疾病发生例如，流感病毒出现新的亚型，那么平衡被破坏而发生疾病的流行病因宿主环境3、宿主状态发生变化，疾病发生例如：大量的外来人涌入林区，他们对森林脑炎没有免疫力，于是发生森林脑炎的流行病因宿主环境4、环境因素的变化加强了病因的作用，造成平衡失调，导致疾病发生例如：连雨之后又遇高温，促进蚊孳生和病毒的繁殖而引起乙脑的流行病因宿主环境5、环境因素的变化，破坏了人的抵抗力而引起疾病例如：被大雨淋后，过度疲劳而引起大叶性肺炎病因宿主环境

轮状模式——流行病学环1、对于大多数疾病来说，病因来自于宿主及环境两方面，而宿主是处于环境包围之中2、宿主既有适应环境的一面，又有受环境的影响发生紊乱的一面3、宿主既有受病因侵害的一面，又有对病因有抵抗、中和、耐受的一面4、病因对宿主发生作用，也受宿主的反作用，同时与环境相互影响、相互作用

社会环境物理环境生物环境化学环境遗传内核宿主病因病因链与病因网络模型按生态学模型或疾病因素模型提供的框架寻找多方面的病因，这些病因相互存在联系，串起来构成一条病因链，多个病因链交错联接起来就形成一张病因网。多病因学说成认事物之间的相互联系，把与发病有关的各种因素均看做是疾病的病因。与某种疾病的发病有关的各种因素及其相互作用关系是很复杂的〔直接-间接，独立-联合等〕。病因链：不同的致病因素与疾病之间构成不同的链接方式病因链：A→B→C→D→E→疾病

矿工→接触矽尘→矽肺→肺功能衰竭→死亡

病因网：环境因素社会因素卫生保健肝癌乙肝病毒感染黄曲霉毒素不洁饮水四病因学研究根本过程和方法发现病因线索临床医生要有敏锐的洞察力和浓厚的研究兴趣，能够从日常繁杂的临床工作中发现不寻常的情况，提出研究问题例如：美国医生Herbst三年间接诊7例15-22岁阴道腺癌患者后产生了高度警觉，大量查阅病例资料，产生了浓厚的研究兴趣，并开始对病因的探究反观我国，以2021年的“奶粉事件〞为例，事实上结石患儿在全国大局部地区早已引起重视，但很多医生仅就疾病诊疗进行研究，直到甘肃儿科医生发现这种不寻常的情况上报，才开始关注问题的根源提出病因假设对于不明病因疾病进行病因学研究，首先必须依据该疾病在人群中的分布特点、临床表现、病理损害的定位及其损害程度，现有水平的各种化验、检查结果，作出一系列的排除诊断，然后检索相关文献，进行系统综合分析的根底上，作出可能的“假设诊断〞例如：反复的阴道刺激物、阴道冲洗或阴道塞的历史，发病前均未使用避孕药，均否认有性交史〔除一例发病后结婚外〕详细了解从胚胎期至发病前的情况，及她们的母亲在妊娠期的情况〔怀孕时出血史、流产史〕描述性研究无阳性发现检验和验证病因假设提出病因假设后，可以采用病例对照的研究方法对可疑致病因素进行筛选，形成初步病因假设，进一步根据重复性原那么，进行屡次病例对照研究，并尽可能多地收集其他生物学上的证据，强化形成的病因假设例1：Herbst:提出病因假设后，首先进行1:4〔8个病例：32个出生条件时间相近的未患病者〕的病例对照研究证实了作者观点：母亲妊娠早期开始持续服用已烯雌酚片显著增加其女儿青春期发生阴道腺癌的危险性例2：“反响停〞事件：1961年德国首先报道海豹肢畸形胎儿，研究者排除遗传、病毒、清洁剂、孕期X线、避孕药之后将目标集中于孕期服用反响停Weiker的回忆性病例对照研究OR=24%÷2.2%=13.9〔95%可信区间：〕服用反应停史病例组母亲对照组母亲合计有12214无3888126合计5090140有服用反应停史的比例24%2.2%McBridgeW.G的双向队列研究

