《2024 NCCN外阴癌临床实践指南（第1版）》解读

《2024NCCN外阴癌临床实践指南(第1版)》解读2023年9月22日，美国国立综合癌症网络(National外阴癌临床实践指南(第1版)》,现对该指南进行简要解读。表1外阴癌分期(FIGO,2021)分期(期)I肿瘤局限于外阴病变≤2cm,且间质浸润≤1.0mm”病变>2cm,或间质浸润>1.0mm'ⅡⅢ区域²淋巴结转移>5mm区域²淋巴结转移且扩散到淋巴结包膜外的淋巴结转移，或远处转移病灶固定于骨盆，或固定的或溃疡形成的区域²淋巴结转移病灶活检、病理诊断、肝肾功能检查，麻醉下膀胱镜检查及直肠镜检查。影像学检查可用于判断肿瘤浸润范围和制定治疗方案，可行子宫检测。另外，建议患者戒烟及提供必要的咨询干预。对于外阴恶性黑色素瘤和黏膜型外阴阴道恶性黑色素瘤患者，建议检测相应的肿瘤体系突变基因(如BRAF,KIT)。治疗前根据肿瘤具体的病理类型进行分流诊治，主要分为两大类：鳞状细胞癌(包括腺癌),皮肤型外阴恶性黑色素瘤或黏膜型外阴阴鳞状细胞癌(包括腺癌)再细分为以下3种情况：(1)早期肿瘤：即T1期和小病灶的T2期(指肿瘤≤4cm)。(2)局部晚期肿瘤：即大病灶的T2期(指肿瘤>4cm和(或)累及尿道、阴道或肛门)和T3期(指需要切除近端尿道/膀胱/肛门才能切除外阴病灶的病变)。(3)晚期肿瘤：肿瘤转移超出盆腔，即任何期别的T,任何期别的N和超出盆腔的M1期病变。早期肿瘤以手术为主，局部晚期肿瘤手术结合放疗，晚期、转移肿瘤全身系统治疗和姑息、对症及支持治疗。外阴恶性黑色素瘤根据病变部位的不同，将位于外阴前庭Hart线以外的病灶定义为皮肤型外阴恶性黑色素瘤，位于外3.1鳞状细胞癌(包括腺癌)3.1.1.1T1a(病变浸润深度≤1mm)行单纯部分外阴切除术且切缘阴性者随访。术后病理病灶浸润深度>1mm,需补充手术(见3.1.1.2T1b(病灶浸润深度>1mm)或T2期病变根据病灶位置决定术式：(1)单侧病变(病灶距外阴中线≥2cm),行根治性部线部位病变(前部或后部),行根治性部分外阴切除术+双侧腹股沟/股淋巴结评估(前哨淋巴结活检术或双侧腹股沟/股淋巴结切除术),3.1.2早期肿瘤手术后的辅助治疗需根据原发灶及淋巴结状态(跳跃性或弥漫性),其中外阴手术切缘阳性是术后复发的重要预测因素。若手术切缘阴性，术后可随访或根据有无其他高危因素行辅助外照射放疗；若手术切缘阳性，可考虑再次手术切除至切缘阴性，术后随访或根据有无其他高危因素行辅助外照射放疗。外阴切缘阳性无法再次手术切除或再次手术切缘仍为阳性者，需辅助外照射放疗。对于淋巴结状态而言，分为以下3种情况：(1)淋巴结阴性(前哨淋巴结或腹股沟/股淋巴结),术后可随访观察。(2)前哨淋巴结阳性，需根据阳性淋巴结大小决定后续处理，如为单个直径≤2mm的前哨淋巴结转移，行外照射放疗±同期化疗；如直径超过2mm,首选先行系统性腹股沟/股淋巴结切除术，术后行外照射放疗(对于≥2个淋巴结阳性或淋巴结囊外扩散者，选择放疗为1级证据)±同期化疗，也可直接行外照射放疗±同期化疗。(3)腹股沟/股淋巴结切除术后发现淋巴结阳性，建议外照射放疗±同期化疗(对于≥2个淋巴结阳性或淋巴结囊外扩散者，选择放疗为1级证据)。3.1.3局部晚期肿瘤[大病灶的T2期和T3期(指需要切除近端尿道/膀胱/肛门才能切除外阴病灶的病变)]腹股沟淋巴结和外阴病灶分步处理。先做影像学检查：(1)影像学检查未发现可疑淋巴结，可直接行外阴原发灶/腹股沟股区/盆腔的外照射放疗+同期化疗；或先行腹股沟/股淋巴结切除术，若术后病理发现淋巴结阳性，行外阴原发灶/腹股沟股区/盆腔的外照射放疗+同期化疗。