2024年执业药师重点讲义西药一

2022024年执业药师-药学专业知识(一PAGEPAGE100/目录第01讲药物化学基础知识（一 3第02讲药物化学基础知识（二 3第03讲药物化学基础知识（三 3第04讲药物化学基础知识（四 4第05讲药物与药物制剂（一 4第06讲药物与药物制剂（二 4第07讲药物与药物制剂（三 7第08讲药物与药物制剂（四 9第09讲药品质量标准、药品质量保 11第10讲药物结构与作用方式对药物活性的影响（一 15第11讲药物结构与作用方式对药物活性的影响（二 15第12讲药物结构与作用方式对药物活性的影响（三 16第13讲药物结构与性质对药物活性的影响（一 17第14讲药物结构与性质对药物活性的影响（二 19第15讲药物结构与药物代 21第16讲药物结构与毒副作 24第17讲中枢神经系统疾病用药（一 26第18讲中枢神经系统疾病用药（二 29第19讲中枢神经系统疾病用药（三 34第20讲外周神经系统疾病用 41第21讲解热镇痛及非甾体抗炎药（一 48第22讲解热镇痛及非甾体抗炎药（二 49第23讲解热镇痛及非甾体抗炎药（三 50第24讲消化系统疾病用 51第25讲循环系统疾病用药（一 55第26讲循环系统疾病用药（二 60第27讲内分泌系统疾病用 67第28讲抗感染药（一 76第29讲抗感染药（二 82第31讲口服固体制剂（一 102第32讲口服固体制剂（二 102第33讲口服固体制剂（三 103第34讲口服固体制剂（四 105第35讲口服固体制剂（五 109第36讲口服液体制剂（一 113第37讲口服液体制剂（二 117第38讲注射剂的基本要求（一 122第39讲注射剂的基本要求（二 123第40讲普通注射剂（一 125第41讲普通注射剂（二 127第42讲微粒制剂、其他注射 130第43讲皮肤给药制剂（一 137第44讲皮肤给药制剂（二 138第45讲黏膜给药制剂（一 142第46讲黏膜给药制剂（二 147第47讲药物体内过程的基本原理（一 151第48讲药物体内过程的基本原理（二 153第49讲药物的吸收（一 154第50讲药物的吸收（二 156第51讲药物的分布、代谢和排 158第52讲药代动力学模型及应用（一 163第53讲药代动力学模型及应用（二 165第54讲给药方案设计与个体化给药、生物利用度与生物等效 168第55讲药物作用的两重性（一 171第56讲药物作用的两重性（二 172第57讲药物作用的量-效和时-效规律与评 174第58讲药物的作用机制与受 175第59讲药效学方面的药物相互作用、遗传药理学与临床合理用 179第60讲时辰药理学与临床合理用药、药物应用的毒性问 1822022年考略书根据2022年考纲修订，请结合配套视频学习。 第01讲药物化学基础知识（一第零药物化学基础知识非结构类考点：分类及代表药、作用机制结构类考点：结构母核、构效关药物化学如何有效地复习1.科学的方法，方法决定效率。开口读，大声读地平类是含1,4-二氢吡啶母核结构的钙通道阻滞剂类抗心绞痛列奈餐时血糖调节剂非磺酰脲胰岛素分泌促进剂降糖一多半药物化学药理学！1.科学的方法，方法决定效率。另一小半怎么办技巧：把另一小半的药物化学学成了摸骨看相！连蒙带猜科学的方法，方法决定效率。摸骨看相，找特征借势，信任培训机构和老师。听话全面而不深入舍得，狠抓较易部分可舍弃较难部分壮士断腕，该断就断。第02讲药物化学基础知识（二主要化学元碳C，氢H；烷、烃、碳链、碳环（火字旁，脂溶性杂原子：氧O、氮N、硫S、磷P（含杂原子环叫杂环卤素：氟F、氯Cl、溴Br、碘金属：钠Na、钾K、钙Ca、银Ag、铂Pt基本母核结甲基-CH3、乙基-正丙基-CH2CH2CH3、异丙基（有分叉）-天干：甲1、乙2、丙3、丁4、戊5、己6、庚7、辛8、壬9、癸10。十以后直接数字，如十二烷基硫酸钠。为简化，复杂化学结构通常不显示C和H。但也可以显示。基本母核结伯胺R-NH2、仲胺R2-NH、叔胺R3-N、季铵R4-N+第03讲药物化学基础知识（三酯化与酯水解酯化反应，醇/酚+羧酸→酯。很多前药是酯结构（非全部）。酯水解反应，酯→羧酸+醇/酚。两个苯环骈合称萘，三个苯环平行骈合称蒽（一苯二萘三蒽）很多药物结构中含有苯（撑起骨架结构）萘丁美酮、普萘洛尔。硫氮杂蒽，吩噻嗪，丙嗪，奋乃唑含N，噻含S，噁含O；咪咪有2西咪替丁（咪唑），磺胺甲噁唑（噁唑秦（嗪）始皇平定（啶）六（六元环）国氟尿嘧啶（嘧啶，咪，2个N）第04讲药物化学基础知识（四第零章药物化学基础知化学结构的基本学习策略牢记基本母核依据药物的姓推断基本母核依据药物的名推断关键侧链/药效团学会拆字断句：苯+甲酰+胺；芳+氧+丙+醇+大胆联想第05讲药物与药物制剂（一第一章 药品与药品质量标准第一药物与药物制剂（一）药物的来源与分1.预防1.预防疾病；2.治疗疾病；3.诊断疾病；4.有目的地调节人体生理机能。切记：不能创造新的机能！