临床科研设计与测量评估

解读CONSORT2010

提高RCT研究论文的水准方积乾中山大学公共卫生学院医学统计与流行病学系2015年9月.ConsolidatedStandardsOfReportingTrials

--CONSORTstatement1994，两组杂志编辑、试验人员和方法学专家独立地发表了关于试验报告的建议(JAMA)1995,共同发展CONSORTstatement(JAMA)2001,TheCONSORTstatement:revisedrecommendationsforimprovingthequalityofreportsofparallelgrouprandom­izedtrials

同时发表于ANNInternMed.,JAMA和Lancet三个杂志，作者是TheCONSORTGroup。许多杂志，TheLancet,BritishMed­icalJournal,JournaloftheAmericanMedicalAssociation,AnnalsofInternalMedicine…

都正式支持CONSORT.CONSORT2010Statement

AnnalsInternalMedicine,24March2010

CONSORT2010Statement:UpdatedGuidelinesforReportingParallelGroupRandomizedTrials

还将发表于

BMJ,TheLancet,Obstetrics&Gynecology,PLoSMedicine,OpenMedicine,JournalofClinicalEpidemiology,BMCMedicine,Trials.

尽管2001CONSORT改善了某些RCT论文的质量，但仍有许多试验报告存在缺陷。另外，自2001版本以来，又积累了一些方法学证据和新的经验。1.CONSORT的清单评价对象例数n=排除例数n=例，不符合例，拒绝参与例，其它原因例。随机分组例数n=分配至实验组例数n=接受分配例,不接受分配例…分配至对照组例数n=接受分配例,不接受分配例…失访例数n=未依从计划例失访例数n=未依从计划例纳入分析例数n=排除分析例数n=纳入分析例数n=排除分析例数n=2.CONSORT的流程图Item1a.题目中讲明是一项随机化试验

Example

“Smokingreductionwithoralnicotineinhalers:doubleblind,randomizedclinicaltrialofefficacyandsafety.”Item1b.

结构式摘要:设计、方法、结果

和结论

ForspecificguidanceseeCONSORTforabstracts：

HopewellS,ClarkeM,MoherD,WagerE,MiddletonP,AltmanDG,etal.CONSORTforreportingrandomisedtrialsinjournalandconferenceabstracts.Lancet2008;371:281-3.Item2a.

科学背景，并说明理由必须拿出证据说明试验中的干预是有益的。尤其，当人们对此干预缺乏经验时。有些临床试验并不必要，因为问题已经或者应当已经被现有的系统综述回答了。所以，引言中一定要说明一项新的试验是必要的。ExampleThe1-2-3Studyisastepwisecomparisonamongonce-,twice-andthrice-dailyBIAsp30withOADstreatmentinWesternpatientswithtype2subjectswithpoorlycontrolledtype2diabetes.PatientscouldachievemoreglycemicimprovementbyincreasingBI-Asp30fromtwice-tothrice-dailyinjections.Noresultsontwice-orthrice-dailyBIAsp30withoutOADswerereported.1-2-3研究在控制不佳的西方二型糖尿病患者中逐步比较了合用口服抗糖尿病药物情形下，每日一次、两次和三次注射双相门冬胰岛素30

（诺和锐®

30）的效果，从两次增加为三次可更好改善高血糖。不口服抗糖尿病药物情形下，两次和三次的比较却未见报告。Item2b.

指出目的和假说EXAMPLE:“thatapolicyofactivemanagementofnulliparouslabourwould:1.reducetherateofcaesareansection,2.reducetherateofprolongedlabour;3.notinfluencematernalsatisfactionwiththebirthexperience.”

积极管理未产妇分娩的政策有以下好处：

1.减少剖腹产;2.减少产程延长者比率;3.不影响产妇事后满意度。Item3a.

描述试验设计(诸如平行、析因)包括人数分配比例

EXAMPLE“这是一项在美国(41个城市)进行的多中心、分层（6至11岁和12至17岁，不均衡随机化[2:1])、双盲、安慰剂对照、平行组研究。”Item4a.参加者合格的标准

EXAMPLE“在Ken­yattaNationalHospital家庭福利中心要求宫内避孕装置IUCD的所有妇女,有正常月经，年龄在20与44岁之间均可纳入研究。如果发生以下任何一项，不可进入研究：（1）异位妊娠史，（2）前42天内怀孕，（3）子宫平滑肌瘤，（4）现患骨盆炎性疾病PID，（5）宫颈或子宫内膜恶性肿瘤，（6）已知四环素过敏，（7）前14天内用过任何抗生素或曾用长效注射青霉素，（8）弱感染反应，（9）Nairobi以外的居民，随访地址不详，或不愿返回做随访。”Item4b.收集数据的地方和位置