若淋巴结阴性，行外阴原发灶(±选择性覆盖腹股沟股淋巴结区)的外照射放疗+同期化疗。(2)如影像学检查发现可疑淋巴结(包括局限于盆腔的M1期淋巴结3.1.4淋巴结无法切除(无论原发肿瘤期别)先行影像学检查3.1.5采用放疗+同期化疗患者治疗后的处理(1)外阴原发灶补充放疗和(或)全身治疗或最佳支持治疗。(2)外阴原发灶残余肿瘤和(或)淋巴结临床阳性：能手术者选择手术切除，切缘阴性进入盆腔廓清术)、补充放疗和(或)全身治疗或最佳支持治疗。不能切除者考虑补充放疗和(或)全身治疗或最佳支持治疗。盆腔的M1期病变)可考虑局部控制或姑息性外照射放疗和(或)全治疗后前2年每3～6个月随访1次，第3～5年每6～12个月随访1次，以后每年随访1次。建议行子宫颈/阴道细胞学筛查(可包括(或)远处转移，然后按复发处理。5.1局限于外阴的临床复发(淋巴结阴性)(1)无放疗史者，同期化疗的证据等级为2B级);若切缘阴性，淋巴结阳性，术后行外疗，治疗后病变完全缓解者定期随访。仍残留明显的外阴病灶者再次手术切除，术后定期复查。(2)有放疗史者，行根治性部分或全外阴5.2淋巴结复发或远处转移(1)孤立的腹股沟股淋巴结/盆腔淋巴结复发：临床上检查发现增大且可疑复发的淋巴结，可考虑手术既往有放疗史者，则行全身治疗和(或)对合适的病例行选择性外照射放疗或寻求最佳支持治疗。(2)多发盆腔淋巴结转移或远处转移或既往曾接受盆腔放疗：推荐全身治疗和(或)对合适的病例行选择性6病理学评估原则上皮内病变(VIN)癌变为外阴鳞癌的两条通路可分为HPV相关及非6.1HPV相关的鳞癌HPV相关的鳞癌常发生于年轻女性，通常表现为多灶性，与经典的VIN相关，可并发下生殖道其他部位的鳞状上皮病变，免疫组化检测显示为在细胞核和细胞质中弥漫性的块样p16强阳性染色和野生型p53(异源性染色模式)。6.2非HPV病，如硬化性苔藓。非HPV相关的鳞癌可分为与TP53突变相关和与长女性，为单一病灶，与分化型外阴上皮内病变(dVIN)有关。免疫组化检测可表现为p53突变染色(广泛的核强表达或完全表达缺失),突变及HPV阴性/p53野生型)中临床预后最差。外阴鳞癌病理上评为单位)的测量是从邻近的上皮-间质连接处，最表浅的真皮乳头至浸润最深点间的距离。最近提出了替代的测量方法，即浸润深度是指从最深的、邻近的、发育不良的、无肿瘤的网状嵴(或最近的、发育不良的网状钉)的基底膜到浸润最深的点之间的测量深度。6.3外阴鳞癌的病理学评估内容6.3.1外阴手术方式(部分/全/根治性外阴切除术)、肿瘤部位、肿瘤大小(包括最大径线和两条辅助径线)、肿瘤灶数目、组织学类型、组织学分级、浸润深度(mm,病理学家需注明其测量浸润深度的方法)、手术切缘状态、淋巴脉管间隙浸润。6.3.2其他组织/器官受累阴道、尿道、肛门、膀胱黏膜、直肠黏膜、盆骨及其他部位。6.3.3淋巴结(如手术切除)前哨淋巴结需进行超分期以检测是否有少量转移灶；淋巴结数目，包括：>移者推荐行全身脱氧葡萄糖-正电子发射计算机断层显像行FDG-PET-CT以评估腹股沟区或盆腔未切除淋巴结的状态。可行FDG-PET-CT检查以评估治疗效果，再根据症状等临床表现选择7.3确诊复发如果随访期间从未行全身FDG-PET-CT检查，推荐行颈部/胸部/腹部/盆腔/腹股沟FDG-PET-CT检查，盆腔磁共振8手术原则：手术切缘状态(1)研究表明外阴癌局部复发(或新发)总体发生率很高。肿瘤应努力在初始手术时获得足够大的手术切缘(至少1cm)。