药物的应用目分来具体药举化学化学合成、天然产物提取、发酵、半合成小分子有机或无机化合物、天然产物有效单体、发酵抗生素、半合成天然产物中国指导植物药、动物药、矿物药及部分化学、生物制品类黄芩、蜈蚣、自然铜；铅丹、轻粉、人工牛黄、冰片生物制品现代生物技以微生物、细胞及各种动物和人源的组织和液体等生物材料制备细胞因子、重组蛋白质药物、抗体、疫苗和寡核苷酸药物特性注释结构的复杂小分子化合物化学结构明确，大分子化合物结构多不明确天然药物（中药）和生物技术药物大多为结构不确定的混合医用专属专属于医生使用质量的严格安全、有效、均一、稳定质量的区药品（化学药）只有符合规定与不符合规定之分。没有优良中差之分（但中药有）第06讲药物与药物制剂（二第一节药物与药物制（二）药品名称：药品通用名、化学名和商品名通用名英文通用名：世界卫生组织WHO国际非专利药品名称（INN）中文通用名：中国药典委员会《中国药品通用名称（CADN）》通用名通常指有活性的药物物质，而非最终药品一个药物只有一个通用名，不受专利保护，不能与已有名称相同，不能与商品名近似药典使用的名称，与英文名对应，多采用音译药品通用名药品通用名药品通用名词-格列吡格列酮、罗格列酮、恩格列-普利卡托普利、依那普利、雷米普-头孢头孢克洛、头孢氨苄、头孢呋-沙星环丙沙星、洛美沙星、诺氟沙-培南比阿培南、亚胺培南、法罗培-洛芬布洛芬、氟比洛芬、酮洛化学名：例如2-（乙酰氧基）标明药品化学结构的名称。准确表述化学结构3大依据：国际纯化学和应用化学会（IUPAC）、中国化学会、美国化学文献（CA）命名原则：选取特定部分作为母体，规定母体位次编排法，其他部分视为取代基，手性化合物规定立体构型或几何构型。商品名（品牌名）通常是针对药物的最终产品，剂型和剂量确定制药企业拥有专利权，专利保护。其他企业不得冒用、顶替选用的商品名不能暗示疗效和用途，最好简单顺口常见于医生处方注：通用名和化学名主要针对原料药。商品名针对制剂二、药物剂型与制（一）制剂与剂型的概概注剂型适合疾病诊断、治疗或预防需要而制备的不同给药形式。如片剂、胶囊剂、注射剂等。剂型——形式。制剂将原料药物按照某种剂型制成一定规格并具有一定质量标准的具体品种。制剂名=药品通用名+剂型名，如维生素C片、阿莫西林胶囊、鱼肝油胶丸等。制剂——品种。方剂凡按医师处方，专门为某一病人调制的并确切指明具体用法、用量的药剂调剂研究方剂的调制理论、技术和应用科学第07讲药物与药物制剂（三第一节药物与药物制（二）剂型的分按形态学分类方按形态学分类：形态相同的剂型，制备有相似之处固体剂散剂、丸剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、栓剂半固体剂软膏剂、糊剂液体剂溶液剂、芳香水剂、注射剂气体剂气雾剂、部分吸入剂按给药途径分类——分类方按给药途径分类——与临床密切联经胃肠道给药剂可能存在肝脏首过效应，造成生物利用度低，影响疗效。也可能存在胃肠道刺激无肝脏首过效应，无胃肠道刺激非经胃肠道给药剂注射给静注、肌注、皮下及皮内注射。腹腔给药有首过效应皮肤给外用溶液剂、洗剂、贴剂、软膏剂、凝胶剂等口腔给漱口剂、含片、舌下片剂、膜剂等鼻腔给滴鼻剂、喷雾剂、粉雾剂等肺部给气雾剂、吸入剂、粉雾剂等眼部给滴眼剂、眼膏剂、眼用凝胶剂、植入剂等直肠、阴道和尿道给灌肠剂、栓剂等按分散体系分类方按分散体系分类利用物理化学等原理阐明制剂稳定性、均匀性及制法要求真溶液溶液剂、糖浆剂、甘油剂、溶液型注射胶体溶液溶胶剂、胶浆乳剂口服乳剂、静脉乳剂、乳膏混悬液混悬型洗剂、口服混悬剂、部分软膏气体分散气雾剂、喷雾固体分散散剂、丸剂、片剂、胶囊微粒微囊、微球、纳米囊、纳米按制法分类方按制法分浸出制采用浸出操作，如流浸膏剂、酊剂无菌制采用无菌或灭菌技术制成，如注射剂、滴眼剂等按作用时间分类方按作用时间分反映药物起效快慢和作用时间的长短，速释、普通、缓控释（三）药物剂型的重要性：改变和影响，而非决定剂型的重要具体实可改变药物的作用性硫酸镁口服作泻下药，但5%注射液静脉滴注具有镇静、解痉作用；依沙吖1%注射液用于中期引产，但0.1%〜0.2%溶液局部涂敷有杀菌作能调节药物的作用速可降低（或消除）药物的不良反可产生靶向作静脉注射用脂质体，肝、脾靶可提高药物制剂的稳定固体制剂高于液体制剂型可影响疗片剂、颗粒剂、丸剂制备工艺，药物晶型、药物粒子大（四）药用辅（1）作用①赋型（稀释剂、黏合剂②使制备过程顺利进行（润滑剂③提高药物稳定性（抗氧剂④提高药物疗效（肠溶包衣⑤降低药物不良反应（芸香草油肠溶滴丸⑥调节药物作用（缓控释包材⑦增加病人用药的顺应性（矫味剂）（2）药用辅料的应用原则：2大原则满足制剂成型、有效、稳定、安全、方便要求的最低用量原则；无不良影响原则。药用辅料的分类按来源按功能与用途按给药途径药用辅料的一般质量要求①必须符合药用要求②应通过安全性评估，对人体无毒害作用，化学性质稳定③安全性以及影响制剂生产、质量、安全性和有效性的性质应符合要求④残留溶剂、微生物限度或无菌应符合要求；注射用药用辅料的热原或细菌内毒素、无菌等应符合要求（五）药品的包装材药品包装按其在流通领域中的作用分内包装和外包装内包装系指直接与药品接触的包装（如安瓿、注射剂瓶、铝箔等）。