RR=42%÷0.24%=175〔值越大，说明暴露与结局关联的强度越大〕分组儿童数肢体缺陷发病率（%）有肢体缺陷者无肢体缺陷者共计孕8周内有服用反应停史者10142442孕早期无服反应停史者5121434214850.24

第二节病例-对照研究的设计和实施病例-对照研究〔case-controlstudy〕是选择患有和未患有某特定疾病的人群分别作为病例组和对照组，调查两组人群过去暴露于某种或某些可疑危险因素的比例或剂量，判断该暴露因素是否与该疾病有关联及关联程度大小的一种观察性研究方法。探索性病例-对照研究——筛选和概括病因假设检验性病例-对照研究——检验病因假设分类病例-对照研究〔设计〕选择研究对象和估计样本量，确定调查内容和方法调查研究对象，填写调查表,收集资料整理和分析资料，对结果做出讨论撰写报告一、研究对象的选择病例的选择根本原那么：病例足以代表总体人群中该病的病人对照足以代表产生病例的人群总体对照的选择1、病例的选择病例内外部特征的限定a)患同一种疾病的病人〔患病部位、病理学诊断、诊断标准〕b)外部特征〔年龄、性别、种族、职业等〕病例的来源a)以医院为根底的病例：某一所或假设干所医院及门诊部在一定时间内的全部病例或随机样本b)以社区为根底的病例：某一特定时间和地区，通过普查、疾病统计或医院汇总得到的病例，然后选择所有的病例或其中的一个随机样本1、病例的选择病例的类型

类型优点缺点新发病例（首选）对疾病危险因素的回忆比较认真和新鲜，提供的信息较为准确可靠对发病率低的疾病，短期内不易收集到足够的例数现患病例可得到的例数较多，搜集资料较容易对暴露史的回忆极易受患病后改变了的环境条件和生活习惯的影响，不易判断疾病的时间关系死亡病例

他人代为回忆，可靠性较差2、对照的选择对照选择的原那么a)保证对照的代表性b)使对照和病例具有良好的可比性对照的来源a)从当地的全人口中选择b)从医院的其他病人中选对照c)利用病例的配偶、同胞、亲戚、同事或邻居作对照〔遗传因素、环境因素〕2、对照的选择对照的类型分类依据：对照是否与病例在某些因素上进行匹配〔匹配—要求对照组在某些因素或特性上与病例组保持相同，目的是两组比较时排除匹配因素的干扰〕

成组对照——适合于探索性病例-对照研究〔不进行匹配〕配比对照〔进行匹配〕群体匹配：选对照组时，使所要求匹配的因素在比例上与病例组中一致个体匹配：在对象人群中选择一个或以上的对照配给每个病例，使对照在规定的特征〔年龄、性别、住址、民族等〕上与病例相同3、样本大小的估计欲研究因素在对照人群中的估计暴露率P0预期与该暴露有关的相对危险度〔RR〕或优势比〔OR〕所希望到达的显著性检验水平，即统计学检验假设所允许犯假阳性错误概率α所希望到达的检验把握度〔1-β〕，β为统计学检验假设所允许犯假阴性错误的概率

RR:暴露组某病的发病率或死亡率/非暴露组发病率或死亡率说明：暴露于某因素的发病或死亡的概率是非暴露者的多少倍

RR＝1表示暴露和疾病无关RR＞1表示暴露使疾病的危险性增加RR＜1表示暴露使疾病的危险性减少

3、样本大小的估计成组对照样本含量的估计

n=2(Uα+Uβ)2/(p1-p0)p1=p0RR/[1+p0(RR-1)]=0.5(p1+p0)=1-n：病例组或对照组的人数Uα+Uβ：分别为与α及β值对应的标准正态分布的分位数p1：病例组估计的某因素暴露率p0：对照组估计的某因素暴露率3、样本大小的估计成组对照样本含量的估计

n=2(Uα+Uβ)2/(p1-p0)p1=p0RR/[1+p0(RR-1)]=0.5(p1+p0)=1-例：现设计一个研究吸烟与肺癌关系的调查，估计对照组吸烟史比例，即暴露比p0为20%，相对危险度RR约为2，要求α=0.05，β=0.1，求样本大小N3、样本大小的估计