最近的研究对传统的(8mm)病理学阴性切缘标准提出质疑，并提出更小的阴(3)对于福尔马林固定的组织，病理邻近切缘的定义也在1~8mm。在初次切除时切缘距离浸润性癌较近的情况下，定期密切随访观察是合理的选择。对于切缘阳性的病例，应考虑再次切除。也可选择辅助局部放疗。必须考虑这些方法的风险收益比和复发风险，并针对每个患者进行个体化治疗。再次切除和辅助外阴放疗的生存获益仍有待确定。(4)阳性切缘位于尿道、肛门或阴道可能不适合再次手术切除，因会明显增加并发症的潜在风险并降低患者的生活质量。(5)决定是否再次手术应考虑包括淋巴结状态在内的其他因素。已发生腹股沟淋巴结转移且手术后需要接受外照射放疗(EBRT)±化疗的患者，再次9手术原则:手术分期(1)外阴癌采用的是国际妇产科联盟(FIGO)分期系统。(2)手术分期包括完整切除外阴原发灶(大体手术切缘距病灶至少1cm),单侧/双侧腹股沟/股淋巴结切除术或前哨淋巴结活检术。腹股沟/股淋巴结切除术的范围是上达腹股沟韧带，内近股淋巴结状态是决定患者生存期的最重要因素。(4)既往采用单切口连续整块切除外阴肿瘤及双侧腹股沟浅/股深淋巴结，该术式并发症发生率较高。(5)现行标准术式为外阴及腹股沟分开的三切口术式。(6)外阴原发肿瘤切除术式根据原发灶的大小及浸润范围而定，包括部分或全外阴切除术，切除深度可以是表浅的/仅切除皮肤、单纯切除或根治性切除。(7)根治性外阴切除术的切除深度需达泌尿生殖隔，正中会阴筋膜或耻骨筋膜。(8)目前，并无比较以上术式手术效果的前瞻性临床研究，已有的回顾性研究数据表明根治性部分外阴切除术与根治性全外阴切除术的复发率无异。(9)当外阴原发单一肿瘤直径<4cm,距离外阴中线≥2cm且腹股沟/股淋巴结临床阴/股淋巴结切除术或前哨淋巴结活检术。(10)若外阴原发肿瘤距离外阴中线<2cm或跨越中线部位,推荐行双侧腹股沟/股淋巴结切除术或前哨淋巴结活检术。(11)IA期患者因淋巴结转移率<1%,不推荐行腹股沟股淋巴结切除术或前哨淋巴结活检术。(12)IB~Ⅱ期患者淋巴结转移率>8%,推荐行腹股沟/股淋巴结切除术。(13)同侧腹股沟淋巴结切除术后病理阴性,对侧腹股沟淋巴结转移率<3%。(14)同侧腹股沟淋巴结切除术后病理阳性者，对侧腹股沟淋巴结可切除或行腹股沟区放疗。肿瘤同侧淋巴结切除术中发现任何增大或可疑转移的淋巴结，需行快速冰冻病理检查确定是否转移，以指导淋巴结切除术的范围及是否切除对侧腹股沟淋巴结。(15)新辅助放疗+以铂类为基础的同步增敏化疗可使局部晚期患者获益。若同步放化疗后病灶未达完全缓解，可对适合手术者切除残余病灶。(16)对于无法切除的大块腹股沟/股淋巴结病灶或外阴癌原发灶T3期的治疗方法尚未明确，可考虑以下治疗方案：①对大块淋巴结病灶行减瘤术，术后对双侧腹股沟区及外阴原发灶行以铂类为基础的同步放化疗；②对双侧腹股沟区及外阴原发灶单纯行以铂类为基础的同步放化疗。10腹股沟股区前哨淋巴结显像(SLN)的应SLN的应用原则如下：(1)单侧或双侧腹股沟/股淋巴结切除术与高发的术后病率相关。20%～40%的患者存在伤口并发症风险，30%~70%的患者有淋巴水肿风险。(2)越来越多的证据表明，在特定的外阴鳞状细胞癌患者中，腹股沟淋巴结SLN活检是一个可替代腹股沟淋巴结切除术的标准程序。(3)SLN活检可降低术后病率，而不会影响淋巴结转移的检测。(4)已有前瞻性、多中心临床试验评估了前哨淋巴结技术并证明了其可行性、安全性、有效性，以及在外阴癌患者中使用这种手术方法的腹股沟低复发风险。