关注其与药品的相容性外包装系指内包装以外的包装，按由里向外分为中包装和大包装保护功能（阻隔和缓冲）、方便应用、商品宣传按使用方式分类Ⅰ类药包材：直接接触药品且直接使用的包材，如塑料输液袋或瓶、固体或液体药用塑料Ⅱ类药包材：直接接触药品，但便于清洗，清洗后可以消毒灭菌的包装材料，如玻璃输液瓶、输液瓶胶塞、玻璃口服液瓶。Ⅲ类药包材：指Ⅰ、Ⅱ类以外其他可能直接影响药品质量的包装材料，如输液瓶铝盖、铝塑组合盖按形状按材料组成药品包装材料的质量要求材料的确认（鉴别材料的化学性能检查材料、容器的使用性能检查材料、容器的生物安全检查常用药品包装材料玻璃塑料金属复合第08讲药物与药物制剂（四第一药物与药物制剂三、药物稳定性及有效化学不稳定性：化学反应，有新物质产生。水解、氧化、还原、脱羧、光解、异构化、聚合物理不稳定性：物理形态的变化，无新物质产生混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长；乳剂的分层、破裂；胶体制剂的老化；片剂崩解度、溶出速度的改变等生物不稳定性：涉及酶和微生物。外在因素——微生物污染内在因素——成分酶（一）药物的化学降解途水解和氧化是药物降解的两个主要途径水解酯类（含内酯①酯类：盐酸普鲁卡因、盐酸可卡因、盐酸丁卡因、溴丙胺太林、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品。卡因托太林②内酯类：毛果芸香碱、华法林钠酰胺（含内酰胺药物：青霉素、头孢菌素类、氯霉素、巴比妥类、利多卡因、对乙酰氨基酚青霉素V碳6其他药物的水解酸性条件下水解：阿糖胞苷碱性条件下水解：嘧啶其他易水解：维生素B氧化多为自氧化反应，易发生氧化反应的结构：酚羟基、烯醇基、芳胺基、吡唑酮类、噻嗪类等酚类：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、水杨酸钠烯醇类：维生素其他反应异构化光学异构肾上腺素毛果芸香碱几何异构全反式,顺式聚合：氨苄西林聚合物导致过敏、塞替派在水溶液中聚合失效（以PEG400为溶剂可避免聚合）脱羧：对氨基水杨酸钠脱羧生成间氨基酚，普鲁卡因的水解产物对氨基苯甲酸（二）影响药物制剂稳定性的因处方因素pH的影响（专属酸碱催化或特殊酸碱催化广义酸碱催化的影响（广义的酸、碱外界因素温度的影响：温度升高，反应速度加快。据Van’tHoff规则，温度每升高10℃，反应速度增加2-4空气（氧）金属离子的影响（溶剂、原辅料、容器、操作过程引入湿度和水分的影响（对固体制剂（三）药物制剂稳定化方调节遮加入抗氧剂或金属离子络合剂水溶氢弱酸焦弱酸偏碱碱、青氢椒焦酸。油溶性抗氧剂：叔丁基对羟基茴香醚BHA、2,6-二叔丁基对甲酚BHT、维生素E金属离子络合剂有依地酸二钠、枸橼酸、酒石酸等，依地酸二钠最为常用，其浓度一般为0.005%〜0.05%。8.稳定化的其他方法①制成固体制剂（无菌粉针剂②制成微囊或包合物③采用直接压片或包衣工艺制成稳定的衍生物：成盐、酯、酰胺、高熔点衍生物，前体药（四）药物稳定性试验方影响因素试验：高温、高湿、强光的剧烈条件下，考察影响稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物加速试验：采用化学动力学原理，预测长期试验：在接近实际贮存条件下，确定（五）药品有效有效期是指药物降解10%所需要的时间公式：t0.9=0.1054/k计算题，t0.9≈0.1/k有效期标注药品生产日期为2014年10月20日，有效期2年，则有效期至2016年10月19第09讲药品质量标准、药品质量保第二药品质量标准（一）我国药品标准体系的组国家药品标准是我国法定的药品标准，具有法律效力国家药品标准的组成：《中华人民共和国药典》+药品标准。药品注册标准和企业药品标准，非国家药品标准。《中国药典》。国家药典委员会国家药品监督管理局（）版。第11版药典。一中、二西、三生、四辅药典组内一分三类收载中药：药材和饮片；植物油脂和提取物；成方制剂和单味制二两化学药品放射性药物制剂三生物制品，包括：预防类、治疗类、体内诊断类和体外诊断类品同时还收载有生物制品通则、总论和通则四通则和药用辅药品注册也称“核准标准”，药品注册标准不得低于国家药品标准的相关规定企业内控仅在本企业非法定标准。（二）《中国药典》的主要结构与内《中国药典》由凡例与正文及其引用的通则共同构成凡例共性问题的统一规定列于正文之前:⑪⑫共类条正文⑨性状；⑩鉴别；⑪检查；⑫含量测定⑬⑭⑮⑯6通则：对药品质量指标的检测方法或原则的统一规定，列于《中国药典》四部。主要收载有制剂通则与其他通则、通用分析与检测方法和指导原则三类。通+则。