生物药剂学与药物动力学

分布(distribution):药物进入循环后向各组织、器官或者体液转运的过程。代谢(metabolism):药物在吸收过程或进入人体循环后，受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构发生转变的过程。又叫生物转化。吸收：是药物从用药部位进入人体循环的过程。排泄(excretion):药物或其代谢产物排出体外的过程。转运(transport):药物的吸收、分布和排泄过程统称转运。处置(disposition):分布、代谢和排泄的过程。清除(elimination):代谢与排泄过程药物被清除，合称为清除。BCS:是依据药物的渗透性和溶解度，将药物分成四大类，并可根据这两个特征参数预测药物在体内-体外的相关性。表观分布容积(apparentvolumeofdistribution):是体内药量与血药浓度相互关系的一个比例常数，它可以设想为体内的药物按血浆浓度分布时，所需要体液的首关效应：药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入体循环的原型药物量减少的现象。肝肠循环：直接或间接在小肠，肝脏血循环。药物动力学：是应用动力学原理与数学处理方法，定量地描述药物通过各种途径进入体内吸收、分布、代谢、排泄(ADME)过程的“量时”变化或“血药浓度速率常数：是描述速度过程重要的动力学参数。速率常数越大，该过程进行也越快。单位为min-1或h-1。生物半衰期：是指药物在体内的药物量或血药浓度通过各种途径消除一半所需滞后时间：有些口服制剂，服用后往往要经过一段时间才能吸收，滞后时间是指给药开始只血液中开始出现药物的那段时间。Css(稳态血药浓度/坪浓度):指药物进入体内的速率等于体内消除的速率时的达坪分数fss(n):是指n次给药后的血药浓度Cn与坪浓度Css相比，相当于平均稳态血药浓度：当血药浓度达到平衡后，在一个剂量间隔时间内，血药浓度-时间曲线下的面积除以间隔时间所得的商。MRT:药物在体内平均滞留时间。负荷剂量：首次给予的较大的剂量，使血药浓度达到稳态血药浓度的90%以上的剂量。也叫冲击量和首剂量生物利用度(Bioacailability,BA):是指剂型中的药物被吸收进入体循环的速绝对生物利用度(absolutebioavailability,Fabs):是药物吸收进入体循环的量与给药剂量的比值，是以静脉给药制剂为参比制剂获得的药物吸收进入体循环的相对量。相对生物利用度(relativebioavailability,Frel):又称比较生物利用度，是以其他非静脉途径给药的制剂为参比制剂获得的药物吸收进入体循环的相对量，是同一种药物不同制剂之间比较吸收程度与速度而得到的生物利用度。生物等效性(Bioequivalence,BE):是指一种药物的不同制剂在相同试验条件1下，给以相同剂量，反映其吸收程度和速度的主要药物动力学参数无统计学差异。药学等效性(Pharmaceuticalequivalence):如果两制剂含等量的相同活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则可以认为它们是药学等效性。1、生物药剂学的研究内容与目的研究药物的礼花性质与体内转运的关系；研究剂型、制剂工艺对药物体内过程的影响；根据机体的生理功能设计缓控释制剂；研究微粒给药系统在血液循环的命运，为靶向给药系统设计奠定基础；研究新的给药途径与给药方法。研究中药制剂的溶出度和生物利用度；研究生物药剂学的研究方法。2、影响生物制剂学研究的剂型因素有?药物的某些化学性质、药物的某些物理性质、药物的剂型及用药方法、制剂处方中所用的辅料的性质和用量、处方中药物的配伍及相互作用、制剂的工艺过程、种族差异、性别差异、年龄差异、生理和病理条件的差异、遗传差异。胃壁由黏膜、肌层和浆膜层组成。胃粘膜表面层是上皮柱状细胞，在收缩状态时有长的纵横壁和短的横隔壁。胃黏膜下分布胃腺分泌胃液。