必须报告是否多中心，Settings和医务人员的数量“Settingsandlocations”影响该试验可推广的范围。

从伦敦的四家综合性医院和NorthwickParkHospital的耳鼻喉科门诊招募志愿者。处方医生熟悉顺势疗法的原则，但没有顺势免疫治疗的经验。Item5.确切描述各组便于他人重复的干预细节，以及如何、何时实施银屑病关节炎患者随机地接受每周两次皮下注射安慰剂或25mgEtanercept(Enbrel)，共12周...将Etanercept消毒冻干粉末加入小瓶，每瓶含25mgEtaner­cept、40mg甘露醇、10mg蔗糖和1–2mgtromethamine。安慰剂同样配制，只是不含Etanercept。每一瓶加1mL抑菌水供注射。Item6a.明确定义事先规定的主要和次要结局指标，包括如何、何时评价

“primaryoutcomemeasure”是事先规定的最重要的结局指标，通常以此为准来计算样本量。

关于银屑病疗效的主要终点是12周内患者达到基线银屑病活性水平75%的百分比。活性水平用PASI(银屑面积和严重指数)度量。附加的分析是：PASI得分变化百分比和目标银屑病损伤的改善。Item6b.试验启动之后终点指标的任何变化和理由EXAMPLE“原来规定，主要终点是全因死亡率，但是在”盲“分析时，数据和安全性监督委员会注意到全因死亡比预期的低，以原计划的样本量和功效研究不能完成。于是指导委员会决定采用复合主要终点：全因死亡结合全死因或心血管住院（原定为次要终点）”（DargieHJ.Effectofcarvedilolonoutcomeaftermyocardialinfarctionin112patientswithleft-ventriculardysfunction:theCAPRICORNrandomisedtrial.Lancet2001;357:1385-90.）Item7a.

如何确定样本量

样本量计算需要的四要素：

1)预计所期待的干预组之间具有临床意义的差距

2)(对于结局指标为测量值的情形)测量值的标准差

3)允许犯假阳性错误的概率

4)允许犯假阴性错误的概率β（功效，1-β

）

样本量计算需要的四要素

若结局指标为特定事件发生与否

1)预计所期待的研究组事件发生的概率

2)预计所期待的对照组事件发生的概率

3)允许犯假阳性错误的概率

4)允许犯假阴性错误的概率β（或功效，1-β

）例3病例-对照研究

‘‘该地区的一项关于潜在抑郁症的调查，报告患病率为19.8%。我们假定正常体重儿童的母亲中20%患抑郁症，而营养不良儿童的母亲患抑郁症的比例为40%，检验水准设为5%

，功效设为90%(β=10%)。

样本量计算需要的四要素

若结局指标为某项测量值的增减：

1)预计研究组之间具有临床意义的差距μ1-μ22)测量值在人群中的标准差σ3)允许犯假阳性错误的概率

4)允许犯假阴性错误的概率β（功效，1-β

）

例4随访研究药物A：经过12周的治疗,预计HbA1c平均下降2.94%药物B：经过12周的治疗,预计HbA1c平均下降2.58%

预计下降值的差距：0.38%

预计下降值的标准差：0.60%0.38%0.60%=0.63

若取双侧α=0.05，β=0.10，两组病例相同的情况下，每组各需多少患者才能发现差异？Item7b.

必要时，解释期中分析和中止

的依据许多试验在很长时期内招募参加者。如果某种干预特别好或特别差，根据伦理原则，研究需要提前结束。需要在研究计划书中事先规定，由一个独立的数据监督委员会根据一定的序贯检验的统计方法进行期中分析，作出决策。如果进行5次期中检验，每次P值为0.05,则总的假阳性率接近19%而不再是5%.若干序贯检验的统计方法可用来校正多重比较时的临界值，仅当期中分析的P值小于该临界值时，试验才可以提前结束。Item7b.