（三）国际药品标国欧盟日本简称：USP，收载原料药和剂型的标准；《美国国家处方集》（TheNationalFormulary）简称：NF，收载药用辅料和食品补充剂的标准。特点：USP通常与NF合并出版，每年发行1版，USP42-NF37（2019年5月1日生效）欧洲药典（European简称：PhEur或EP。由欧洲药品质量理事会编辑出版。出版周期3年，当前最新版2020年1月1日生效的第10（EP10.0），分3卷。第1卷收载凡例与通则，第2~3卷收载标准正文。EP不收载化学药物制剂。3.日本药典，日本药局方（JapanesePharmacopoeia）简称：JP。最新版是2016年第17版，JP17。二、药品标准质量要求（一）《中国药典》基本要性状：外观、臭味、溶解度及物理常数等。溶解度：“极易溶解”、“易溶”、“溶解”、“略溶”、“微溶”、“极微溶解”、“几乎不溶或不溶”。易溶：溶质1g（ml）在溶剂1~不到10ml中溶解；几乎不溶或不溶：溶质1g（ml）在溶剂10L中不能完全溶解物理常数：熔点、比旋度等。熔点：供试品在初熔至终熔时的温度。初熔与终熔的温度差值称熔距，熔距可反映供试品的化学纯度与晶型纯度。比旋度：偏振光透过长1dm，且每1ml中含有旋光性物质1g的溶液，在一定波长与温度下，测得的旋光度规定温度、波长钠光谱.、浓度和旋光管长度的旋光度。区别药物检查药物的纯杂程度测定含量。鉴用规定试验方法辨别药物的真伪（判断优劣不属于鉴别）。鉴别试验包括一般鉴别试验和特殊鉴别试验化学光谱鉴别法：紫外-色谱鉴别法：高效液相色谱法（HPLC）、薄层色谱法生物学方法：抗生素和生化药品安全性和有效性检查。检查项可分为一般检查与特殊检查限量检查法：检查药品中的杂质是否超过限量一般杂质多种药品P四类气相色谱法注：第1类为避免使用的溶剂，包括苯、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,2-二氯乙烯和1,1,1-三氯乙烯共5种。醋酸、乙醇、乙醚属于3类，药品生产GMP限制使用，即可使用但需控制限量的溶剂。特殊杂质检查法：特定药品体、副产物、降解产物等游离水杨酸对氯苯乙酰胺对氨基苯甲酸“游离肼莨菪碱青霉素聚合物酮体。特性检查法：检查药品的固有理化特性生物检查法：针对灭菌制剂的安全性检验方法：仲裁以《中国药典》方法为准。对于原料药：有效物质的重量百分数对于抗生素或生化药品：效价单位（国际单位IU）；如未规定上限时，系指不超过101.0%。对于制剂：含量占标示量的百分率原料药仅含有少许水分、杂质。而制剂含有大量的赋形剂含量测定方法：化学分析法、仪器分析法和生物活性测定法。原料药含量测定，首选滴定分析法，精密度高、准确性好。制剂，复方制剂，首选色谱分析法，分离能力，排除干扰。抗生素微生物检定法包括管碟法和浊度法【注】标准物国家标准品对照品对照药材对照提取物参考品标准物质。区别：标准品—用于生物检定或效价测定的标准物质（三生），量值按效价单位（或μg）计，以国际标准品定对照品化学药品纯度规格主药注射液项下，如为“1ml：10mg”，系指装量1ml中含有主药10mg贮遮光：不透光避光：避免日光直射；密闭：用可防止尘土及异物进入的容器包装密封：用可防止风化、吸潮、挥发或异物进入的容器包装熔封或严封：阴凉处：；凉暗处：避光并不超过；冷处：2℃～10℃；常温：10℃～30℃。第三节药品质量保证一、药品质量研（一）创新药质量研结构确证、分析方法建立与验证、稳定性考察药品特性检査指导原则：药品晶型研究及晶型质量控制指导原则和药物引湿性药品杂质安全性检査药品稳定性试验指导原则（二）仿制药质量一致性安全性杂质谱有效性人体生物等效性生物利用度的。药品晶型与杂质模式药物溶出度评价：试验制剂与参比制剂在不同溶出介质中的溶出度溶出介质的选择：除水之外，至少还应选择3种pH的溶出介质进行溶出曲线考察，如pH1.2、4.5和6.8的介质；肠溶制剂推荐选择pH1.2、4.5、6.0和6.8的介质。溶出曲线相似性的比较：非模型依赖法中的相似因子（f2）法例如：头孢呋辛酯在水中不溶，《中国药典》收载头孢呋辛酯口服片剂和胶囊均需严格检查“溶出度”，限度要求：“15分钟时为标示量的60%；45分钟时为标示量的75%，均应符合规定”，以保障其制剂的有效性。NMPA质量一致性评价规定了其片剂在4种常用介质中的标准溶出度，可用于不同厂商产品质量一致性的评判。仿制药人体生物等效性单次多次吸收速度吸收程度优先顺序为药代动力学研究（评价指标Cmax和AUC）、药效动力学研究、临床研究和体外研究二、药品质量检（一）药品质量检验分根据监管目的一般可分为监督抽检和评价抽检监督抽检是指药品监督管理部门根据监管需要对质量可疑药品进行的抽查检验评价抽检是指药品监督管理部门为评价某类或一定区域药品质量状况而开展的抽查检验抽样→检验→报告三、体内药物检（一）生物样品种各种体液和脏器组织最为常用血液（血样）。血样：全血、血浆和血清。最常用的是血浆。血浆、血清的区别抗凝剂（肝素、、草酸盐、枸橼酸盐）不加抗凝剂离心后得血清。