(5)SLN活检的候选对象包括临床腹股沟检查和(或)影像学阴性、单灶性原发性外阴肿瘤、肿生施行，可提高SLN检出率。(7)同时使用放射性胶体和蓝色染料可增加SLN检测的灵敏度。最常用的放射性胶体是锝-99m硫胶体。最常在外阴切除术和淋巴结切除术前2～4h注射。可以在术前进行淋巴闪烁显像以协助定位前哨淋巴结的解剖位置。最常用的蓝色染料是1%异硫蓝。使用四点注射技术分别在肿瘤周围的2点、5点、7点和10点注射大约4mL染料。蓝色染料被注射到肿瘤周围皮内4个象限中。(8)建议在切除外阴肿瘤之前进行SLN活检，以免破坏原发性外阴肿瘤和腹股沟/股淋巴结群之间的淋巴通路。注入的蓝色染料只会在原发性外阴肿瘤对应的首站淋巴结中短暂显现(即30～60min)。(9)建议在确定腹股沟淋巴结切除术的切口之前使用伽马探针检测腹果同侧腹股沟区未检测到SLN,建议进行同侧系统性腹股沟/股淋巴结切除术。(11)前哨淋巴结中存在直径>2mm的转移瘤，首选系统性腹股沟/股淋巴结切除术。(12)对于单侧SLN转移的单侧型或邻近中心型肿瘤，可考虑行同侧的腹股沟/股淋巴对于一侧SLN转移的中心型肿瘤，如对侧腹股沟/股淋巴结经前哨淋巴结活检或系统性切除术后病理证实阴性，可仅行单侧腹股沟/股淋巴(14)选择性前哨淋巴结冰冻切片可以指导术中是否需要行同侧(15)腹股沟/股区前哨淋巴结显像技术在不同原发灶部位的外阴中线无显影侧行前哨淋巴结活检(SLNB),未显影侧行无同侧同侧SLNB'同侧腹股沟/股淋巴结切除+对侧SLNB单侧”无同侧同侧腹股沟/股淋巴结切除术同侧SLNB同侧腹股沟/股淋巴结切除+对侧SLNB治疗。(2)放射技术和剂量对于最大限度地控制肿瘤、同时限制邻近正常组织的毒性至关重要。(3)精准放疗是指针对已知或疑似肿瘤受累部位的放疗。外照射针对外阴和(或)腹股沟股、骼外、骼内淋巴照射直肠周围淋巴结。(4)确保照射野覆盖大体肿瘤及其边缘。在高CT的治疗计划和适形挡铅被认为是外照射的标准技术。(6)关于靶区勾画及放疗技术已有多次介绍。建议参考2016年发布的外区勾画专家共识。(7)在放疗过程中，大多数患者中会出现一定程度的急性不良反应(例如，腹泻、膀胱刺激、疲劳、皮肤黏膜反应)同步化疗会进一步加重这些症状。应积极处理这些毒性反应(例如，局部皮肤护理、对症药物的使用),并应避免或尽量减少治疗中断。治疗至关重要。这些急性反应通常在放疗完成后数周内消退。(8)术后辅助放疗应在伤口完全愈合后立即开始，最好在术后6~8周。同期放化疗如无法使用顺铂，证据)埃罗替尼(2B级证据)顺铂/吉西他滨(2B级证据)帕博利珠单抗(pembrolizumab):高肿瘤突变负荷(TMB-H)、疗、放疗、和(或)免疫治疗，这些治疗可导致急性、短期和长期毒痛及小肠梗阻，还有泌尿系及胃肠道并发症(如失禁或腹泻),盆底功能障碍(表现为一些对泌尿系、肠道及性生活的影响),及淋巴水瘤及认知障碍的风险显著,但具体化疗药物的副反应各不相同。长期期并发症(如纤维化，外阴阴道萎缩),且可能使患者易发生皮下组织和(或)靠近照射野的底层器官的继发癌症。免疫治疗的应用正在13.2心理影响癌症后心理影响可能是心理上(如抑郁，焦虑，对复发及身体形象改变的恐惧),经济上(如重返工作岗位，保险问题)和人际上(如人际关系、性及亲密度)。13.3临床方法所有妇科恶性肿瘤幸存者需定期接受针对管理及提供任何必要的影像学和(或)实验室检查。所有病人，无论是否症状。推荐患者于相应领域专家就诊咨询(如理疗、盆底治疗、性治疗、心理治疗)。由于绝大多数妇科恶性肿瘤的治疗都会导致性功能使用激素替代治疗。与参与幸存者护理的所有临床医生(包括初级