必要时，解释期中分析和中止

的依据“试验期间做了两次期中分析。在保持总的P值0.05的前提下，按照O’Brien-Fleming的中止界值计算检验水准。最后的分析利用与P值0.0471相对应的Z值1.985。”Item8a.产生随机序列的方法处理的分配随机化为什么这么重要?1.消除分配处理有意或无意的偏倚;2.为实施盲法创造条件;3.使有可能利用概率论来描述各干预组之间的差异有多大可能仅仅是由偶然性造成的。成功的随机化取决于：

1.产生一个不可预见的分配序列；

2.“隐蔽”（allocationconcealment

）这个序列单纯说“randomallocation,”“randomization,”或“random”无法判断随机化是否得当。Item8b.

随机化类型;如有约束,交代细节(诸如区组和区组长度)Simplerandomisation(简单随机化)Blockedrandomisation(区组随机化)Stratifiedrandomisation(分层随机化)Minimisation(不均衡最小化)“利用

统计软件Stata9.0(StataCorp,CollegeStation,TX)做随机化,按中心分层,以1:1比例分组,

区组长度随机:2,4和6。”Item9.

实施随机分组序列的机制(诸如容器依次编码),描述直至干预完毕，序列保密的步骤“强力霉素和安慰剂具有相同外姓的胶囊包装。预先装在瓶子里，按照随机化序列为每一位妇女编号。每一位妇女有一个号码，接受预先包装好的瓶子里的胶囊”Item10谁产生分配序列，谁收病人，谁分配入组

妇女们一个个地被分配到维生素C和E组和安慰剂组。如果他们不脱离研究，整个怀孕期间保持相同的处理。由统计学家制作一份计算机发生的随机化清单，交给药房。研究者负责见怀孕妇女，收录到试验中（超声科或产前门诊），每个妇女从药房直接取药。编码在完成招募、数据收集和实验室分析之后才透露给研究者。对病人“盲”：防止performancebias；对医护人员、评价人员“盲”：防止detectionbias或assessmentbias；对数据分析者“盲”：防止为得阳性结果而选择并非事先计划的分析方法。如何“盲”？（胶囊、片剂）“在研究期内，所有工作人员和参加者对处理的分配都是“盲”的。只有该研究的统计学家和数据监督委员看到非盲的数据，但他们不和任何参加者接触。”

Item11a.

谁“盲”于分组情形（例如，参加者、干预操作者和结局测评者）以及如何盲Item11b.

适当的话，描述干预之间相似性“Jamieson实验公司提供了500-mg立即释放的烟酸，装在白色长形胶囊里。我们独立地利用高效液相色谱确认胶囊内容……安慰剂的味道\颜色和大小和所研究药物相当,内含微晶纤维素、二氧化硅、磷酸二钙、硬脂酸镁和硬脂酸。”Item12a.

就主要和次要终点做组间比较的统计方法

在计划书上，每一项分析用什么方法都要说明；在报告中，需说明所用方法是原计划规定的；在报告的结果部分进一步解释细节。“所有数据分析按照事先规定的分析计划进行。百分比用校正的χ2检验或Fisher精确法。多变量分析用logistic回归。经历的时间和征候的比较用比例危险回归。平均血清视黄醇浓度的比较用t检验和协方差分析...全部采用双侧检验。”Item12a.

就主要终点做组间比较的统计方法“所有数据分析按照事先规定的分析计划进行。百分比用校正的χ2检验或Fisher精确法。多变量分析用logistic回归。经历的时间和征候的比较用比例危险回归。平均血清视黄醇浓度的比较用t检验和协方差分析...全部采用双侧检验。”不鼓励亚组分析，因为假阳性率常常很高，容易出虚假结果。事后的亚组间比较（Posthocsubgroupcomparisons）属于看到数据之后才想起来做的分析，往往不能被进一步研究所确认。这类分析不可信。校正分析必须事先在研究计划里规定，并说明理由。例如，（1）关于分层变量的校正。(item8b)

必须说明选择被校正的变量是计划规定的还是事后根据数据提议的。（2）关于baseline的校正。(item16)

如果事先没有规定，事后发现baseline有统计学差异，才来决定校正，不能算是正式结果，只能算是探索性分析。Item12b.附加分析的方法，诸如亚组分析、校正分析

Item12b.

附加分析的方法，诸如亚组分析、校正分析原计划以探索方式评价CHART在亚组中（年龄、性别、表现、阶段、部位和病理）的相对好处。为检验CHART效应差异，用χ2检验考察交互效应，必要时用χ2检验考察趋势。Item13a.