短期保存可置4°C冰箱冷藏，长期保存在-20°C或-80°C冷冻贮藏尿液累积排泄量尿清除率生物利用度代谢物代谢途径类型速率等是否违反医嘱用药。（二）生物样品测定免疫分析法：选择性很高、检出限低—临床用；应用于各种抗原、半抗原或抗体的测定。免疫分析法分为放射免疫法和荧光免疫法、发光免疫法、酶免疫法及电化学免疫法等非放射免疫法色谱分析法：专属性好、准确定量—复杂气相色谱法（GC）、髙效液相色谱法（HPLC）和色谱-质谱联用（GC-MS、LC-MS）等。但薄层色谱法不太靠谱。第一药品与药品质量标准高频考点药品分类药品名称药包装，Ⅰ类（塑料）、Ⅱ类（玻璃、胶塞）、Ⅲ类（盖药物稳定性及其影响因素，有效期的标注与计算药物的化学降解药物稳定性试验药品质量标准与中国药典，药典凡例、通则药品质量保证：药品质量检验与体内药物检测第10讲药物结构与作用方式对药物活性的影响（一第二章药物的结构与作化学结构→→→理化性质→→→生物活性/毒副作故事：一片药胃肠道屏障、血脑屏障、胎盘首关效应、肝肠循环（双峰第11讲药物结构与作用方式对药物活性的影响（二第一节药物结构与作用方式对药物活性的影响药物都是由一个核心的主要骨架结构（母核）和与之相连接的基团或片段（侧链或药效团）组成羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类降血脂药，洛伐他汀和辛伐他汀的母核均是多氢萘、氟伐他汀的母核是吲哚环、阿托伐他汀的母核是吡咯环、瑞舒伐他汀的母核是嘧啶环。3,5-二羟基羧酸是产生酶抑制活性必需结构（药效团）第12讲药物结构与作用方式对药物活性的影响（三二、药物与靶标相互作用对活性的影（一）化学药物及其作用方结构特异性特异的化学结构构效关系。结构非特异性药：活性主要取决于药物的理化性质，与结构关系不大，如全身麻醉药的作用与药物的脂水分配系数有关。（二）药物与作用靶标结合的化学本这种键合形式有共价键和非共价键两大类共价键不可逆烷化剂类抗肿瘤药β内酰胺类抗生素药拉唑类抗溃疡药美法仑、环磷酰胺、异环磷酰胺非最强。非共价键键合：可逆离子键盐键正离子负离子静电吸引力键能最强。如拟胆碱药物氯贝胆碱（季铵结构）氢键：最常见、最基本的化学键合形式。药物分子中具有孤对电子的O、N、S、F、Cl等原子与作用靶标的H如磺酰胺类利尿药通过氢键和碳酸酐酶结合水杨酸甲酯分子内氢键肌肉疼痛对羟基苯甲酸甲酯离子-偶极和偶极-偶极相互作用：常见于羰基类化合物，如酰胺、酯、酰卤、酮美沙酮羰基偶极孤对电子离子偶极哌替啶电荷转移复合物：实质是分子间偶极-如抗疟药氯喹可以插入到疟原虫的DNA碱基对之间形成电荷转移复合物疏水性相互作用：含烷基、苯基范德华力：键能最弱，但非常普遍金属离子络合物：铂金属络合物类抗肿瘤药：顺铂、卡铂、奥沙利铂解毒剂二巯基丙醇螯合解毒剂。多种键合方式结合普鲁卡因第13讲药物结构与性质对药物活性的影响（一第二节药物结构与性质对药物活性的影响药物的理化性质主要包括溶解度、分配系数和解离度药物转运扩散至血液或体液，需要溶解在水中，故要求药物有一定的水溶性（亲水性）生物膜主要由磷脂组成，药物要具有脂溶性（亲脂性）中庸平衡。亲水性或亲脂性过高或过低对药效都不利药物在体内的吸收、分布、排泄需在水相和脂相（有机相，油相）间多次分配，因此要求药物兼具脂溶性和水溶性。脂水分配系数：评价药物亲水性或亲脂性大小的标准，用P（logP）表示，定义：药物在生物非水相（正辛醇）中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比。脂前水后脂上水下P药物分子结构改变对药物脂水分配系数的影响比较大引入极性较大的羟基（-OH，脱胎于H2O）时，药物的水溶性加大，脂水分配系数下降5~150引入吸电子的卤素原子（F、Cl、Br、I），亲脂性增大引入硫原子（S，想象硫磺）、烃基（烷基，碳链，如-CH2CH3，火字旁，火上浇油）或将羟基换成烷氧基（如-OCH2CH3），药物的脂溶性也会增大生物药剂学分类：溶解性（水溶性）和渗透性（脂溶性分特归决定因代表Ⅰ高渗透两亲溶出普萘洛尔、马来酸依那普利、盐酸地尔硫Ⅱ高渗透亲脂溶解双氯芬酸、卡马西平、吡罗昔Ⅲ低渗透水溶渗透雷尼替丁、纳多洛尔、阿替洛尔（替丁洛尔水Ⅳ低渗透疏水难吸特非那定、酮洛芬、呋塞米（特洛夫斯基二、药物的酸碱性、解离度和pKa对药效的影弱酸弱碱解离离子型非解离分子型）非解离的形式被吸收水介质解离解离形式而起作用。计算题：解离型和非解离型药物浓度的比值。苯丙醇胺的pKa=9.4，在肠液（pH7.4）中：[B]=0.01*[HB-分吸收特举弱酸性胃液中（pH低）呈非解离型，易吸水杨酸、巴比妥弱碱性胃液中（pH低）呈解离型，难吸氨苯砜、地西肠液中（pH高）呈非解离型，易吸碱性极弱胃中解离少，易吸咖啡因和茶强碱性胃肠中多离子化，吸收胍乙完全离子胃肠中多离子化，吸收季铵、磺重要口诀：酸酸碱碱促吸收，酸碱碱酸促排泄第14讲药物结构与性质对药物活性的影响（二三、药物结构中的取代基对生物活性影烃基（火字旁，火上浇油，脂溶性增加）：可提高化合物的脂溶性、增加脂水分配系数；降低分子的解离度；体积较大的烷基还会增加立体位阻，从而增加稳定性。