例：现设计一个研究吸烟与肺癌关系的调查，估计对照组吸烟史比例，即暴露比p0为20%，相对危险度RR约为2，要求α=0.05，β=0.1，求样本大小N

3、样本大小的估计例：现设计一个研究吸烟与肺癌关系的调查，估计对照组吸烟史比例，即暴露比p0为20%，相对危险度RR约为2，要求α=0.05，β=0.1，求样本大小N3、样本大小的估计个体匹配样本含量的估计〔1:1配比〕

m为结果不一致的对子数，那么需要的总对子数M为M≈m/(p0q1+p1q0)p0为对照组的暴露比例，p1为病例组的暴露比例p1=p0RR/[1+p0(RR-1)]，q1=1-p1，q0=1-p03、样本大小的估计例：口服避孕药和先天性心脏病的配比病例-对照研究中，对照暴露的比例是p0=0.3，α=0.05〔双侧〕，β=0.1，估计RR=2时，所需要的总对子数M

m为结果不一致的对子数，那么需要的总对子数M为M≈m/(p0q1+p1q0)p0为对照组的暴露比例，p1为病例组的暴露比例p1=p0RR/[1+p0(RR-1)]，q1=1-p1，q0=1-p03、样本大小的估计例：口服避孕药和先天性心脏病的配比病例-对照研究中，对照暴露的比例是p0=0.3，α=0.05〔双侧〕，β=0.1，估计RR=2时，所需要的总对子数Mp1=0.3×2/[1+0.3(2-1)]=0.46q1=1-0.46=0.54q0=1-0.3m=[1.96/2+1.28]2/(2/3-1/2)2=90M=90/(0.3×0.54+0.46×0.7)=186二、研究因素的收集和测量1、暴露因素的规定

服药史、吸烟、接触化学物2、暴露因素的收集

利用调查表收集信息3、信息资料的来源

医疗记录、登记报告、职业史记录、访问调查记录、通信调查表等三、资料的整理和分析整理分析描述性分析推断性分析研究对象的一般特征均衡性检验不匹配不分层的资料分析匹配资料的分析三、资料的整理和分析不匹配不分层资料的分析〔1〕资料按每个暴露因素整理成四格表的形式病例-对照研究资料整理表〔2〕比较两组有暴露史的比例：即a/(a+c)与b/(b+d)是否存显著性差异χ2=(ad-bc)2n/(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)

〔3〕计算暴露与疾病的联系强度：计算优势比(OR)估计相对危险度(RR)。概念：OR是病例组与对照组的暴露比数之比病例组的暴露比数==a/c对照组的暴露比数==b/c

三、资料的整理和分析OR的意义

反映暴露组的疾病危险性为非暴露组的多少倍。OR=1：研究因素与疾病无关联OR＞1：研究因素与疾病正关联，是可能的危险因素OR＜1：研究因素与疾病负关联，是可能的保护因素

三、资料的整理和分析〔4〕OR的可信限OR可信区间：按一定的概率〔称为可信度〕来估计在总体的OR在哪个范围，其上、下限的数值称可信限。Var(InOR)=1/a+1/b+1/c+1/dInOR(95%CI)=InOR±1.96三、资料的整理和分析不匹配不分层资料的分析

例Stewart调查了1299个患癌症而死亡的儿童〔病例组〕，另外调查了1299个同年出生的但没有患癌症的儿童〔对照组〕。两组儿童的母亲在孕期有的腹部受过X线的照射，有的未受过X线的照射，结果见表1。〔1〕比较两组有暴露史的比例：χ2=(ad-bc)2n/(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)=(178×1206-93×1121)2×2598/(271×2327×1299×1299)=29.8查χ2界值表，P＜0.001，说明母亲孕期腹部照过X线与儿童患癌症有联系。〔2〕计算暴露与疾病的联系强度：OR=ad/bc=178×1206/93×1121=2.3说明母亲孕期腹部受过X线照射的儿童患癌症的危险性是未受过X线照射的2.3倍。〔3〕OR的可信限