胃上皮细胞表面覆盖着一层黏液层，有保护胃细胞的作用。口服药物在胃内停留过程中大部分崩解、分散和溶解，但吸收较差。小肠黏膜面上分布有许多环状皱襞，并拥有大量指状突起的绒毛。绒毛内含丰富的血管、毛细血管及乳糜淋巴管，是物质吸收的部位。每一根绒毛的外面有一层柱状上皮细胞，其顶端细胞膜突起的微绒毛，是药物吸收过程进行的区域。2、药物转运的机制有。各自特点?有被动转运(单纯扩散、膜孔转运)、载体媒介转运(促进扩散、主动转运)、膜动转运(胞饮、吞噬)。被动转运的特点：1、药物从高浓度侧到低浓度侧的顺浓度梯度转运；2、不需要能量和载体，膜对药物无特殊选择性，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞代谢抑制剂的影响；4、不存在转运饱和现象和同类物竞争抑制现象。载体媒介转运的特点：1、促进扩散顺浓度梯度转运，需要载体不需消耗能量，膜对药物有特殊选择性和饱和和同类物竞争抑制现象。2、主动转运你浓度梯度转运，需要载体和消耗能量，膜对药物有特殊选择性和饱和和同类物竞争抑制现象，扩散过程与细胞代谢有关，受细胞代谢抑制剂的影响。膜动转运的特点：摄取药物为溶解物或液体大分子的为胞饮，固体颗粒大分子的为3、药物的主要吸收部位是?为什么?药物的主要吸收部位是小肠，因为小肠有皱折、绒毛与微绒毛，表面积非常大，与药物充分接触。而且小肠绒毛内含有丰富的血管、毛细血管和淋巴管，有利于药物的吸收。为什么大多数药物的转运是通过单纯扩散进行的?哪些物质的转运时主动转因为单纯扩散的特点是药物是顺浓度梯度转运，不需要载体、能量、没有竞争抑制与饱和。对药物无特殊选择性、扩散过程与细胞代谢无关，不是细胞代谢抑制剂的影响。而且由于机体独特的防御特性，大多数药物可视为机体异物，只有单纯扩散，药物才可进入机体。2生物体缓控释制剂释放度测定至少三个时间点：1/4给药间隔时间，释放量20%-50%;1/2给药时间间隔，释放量45%-75%;1/2-1给药间隔时间，释放量不少于75%。5、何谓BCS?An、Do、Dn分别评价药物的何种特征参数?BCS是依据药物的渗透性和溶解度，将药物分成四大类，并可根据这两个特征这三个参数分别为：吸收数An,计量数Do,溶出数Dn。促进口服吸收的方法有?1、提高药物溶出速度：1)增加药物的溶解度：制成盐类(弱酸弱碱)、制成无定型药物、加入表面活性剂(浓度在CMC以下)、用亲水性包合材料制成包合物(环糊精)2)增加药物的表面积：对水溶性药物影响小，通畅用微粉化技术、固体分散技术等增加药物表面积。2、加入口服吸收促进剂：对生物系统的作用机制可分为促进药物跨细胞膜途径和细胞旁路途径吸收两种。1)改变跨细胞膜途径吸收机制有：改变黏液的流变学性质(促进剂可降低黏液的粘度和弹性);提高膜的流动性；膜成分的溶解作用(表面活性剂);与膜蛋白的相互作用。2)促进细胞旁路转运机制有：溶剂拖动能力的增加；肌动蛋白和肌球蛋白环的收缩(氨基酸、葡萄糖引起)10、研究口服药物吸收的方法有?有体内法与在体法。31、体外法：组织流动室法；外翻肠囊法；外翻环法；细胞培养模型法；2、在体法：肠道灌流法。11、OCDDS是什么?是根据胃肠道哪些生理条件设计的?OCDDS是指口服结肠迟释制剂，又称口服结肠定位给药系统。根据：1、结肠液pH值最高(6.5-7.5或更高);2、胃排空1-4h。小肠转运3-5h,口服后到达结肠约在5h左右；3、结肠中含有丰富的菌群，是胃肠道上段的10倍，某些细菌可产生用于OCDDS设计的偶氮还原酶、多糖酶或糖苷酶；4、结肠为水分吸收主要区域，弱碱性药物：pka-ph=lg(【解离】/【未解离】)ph为吸收部位的ph值，如胃为1.0,小肠为6.0,如果【未解离】(Cu)》【解离】(Ci)13、为什么测溶出度?影响溶出度因素?因为口服固体制剂后，药物在胃肠道内经历崩解、分散、溶出过程才可以通过上皮细胞吸水，如果药物为水溶性，其崩解后可立即进入分散、溶出过程，能够迅速地被吸收，则崩解是水溶性药物吸收的限速阶段。