如环己巴比妥引入甲基后成为海索比妥。卤素强吸电子基脂溶性如吩噻嗪类2位引入三氟甲基（-CF3）得到氟奋乃静。如醋酸氟代氢化可的松抗炎作用比醋酸氢化可的松强羟基（-OH，脱胎于H2O）和巯基（-SH）：羟基可增加药物分子的水溶性受体的结合力，改变生物活性脂肪链上引入羟基取代，常使活性和毒性同时下降取代在芳环上的羟基，会使分子解离度增加，也会有利于和受体的碱性基团结合，可使活性和毒性均增强醚（）和硫醚（）亲水亲脂亚砜＝砜＝＝风流黄磺。磺酸（-SO3H）、羧酸（-COOH）和酯（-COO-）：酸可在碱性条件下成盐抗肿瘤药巯嘌呤难溶于水，引入磺酸基后可制成钠盐得到磺巯嘌呤钠，增加了药物的水溶性头孢呋辛不能口服前药可口服氮碱性伯仲叔季铵金戈铁马四、药物分子的电荷分布对药效的影响如司帕沙星对金黄色葡萄球菌抑制活性比环丙沙星强16如苯甲酸酯类局部麻醉药，普鲁卡因作用时间延长，对硝基苯甲酸酯麻醉作用降低五、药物的立体结构对药物作用的影药物立体结构主要有手性（光学异构）、几何异构和构象异构药物的手性结构药物活性的影响：理化性质基本相似，仅旋光性有差别。但生物活性有时存在很大差别，代谢途径可能不同，代谢产物毒副作用可能不同。药物的几何氯普噻吨顺式异构体的构象与多巴胺的优势构象相近，抗精神病作用比反式异构体强5～10己烯雌酚反式药物的构象分子中单键旋转，未破坏化学键，仅分子形状变化药物与受体间相互作用时，要求其结构和构象产生互补性，这种互补的药物构象称为药效构象构象不同不同受体不同性质的活性组胺反式构象与受体作用以扭曲式构象与受体作用只有特异性的优势构象才产生最大活性。如多巴胺，其反式构象是优势构象第15讲药物结构与药物代第三节药物结构与药物代药物代谢/生物转化通常分为二相第Ⅰ相生物转化（官能团化反应），是体内的酶对药物分子进行的氧化、还原、水解、羟基化等反应第相生物结合葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸或谷胱甘肽大部分代谢都发生在肝脏，也在肾脏、肺和胃肠道发生首关效应：当药物口服从胃肠道吸收进入血液后，首先在胃肠道和肝脏进行药物代谢后才能分布到全身。出师未捷身先死，于疗效不利，但安全。一、药物结构与第I相生物转化的规（一）参与I相代谢的酶类：氧化-还原酶、还原酶和水解酶氧化-还原酶类：最主要PP家族序号PP亚家族PP不同基因PP是最主要的代谢酶P。黄素单加氧酶（FMO）：主要催化氧化杂原子N和S过氧化酶：通常氧化杂原子和1,4-二氢吡啶芳构化多巴胺β-单胺氧化酶还原酶：催化加氢水解酶：酯类和酰胺类的水解（二）药物结构的I相生物转极性小水溶性差极性大水溶性好增加羟基减少极性小的基团。含芳环的药物：氧化代谢，生成酚烯烃和炔烃环氧化-水解反应，二羟基化合物含饱和碳原子长碳链烷烃氧化生成羟基进一步氧化生成羧基ω氧化ω氧化丙戊酸钠。脂环饱和脂环容易发生氧化反应，引入羟基。产物通常具有立体性含卤素氧化脱卤素氯霉素酰氯P毒性的主要根源。胺类胺类药物的氧化代谢主要发生在两个部位，一是在和氮原子相连接的碳原子上，发生N-脱烷基化和脱氨反应（伯胺和仲胺类）；另一是发生N-氧化反应（叔胺和含氮芳杂环）。含氧醚类药物：O-醇类和羧酸类酮类含硫硫醚的S-含硝基P芳香胺基羟胺毒性大硝基苯酯和酰胺水解反应酯酶和酰胺酶前药的主要原理。二、药物结构与第II相生物转化的规律：结合，四大两四大：葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽（都带酸，极性大与葡萄糖醛酸的结合：O-、N-、S-和C-的葡萄糖苷化和O-、N-、S-的葡萄糖醛酸酯化、酰胺化。如新生儿用氯霉素，不能发生葡萄糖醛酸结合代谢，导致“灰婴综合征”。如吗啡发生葡萄糖醛酸结合与硫酸的结合：羟基、氨基、羟氨基。如沙丁胺醇氨基酸羧酸甘氨酸与谷胱甘肽的结合，如抗肿瘤药物白消安。白骨精。两小：乙酰化、甲基化（基团小，极性小、水溶性小）乙酰化结合：极性变小，亲水性降低。如抗结核药对氨基水杨酸发生乙酰化反应，生成对乙酰甲基儿茶酚胺第16讲药物结构与毒副作第四节药物结构与毒副作一、药物与非靶标结合引发的毒副含有毒性基团抗肿瘤药药物作用在非结合靶标产生非治疗药物与非治疗部位靶标结合产生的副作用：经典抗精神病药为多巴胺受体阻断药，发挥药效的同时，产生锥体外系副作用。通路4：黑质-纹状体通路，属于锥体外系，协调运动功能经典抗精神分裂症药通过阻断前2条通路的多巴胺D2受体而发挥疗效；但同时也阻断通路3和通路4，分别导致内分泌方面改变和锥体外系副作用。常出现帕金森综合征，表现为运动障碍。勾三搭四。选择性COX-2抑制剂非甾体抗炎药物罗非昔布、伐地昔布等所产生心血管不良反应选择性COX-2抑制剂在抑制致炎前列腺素合成的同时，并不抑制生理性前列腺素的合成，因此很少或不会发传统非甾体抗炎药样的胃肠道、肺部等典型不良反应和血管收缩，引发血管栓塞事件。