约瑟夫病在我国高发的原因及影响表型的因素

马查多-约瑟夫病在我国高发的原因及影响表型的因素马查多-约瑟夫病的发展简史

1972

1976

1977

1978

1993

葡萄牙裔首次报道Machado

disease葡萄牙裔患者Nigrospino-dentataldegeneration葡萄牙裔患者Joseph

disease葡萄牙裔患者Azoreandiseaseofthenervoussystem15个葡萄牙裔家系Machado-Josephdisease法国裔患者SCA31994基因被克隆ATXN3MJD=SCA3MJD的基因诊断ATXN3

基因

1994年首次克隆

基因定位:

14q32.1

CAG异常扩增位于ATXN3基因10号外显子≤44?45－51≥51IntermediateReduced

penetranceNormal

Full

penetranceCAG重复数脊髓小脑性共济失调(SCA)的基因亚型分类CAG重复非编码区扩增所致突变传统型突变基因尚未克隆SCAs,又称ADCAsSCA8SCA10SCA12SCA31SCA36SCA1SCA2SCA3SCA6SCA7SCA17DRPLASCA5SCA11SCA13SCA14SCA15/16SCA20SCA27SCA28SCA35SCA4SCA18SCA19SCA21SCA22SCA23SCA25SCA26SCA30SCA32SCA37根据分子机制分类：全球SCA的流行病学资料BCDEF最好能做出一个每个国家最为常见的SCA亚型ThomasDB,et

al.GeneReviews,2014我们中心SCA各亚型分布情况根据Harding诊断标准，668个先证者诊断为SCASCA1-2-3-6-7-12-17-DRPLA:609个家系Unpublished

data中国不同地区SCA3分布频率的比较

SCA3高频原因

NumberofSCA3NumberofSCAFrequency(%)MainlandOurcenter52865181.1

Othercenters5912049.2

418548.2

267534.7

1812.5Taiwan

357447.3

268132.1Taq

DNA聚合酶扩增含高GC含量片段的局限性两种DNA聚合酶PCR反应效率的比较

12例SCA3患者

GanSR,

etal.BMCMedGenet,2010,19(1):61-65TaqDNA聚合酶LaTaqDNA聚合酶不同种群ATXN3的正常大片段的频率

GanSR,

etal.BMCMedGenet,2010,19(1):61-65FrequencyCAGrepeatnumbers2006条野生型染色体的CAG重复次数分布图SCA分布频率与正常CAG大片段的关系正常等位基因中CAG大片段比例与相应SCA亚型发病频率呈正相关MJD的临床特点起病年龄:多在30-50岁，4岁及70岁也有报道临床表现运动性症状小脑性共济失调锥体系及锥体外系症状突眼非运动性症状认知及精神障碍嗅觉异常睡眠障碍头颅MRI:小脑显著萎缩，伴第四脑室增大MJD的临床亚型(I-IV)亚型起病年龄频率典型症状CAG重复数Ⅰ10-30岁Third肌张力障碍；快速进展较大Ⅱ20-50岁First小脑性共济失调；锥体系症状分布广泛Ⅲ40-75岁Second周围神经病变；慢性进展较小Ⅳ分布广泛多巴反应性帕金森样表现Riess,etal.Cerebellum,2008,7:125-137

MJD的第五个临床亚型1996日本2个患者CAG:75/141997日本1个患者CAG:74/142001巴西1个患者CAG:66/222009本研究中心3个患者CAG:80/28;86/28;83/33MJD患者中，HSP临床亚型的共识MJD患者呈现类似于遗传性痉挛性截瘫（HSP）表型类似HSP的3例MJD患者的临床特点Gan

SR,et

al.

EurJNeurol,2009,16,953-956

123目前年龄/性别37/女25岁去世/女

21/F女起病年龄24

1614起病症状下肢无力痉挛性步态；痴呆痉挛性步态出现锥体束征的年龄271916出现眼球震颤的年龄322316构音及吞咽困难的年龄321916出现小脑体征332320CAG重复数80/2886/2883/33MJD临床五个亚型的特点亚型1肌张力障碍；肌强直大约13%发病年龄较早较长CAG片段亚型2共济失调征最常见（大约57%）青中年发病CAG片段范围广泛亚型5痉挛性截瘫样表现未知未知未知亚型3周围神经病变大约30%发病年龄较晚较短CAG片段亚型4多巴反应性帕金森样表现未知未知未知AnelyssaD,et

al.ParkinsonismRelatDisord,2010,16(1):2-7呈现罕见临床表现的MJD患者的临床特点类似于多巴反应性肌张力障碍的MJD患者

临床特征双下肢肌张力障碍，并呈昼夜波动性特征面部表情怪异（说话及吃饭时尤甚）左旋多巴治疗并未改善患者症状家系成员临床症状与先证者类似，但无昼夜波动性

ATXN3基因检测CAG重复数：14/81DongY,etal.JNeurolSci,2013,324:167-171呈现听力受损的MJD患者临床特征显著小脑共济失调征听力受损先证者母亲表现为听力下降

ATXN3基因检测CAG重复数：14/78呈现罕见临床表现的MJD患者的临床特点误诊为HD的SCA3患者临床特征起病年龄:58岁起病症状:不自主运动（头面部及双手）;步态不稳记忆障碍（62岁起）体格检查:轻度共济失调征ATXN3基因检测CAG重复数：27/71DongY,etal.JNeurolSci,2013,324:167-171误诊为SCA的HD患者临床特点DongY,etal.

Clinicalgenetics,2013,22:53-54.

共济失调7例误诊为SCA：共济失调、吞咽困难、无舞蹈动作

随访中渐出现舞蹈症状

建议常染色体显性遗传家族史+共济失调的患者，在SCA1-2-3-6

等中国人常见的SCA亚型基因检测为阴性时，进一步筛查HTT262例患者CAG重复数和起病年龄的关系起病年龄:34.9

±10.610~64岁Unpublished

data异常等位基因:CAG重复数:

76.2±3.36(74~87)常见拷贝:

76

(17.2%);

77

(15.3%)正常等位基因:CAG重复数:

19.5±6.88(14~37)常见拷贝:

14

(55.3%)CAG重复数对发病年龄的影响Unpublished

data起病年龄与CAG重复数呈负相关（r=

-0.85）CAG重复数解释发病年龄72%的变异r=

-0.8479

p<0.0001父系与母系遗传对表型的影响SamplenumbersAgeatonsetCAG

repeatsnumberPaternalinheritance14333.53±0.8334*76.7±0.28**Maternalinheritance11936.56±1.02275.6±0.30Unpublished

data父系遗传的患者，CAG重复数更长，发病年龄更小*p<0.05;**p<0.01影响MJD临床表型的非CAG因素修饰基因SCA2致病基因ATXN2中的CAG重复数:大片段CAG重复数加剧MJD患者肌束震颤的严重程度APOEε2

等位基因:

APOEε2

等位基因