而对于难溶性药物而言，药物从固体制剂中溶出的速度很慢，尽管崩解分散速度很快，其吸收过程往往受到药物溶出速度的限制，溶出是难溶性药物吸收的限速过程。因此，对于某些药物，需要测溶出度。影响因素：药物的溶解度、药物粒子的大小、多晶型(无定型)亚稳定型》稳定型)、溶剂化物(水合物《无水物《有机溶剂化物。意义：固体制剂的溶出速度能够在一定程度上反映药物的吸收情况，可以作为考察固体制剂内在质量的指标，因此，药物制剂的溶出度必须控制在一个合适的Noyes-Whitney方程描述溶出速度：dC/dt=DS(Cs-C)/h,dC/dt为药物溶出速度，D为溶解药物的扩散系数，S为固体药物表面积，h为扩散层厚度。Cs为药物在液体介质中的溶解度，C为t时间药物在胃肠液或溶出介质中的浓度。1、影响口腔黏膜吸收的因素?(1)生理因素：角质化上皮和非角质化外层越20%-25%的组织由复层扁平细胞构成，排列紧密，外来物质难以透过，构成口腔黏膜吸收的主要屏障。口腔黏膜中舌下黏膜渗透性》颊黏膜》齿龈黏膜和腭黏膜。而且影响口腔黏膜给药制剂吸收的最大因素是唾液的冲洗作用。(2)剂型因素。舌下片剂起效快。药物经口腔黏膜渗透的能力与药物本身的脂溶性、解离度和分子量大小密切相关，大多数弱酸和弱碱性药物能通过脂质膜进行吸收。1、药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至体内各脏器、组织、体液和细胞，这种药物在体液和组织之间的转运过程，称为药物的分布。2、药物在体内分布的历程?药物分布与药效之间有何关系?药物到达作用部位的速度越快，起效就越迅速，药物和作用部位的亲和力越强，药效就越强越持久。血中药物与血浆蛋白结合，达到平衡后，游离药物透过毛细血管壁药物进入细胞间液，与组织蛋白结合，达到平衡后，游离药物透过细胞膜进入细胞。当药物与靶细胞特异性结合时，产生药理效应，当药物与药理作用无关成分非特异性结时，产生局部滞留作用而蓄积。3、何为表观分布容积?有何意义?表观分布容积式用来描述药物在体防止药物对胎儿的致畸等副5作用。机制：被动转运、促进扩散、主动转运、吞噬作用。6组成：胎盘毛细管与母体毛细管间存在有数层平滑肌组成的生物膜。因素：药物的理化性质、药物的蛋白结合率、胎盘生理状况、药物在孕妇体内的分布特征。第五章1、药物代谢与药物疗效有什么关系?代谢使药物失去活性、使药物活性降低或使药物活性增强，药理作用激活，也可产生毒性代谢物。2、药物代谢的第I相反应与第Ⅱ相反应包括哪些类型?举例。第一相反应：包括氧化、还原和水解三种，通常是脂溶性药物通过反应生成极性基团。有脱氨脱硫反应。第二相反应：结合反应，通常是第一相反应生成的代谢产物结构中的极性基团与集体内源性唔知反应生成结合物。如硫酸结合，乙酰化。3、药物代谢在那些器官或部位进行?主要特征有哪些?药物代谢的主要器官有肝与胃肠道。特征：肝：高血流量和含有大部分代谢活性的酶。消化道：有消化代谢的酶、一定的ph和微生物。其他部位：血浆、肺、皮肤、鼻粘膜和脑。4、何谓首关效应?在吸收过程中，药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入体循环的原形药物量减少的现象。5、影响药物代谢的主要因素有?1、给药途径，影响药物代谢的中药因素，首关效应是导致药物体内代谢的差异的主要原因。2、给药剂量和剂型。通常药物代谢的速度与体内药量成正比，但当体内药量不断增加到一定程度，代谢会达到饱和。3、药物的光学异构特征对药物代谢的影响。体内的酶及药物受体具有立体选5、生理因素对药物代谢的影响。(年龄、性别、种族差异、饮食)6、何谓酶促进与酶抑制?酶促作用是指促进药酶的活性，增加药物代谢，降低药物的药理活性的现象。酶抑制作用是指抑制酶的活性，减慢药物代谢，增加药物的药理活性的现象。7、如何利用药物代谢的特点提高药物制剂的生物利用度。1、将药物制成易被人体吸收的剂型如胶囊剂。2、改降低药物的毒性。4、改善药物的动力学性质。5、提高药物作用组织的专一性。6、提高药物体内分布的选择性。