伐地昔布、罗非昔布等药物撤出市场。大吹法（伐地）螺（罗非），被罚撤市“一药一靶”是理想状态，但更可能是“一药多靶”。有时会起到很好的治疗效果，如非经典抗精神病药氯氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、奥氮平、齐拉西酮等既能阻断DA2受体，又能阻断5-HT2受体，可以通过两个神一箭双雕，一石二鸟。但“一药多靶”药物与非治疗靶标结合，更可能产生毒副作用普利类缓激肽的分解干咳。元环内酯化合物引起恶心、呕吐等胃肠道副作用元环元环胃肠道副反应就较低多不吉利！对心脏快速延迟整流钾离子通道（hERG）因阻断hERG通道引起Q-T间期延长甚至诱发尖端扭转型室性心动过速（TdP）而撤市。抗过敏药物特非那定、阿司咪唑，被美国FDA从市场撤回。药物导致的获得性长Q-T间期综合征（LQTS）已成为已上市药品撤市的主要原因ICH提出药物安全性评价要包括对心脏复极和Q-T间期的影响，要求新药上市前需进行hERG抑制作用的研究。二、药物与体内代谢过程引发的毒副作对细胞色素P450作用引发的毒副作用：药物-药物相互作用对CYP450的抑制作用：可分为三种类型，即可逆性抑制药、不可逆性抑制药和类不可逆性P诱导对乙酰氨基酚乙醇是的诱导剂P结合双硫仑机制。药物代谢产物特质性药物毒性非甾体抗炎药双氯芬酸的肝脏毒性非三环类抗抑郁药奈法唑酮的肝毒性反应β受体阻断药普拉洛尔导致临床上发生特质性硬化性腹膜炎过氧化酶体增殖激活γ受体激动药曲格列酮严重的肝脏毒性舒多昔康严重的肝脏毒性，美洛昔康则未见肝脏毒性非甾体抗炎药佐美酸的肝脏毒性苯噁洛芬、芬氯酸和异丁芬酸等，葡糖醛酸苷酯化代谢，引发急性肝中毒和变态反应，特质性毒性反应钠通道阻滞药非尔氨酯，肝脏毒性和再生障碍性贫血而被限制使用第二药物的结构与作用高频考点药物的基本母核药物与靶标结合的化学本质，共价键（不可逆）与非共价键（可逆药物的溶解度、分配系数和解离度对药效药物化学结构与生物活性，立体异构体药物代谢，包括Ⅰ相和Ⅱ相生物转化药物毒副作用，撤市药第17讲中枢神经系统疾病用药（一第三常用的药物结构与作用第一节中枢神经系统疾病用镇静催眠药：苯二氮䓬类与非苯二氮䓬抗精神病药：三环类（吩噻嗪、硫杂蒽、二苯并氮䓬）和非三环去甲肾上腺素羟色胺单胺氧化酶双重抑制镇痛药：天然生物碱类与合成一、镇静催眠药：苯二氮䓬类和非苯二氮䓬类，GABAA受体调节剂（机制）。γ－氨基丁酸苯二氮䓬类药：苯+二个氮的䓬。䓬：含杂原子（ONS）的七元环。基本结构：含A、B、C三个环，二个氮的位置：1和4位。典型药物：地西泮口诀：西泮类药是含有1，4-苯二氮䓬母核结构的苯二氮䓬类镇静催眠药。母核结分类分类疗环（苯环）位取代基吸电子基活性增强23硝氯硝氯B环（䓬环）：地西泮体内代谢时在3位上引入羟基（-OH，亲水），可增加其分子极性，易与葡萄糖醛酸（四大第一个，极性大，水溶性大）结合排出体外3位羟基衍生物可保持原有药物的活性，但临床上较原药物更加安全，如替马西泮和奥沙西泮（均为地西泮的代谢产物）及劳拉西泮（Cl）。环（苯环）无苯基取代无活性吸电子基氟氟地，位三唑双重代谢稳定性增加与受体亲和力提高。显著唯一的精一；其余精二，处方零售，保存年活性强自立门户，改姓唑仑。苯二氮䓬类药物的稳定性及构效关系汇非苯二氮䓬类药：主流（无耐受性和依赖性，停药反应、反跳酒石酸唑吡坦：咪唑并吡扎来普隆：吡唑并嘧啶衍生物（隆，龙，松，源自英文词缀one,酮佐匹克隆，右旋体艾司佐匹克隆结构中含有一个手性中心（C连接4个不同基团）右旋体为艾司佐匹克隆，具有很好的短效催眠作用，而左旋体无活性，且易引起毒副作用（对映异构第6种，一个有活性，一个有毒性，氯胺酮、丙胺卡因、乙胺丁醇）。艾司：S（S型身材，好看吧，喜欢吧）第18讲中枢神经系统疾病用药（二二、抗精神病药多巴胺受体皮质边缘和经典锥体外系不良反应非几乎不影2类：三环类和非三环（一）三环类：吩噻嗪类、硫杂蒽类和二苯并氮䓬基本结构：硫氮杂蒽母核。一苯二萘三蒽。杂原子硫S、氮N代表：氯丙嗪，小剂量抑制多巴胺受体，大剂量抑制呕吐中枢，镇吐。口诀：丙嗪/奋乃静类药是含有硫氮杂蒽母核的吩噻嗪类抗精神病药。姓母核结构分类学分类疗效氯丙嗪遇光会分解，生成自由基，并与体内一些蛋白质作用，发生变态反应。氯+丙基+吩噻患者在服用氯丙嗪后，在日光照射下皮肤会产生红疹，光毒性变态反应服用氯丙嗪等药物后应尽量减少户外活动，位引入吸电子基团三氟甲基三氟氯倍。抗精神病活性与2位取代基的吸电子性能成正比。吩噻嗪母核上的氮原子（10位）的取代基对活性的影响很大，10位N以哌嗪取代的侧链作用最强，奋乃静、氟奋乃静的活性都要比氯丙嗪强十几倍到几十倍。氟奋乃静的作用时间短，利用其侧链上的伯醇基，制备其长链脂肪酸酯类的前药，前药在注射部位贮存并缓慢释放出氟奋乃静，可使药物维持作用时间延长，如氟奋乃静庚酸酯（庚，7个碳的链，氟）和氟奋乃静癸酸酯（癸，10个碳的链，氟）。