Var(InOR)=1/a+1/b+1/c+1/d

=1/178+1/93+1/1121+1/1206=0.01809InOR(95%CI)=InOR±1.96=ln2.3±1.96=(1.097,0.569)exp(1.097,0.569)=(3.0,1.77)即ORU=3.0,ORL=1.77三、资料的整理和分析匹配资料的分析

资料按每个暴露因素整理成四格表的形式

表2.配对数据的四格表OR=b/c(c≠0)三、资料的整理和分析计算

χ2=19.5，P＜0.01OR=b/c=29/3=9.67四、主要偏倚及控制主要的偏倚：选择偏倚信息偏倚混杂偏倚五、病例-对照研究结果的解释〔1〕时机作用显著性检验、OR值的置信区间→抽样误差或时机结果无显著性差异〔作用较小、样本含量〕〔2〕偏倚作用抽样时的选择偏倚、资料收集时的回忆偏倚详细探讨发生偏倚的可能性、样本的代表性和资料的可比性〔3〕因果关系因果推断统计学关联与因果关联因果推断标准病因推断标准应用举例一、统计学关联与因果联系1.统计学关联：主要指相关，表示的是变量间的一种数量变化关系2.因果关系：事物间存在的一种固有的内在规律充分认识两者的区别与联系是学好病因推断的关键“相关不等于因果〞统计学关联的本质任何因素和疾病之间的统计学联系都有可能是病因、偶然性〔随机误差〕和偏倚三者或之一、之二造成。2、因果关联有时间先后的相关关系病因〔暴露条件E〕与疾病〔D〕呈相关防治措施与特定效应呈相关

提出假设排除偶然排除虚假前因后果

有偏倚否有时间先后否暴露E与疾病D

有统计学关联否因果关系判断进程69

关联分类图偶然关联有统计学意义关联非因果关联〔选择、测量或混杂偏倚〕因果关联〔有时间先后〕间接因果关联〔间接病因〕直接因果关联〔直接病因〕关联

二、因果推断标准常用的因果推断标准1、关联的时间顺序疑心病因X→疾病Y，那么X必须发生于Y之前实验和队列研究＞病例对照和生态学研究＞横断面研究慢性病需注意X与Y的时间间隔2、关联的强度

关联的强度越大，同弱关联相比，该关联为因果的可能性就越大一个强关联如果为混杂因素所致，该混杂因素与疾病的关联将更强弱的关联更可能是未识别的偏倚所致有时间先后的统计学关联说明疑心病因〔暴露〕可能为危险因素〔流行病学层次的病因〕，而关联强度越大，是偏倚所致的可能性就越小。关联强度的测定OR〔病例对照研究〕RR〔队列研究〕PF(实验研究〕剂量-反响关系生态学相关3、关联的可重复性

在不同的人群、地区和时间可以重复观察到特点：实验性研究比观察的可重复性要好可重复性使因果关联的可能性增加少数或个别研究的不同不能简单反驳因果假设4、关联的合理性解释与现有理论知识不矛盾〔客观评价〕高脂血症与冠心病的因果关联，与冠状动脉粥样硬化的病理证据以及动物实验结果吻合研究者的主观评价〔科学家团体意见〕吸烟与肺癌的关联，设想化学物质沉积在呼吸系统的组织和细胞上引起癌变5、研究的因果论证强度设计类型与它的论证强度密切相关满足时间顺序和可重复性控制各类偏倚的干扰实验性研究>观察性研究有对照的研究>无对照的研究以个体为分析单位的研究>以群组为分析单位〔生态学〕的研究

不同病因研究设计类型的论证强度研究设计类型性质可行性论证强度随机对照试验前瞻性差++++队列研究前瞻性较好+++病例对照研究回顾性好++横断面研究断面好+叙述性研究前瞻/回顾好±对于特定的研究类型，如果还存在研究者造成的其他具体设计缺陷，因果论证强度还要受到削弱。一个因果研究本身必须要到达1、2条标准第3、4条标准是该研究的外部评价第5条标准决定了因果联系结论的把握度

三、病因推断标准应用举例1、时间顺序的证据

〔1〕324例幽门螺杆菌感染者，10年中有11％发生十二指肠溃疡〔2〕133例非感染者0.8％发生十二指肠溃疡