9、某药物口服后起效时间是0.5-1h,静脉注射给药后起效时间是4-5h,起效时间不同的原因是?1、可能是因为药物口服后经首关效应代谢而增强了活性使起效时间变短。2、可能是因为药物口服后经首关效应代谢而使最终进入体循环的药物原形数量变少，到达靶细胞后能与受体充分结合而发挥作用。而注射给药因药物原形数量大，到达靶细胞后使受体饱和而抑制药物进入靶细胞从而使效应时间变短。10、某药有较大的首关效应，如果以水溶液、混悬液、胶囊剂、普通皮、缓释制剂给药，那个剂型的生物利用度高?剂型中药物的吸收和生物利用度情况取决于剂型释放药物的速度和数量。一般认为首关效应大的生物利用度高低顺序为：溶液剂》混悬液》颗粒剂》胶囊剂》片剂》包衣片。11、为什么新生儿、老年人药物代谢低?(1)因为儿童和老年人的药物代谢酶活性低和内源性辅助因子的减少所致，特别是胎儿和新生儿，有的药物代谢酶甚至缺乏。老年人的感学流量减少也是造成药物代谢减慢的原因。1、肾单元的结构和功能?肾单元由肾小球、近曲肾小管、髓袢、远曲小管和集合管组成，肾小球滤过，肾小管分泌，集合管重吸收。2、药物经肾排泄的过程有?肾脏排泄药物主要通过肾小球滤过、肾小管分泌、肾小管重吸收三个过程。前连个过程是药物排入肾小管腔内，后一过程是将肾小管内药物转运至血液。3、药物肾排泄既机制有哪些?哪些途径需要载体参与?有主动转运和被动转运。肾小管分泌有载体参与。4、影响肾排泄的因素?药物Ph值。5、血流量。6、肾功能。7、合并用药。5、肾小管重吸收对药物排泄有何影响?减少肾小管重吸收的方法?重吸收药物的维生素、糖、氨基酸、电解质等内源性唔知，减少药物有效成分流失。方法：1、减少药物的脂溶性。2、调节尿液的Ph,如弱酸性药物中毒(巴比妥类、水杨酸类)可服用碳酸氢钠碱化尿液，减少重吸收，加速药物排出。相反，氨茶碱、哌替啶及阿托品等弱碱性药物中毒，酸化尿液可加速药物排泄。3、一般来说，Pka接近或大于12的强碱性药物，在任何尿PH范围内呈解离状态，几乎不被重吸收，Pka少于或等于6的弱碱性非极性药物，均可被重吸收。因此增大药物pka可减少肾小管重吸收。4、增加尿量，药物在尿液中浓度下降，重吸收减少。6、肾病时给药剂量要调节的理由。因为肾病使肾功能减退不仅导致体内体液和电解质平衡的紊乱，而且会引起人体生理和代谢功能的变化，改变药物的分布、蛋白质结合以及消除，进而使药物的动力学性质和药效学发生变化。可能会因肾小球的率过滤降低而引起药物中毒等不良反应，也可能会因肾小球对药物无选择性地滤过而使药物有效成分流失而使药效降低。因此要根据肾病患者肾功能的状况而调节给药剂量。7、胆汁是如何形成与排泄?药物经胆汁排泄的途径是?胆汁是由肝细胞分泌产生，经毛细胆管、小叶间胆管、左右胆管汇总进入肝总管，再经胆囊管流入胆囊仲贮存和浓缩，当消化活动开始时，胆汁从胆囊排出至十二指肠上部。途径：1、药物进入血液，向肝脏分布，进入肝细胞。2、随胆汁想毛细胆管分泌，进入胆囊。3、随胆汁向十二制成转运，进入小肠，在小肠内重吸收或进入大肠，从粪便排出。8、影响药物胆汁排泄的因素：7胆汁流量、药物理化性质、生理因素、肠肝循环。9、何谓肝肠循环?从胆汁排出的药物，先贮存在胆囊仲，然后释放进入十二指肠。有些药物可由小肠上皮细胞吸收，有些在肝代谢为与葡萄糖醛酸结合后的代谢产物，在肠道被菌丛水解成母体药物而被重吸收，这些直接或间接在小肠、肝脏血循环，为肝肠药物动力模型是岸分布速度不同而划分。1、在二室模型中，中央室与周边室的区别与部位。药物进入体内后，能很快进入机体的某些部位，这些部位为中央室，但很难较快递进入另一些部位，这些部位为周边室。中央室一般是血流丰富既药物分布能瞬时达到与血液平衡的部位(如心、肝、脾、肺、肾脏等)。与中央室比较，将血液供应较少，药物分布达到与血液平衡时间较长的部分(入骨骼、脂肪、肌肉等)为周边室。1、在何种情况下需要用尿药排泄数据代替血药浓度法处理?(1)缺乏高灵敏度、高精密度的药物定量检测方法。(2)某些毒性猛烈的药物用量甚微，后是由于药物体内表观分布容积太大，从而使血药浓度过低，难以准确测定。(3)血液中存在干扰血药浓度检测