每个阶段参加者的流程图

（强烈推荐）分组后排除的人并不是随机的。例如，有些患者因为急性恶化或出现副作用而失访.如果这类排除在两组之间不均衡，就会导致错误结论。

知道多少人没有按分配接受干预或没有完成治疗有助于读者判断多大程度低估或高估了疗效。为了详细报告病人流程图及相关的信息，必须:（1）

事先周密计划随访事宜；（2）实施过程中，有专人负责随访；详细记录随机化分组之后每一位病人的信息（casereportform）.

Item13a.

每个阶段参加者的流程图

（强烈推荐）

合格对象82例拒绝参与7例随机分组75例分配至实验组38例接受干预38例分配至对照组37例。接受干预36例,1例因颈部损伤未接受干预随访例数：7周n=38，11周n=38，15周n=38，19周n=36随访例数：7周n=37，11周n=36，15周n=36，19周n=35纳入分析例数n=36排除分析例数n=2(因失访)纳入分析例数n=35，排除分析例数n=2（1例失访,1例颈部损伤）必须记录并报告与原计划有出入的所有内容。包括非计划中的改变：干预、检查、数据收集、分析方法。必须纪录并报告“与原计划有出入”的本质是什么。若参加者是随机化后排除的，必须说明理由。有些改变可在流程图中反映

(item13a)。

Item13b.

描述与原计划的出入及其理由

Item13b.描述与原计划的出入及其理由只有一例偏离原计划，研究组有一位妇女，骨盆测量异常，应做选择性剖宫产。然而，主治产科医师认为可尝试分娩；结果,分娩第一阶段无进展时，做了剖宫产。“Intention-to-treat”所有被随机分配者的资料都包含在分析之中，都按照他们原来被分去的组来分析

特别重要！Schulzandassociates发现凡是没有报告病人被剔除情形的试验，其它方面也是比较弱的；Ruiz-Canela等发现凡是报告Intention-to-treatanalysis的，研究设计和报告的其它方面也好，诸如，报告样本量计算等。这个术语的误用：当某些参加者没有坚持按原计划的意向接受干预时，虽然有数据，却将他们剔除掉,这不是“intention-to-treatanalysis”。Intention-to-treatanalysis不宜用来考察副作用。

Item16每一项分析中各组含有的人数，以及是不是“intentiontotreat”分析

“on-treatmentanalysis”或“perprotocolanalysis”：分析仅限于满足计划规定的（合格、干预和结局评价）参加者。

有时两种分析都要报告。Item16每一项分析中各组含有的人数，以及是不是“intentiontotreat”分析Item16每一项分析中各组含有的人数，以及是不是“intentiontotreat”分析主要终点的分析是intention-to-treat，包含了随机分配的全部患者...。Alendronate组有一位患者失访；因此有31例做intention-to-treat分析。有5位患者违背了研究计划...从而有26位患者包含在per-protocol分析中。Item18.通过报告其它分析说明多重比较问题包括亚组分析和校正分析，指出这些是事先规定的还是探索性的研究计划事先规定的分析比由数据想起的分析要可靠的多。做大量的亚组分析后有选择地报告结果会导致偏倚。校正的变量和校正分析都必须研究计划是事先规定的。校正和未校正的结果都要报告。Theremustbeproblemswithpotentialbiasandimprecisioninanyresearches.

任何研究必有潜在偏倚和不够精确之处。Iftheauthorsdonotrecognizethelimitationoftheirownwork,itmustnotbearesearch，perhapssomethingelse.

如果作者不知道自己工作的局限性，它一定不是一项研究，可能是别的什麽。Item20.试验的局限性,说明潜在偏倚、不精确性的来源，例如，多重分析Item22.解释与结果相协调，权衡利和弊，考虑其它证据TheCONSORTGroupexpressedconcernsthatconclusionsinpapersfrequentlymisrepresentedtheactualanalyticalresultsandtheharmswereignoredormarginalised.CONSORT小组考虑到，文章的结论常常不反映分析的结果，并且忽略和排斥关于有害性的内容。Item23.注册号和试验的注册名Empiricalevidencesupportstheneedfortrialregistration,andrecentrequirementsbyjournaleditorshavefosteredcompliance.

经验性证据支持试验注册的必要性，杂志编辑们近来鼓励大家遵守。在WHO网站注册WHO提供服务，内容却不负责任世界卫生组织：

InternationalClinicalTrialsRegistryPlatform(ICTRP)Item24.研究方案在哪里可以读到Empiricalevidencesuggeststhatauthorsoftenignore,intheconductandreportingoftheirtrial,whattheystatedintheprotocol.Hence,avalibilityoftheprotocolcaninstigate