长链延长时间吩噻嗪类药物的构效关系汇吩噻嗪（硫氮杂蒽类）环上10位N被C取代，则得到噻吨类（硫杂蒽类）吩噻嗪（硫氮杂蒽类） 噻吨类（硫杂蒽类）硫杂蒽衍生物母核多与侧链以双键相连，几何异构体。若2位取代基与侧链在同侧，称为顺式（cis－）异构体，又称Z型；2位取代基与侧链在异侧，称为反顺式活性大于反式异构体氯氯普噻吨的侧链以羟乙基哌嗪取代，得到活性更强的珠氯噻醇，作用与氟哌啶醇相同。较适合于老年人（为什么？）。氟哌噻吨：2位以三氟甲基取代的衍生物，作用比氯普噻吨强4-8倍。哌，哌嗪。秦（嗪）始皇平定（啶）六（六元环）国。二苯并氮䓬将吩噻嗪分子的硫原子或氮原子以甲亚胺基取代，得到二苯并二氮䓬类药物，其代表为氯氮平。第一个非典型抗精神病药。曾因致粒细胞减少的副作用而严格限制使用。1990年又重新批准使用。去甲基氧化甲基噻吩奥氮平噻吩并苯二氮䓬喹硫平：二苯并硫氮䓬将氯氮平5位的-NH-以氧取代得到二苯并氮氧杂䓬类药物洛沙平阿莫氯氧平脱甲基抗抑郁药羟基羟基有抗抑郁活性。（二）非三环类：丁酰苯类、苯甲酰胺类和其他类丁酰苯氟哌啶醇脱水产物乳糖中的杂质加成乳糖持续时间相对较短癸酸酯前药四周三氟哌多：三氟甲基氟哌利多：苯并咪唑酮丁酰苯类药物的构效关苯甲酰胺类：苯基+甲酰基+胺普鲁卡因胺精神分裂症顽固性呕吐对症必利利培酮：运用拼合原理设计的非经典抗精神病药。口服吸收完全，在肝脏受CYP450酶催化，生成活性代谢产物帕利哌酮。原药半衰期只有3小时，但主要活性代谢物帕利哌酮的半衰期长达24小时。二者共同起作用，故作用时间长齐拉西酮：根据拼合原理而设计的非经典抗精神病药替螺酮与氧代吲哚拼合产物，对DA2和5-HT1A受体都具有很强的拮抗活性第19讲中枢神经系统疾病用药（三三、抗抑郁药：作用机制分类2个靶点：去甲肾上腺素（NE）和5-羟色胺（5-HT）去甲肾上腺素羟色胺、单胺氧化酶双重抑制去甲肾上腺素三环二苯并氮䓬叔胺仲胺碱性侧链去甲肾上腺素丙米嗪是二苯并氮䓬类抗抑郁药。可完全由胃肠道吸收，主要代谢是通过CYP2D6代谢成2-或10-羟基化代谢产物和通过CYP2C19和CYP1A2代谢成N-去甲基化的地昔帕明，地昔帕明也是去甲肾上腺素再摄取抑制剂。丙米嗪或地昔帕明的失活：主要变成2-羟基代谢物后再与葡萄糖醛酸结合氯米帕明：丙米嗪2位引入氯原子的抗抑郁药物，特点：起效快，同时抗焦虑。肝脏代谢，生成活性代谢物去甲氯米帕明，亦具有抑制去甲肾上腺素再摄取的作用。阿米替林：二苯并庚二烯类（为啥不是䓬了呢？杂原子没了阿米替林活性代谢产物去甲替林，抗抑郁作用比丙咪嗪强，可改善患者的情绪多塞平：二苯并噁嗪类。噁O两个几何异构体：E型（trans－）和Z型（cis－）。多塞平：85：15的E型和Z型异构体混合物给药E型异构体抑制去甲肾上腺素再摄取活性较优；Z型异构体抑制5-羟色胺再摄取的活性较强。选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取氟西汀去甲TT氟西汀口服吸收良好，在体内代谢成去甲氟西汀，去甲氟西汀的t1／2为4~16天。长的不得了舍曲林两个手性中心，＋－好。肝脏去甲基氟伏沙明：强效选择性5-HT再摄取抑制剂，而对中枢多巴胺的摄取无影响。优点：无兴奋和镇静作用，也不影响单胺氧化酶活性及NA的再摄取。西酞普兰异苯并呋喃去甲基。艾司对映体倍至少倍好。帕罗西汀两个，别的该类化合物都有甲基，往往产生去甲基活性代谢物，但帕罗西汀没有，特殊单胺氧化酶吗氯贝胺（苯甲酰胺结构）和托洛沙酮为选择型MAO-A抑制药的代表4.5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取双重抑制度洛西汀、米氮平、文拉法辛、去甲文拉法辛文拉法辛：属5-羟色胺／去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂，小剂量时主要抑制5-HT的再摄取，大剂量时对HT和NE的再摄取均有抑制作用去甲双重作用机制。去甲去甲四、镇痛按来源分：天然生物碱类和合成类相似的药理作用阿片受体、、和σ天然生物碱吗啡罂粟阿片盐酸盐菲环个环稠合五个环稠合的方式：B/C环呈顺式，C/D环呈顺式，C/E环呈反式，故吗啡环的立体构象呈T型有效构型是左旋吗啡吗啡3位酚羟基具弱酸性，17位N-甲基叔胺具碱性，具酸碱我国临床用吗啡盐酸盐吗啡及其盐类化学性质不稳定，光照氧化变质，这与吗啡具有苯酚氧化可生成伪吗啡（双吗啡，二聚物，毒性增大）和N-氧化吗啡应避光阿扑吗啡催吐剂。吗啡结构含两个羟基，在体内易发生II相结合反应，是主要代谢途径3位酚羟基可发生葡萄糖醛酸化/硫酸化结合吗啡肝首关效应大，口服生物利用度低注射剂或缓释片。可待因：吗啡3位羟基发生甲基化可待因镇痛活性弱，仅是吗啡的1／10，但具有较强的镇咳作用。但，甲基能上去，会不会再掉下来（体内又生成吗啡）？会，成瘾。吗啡3、6位羟基同时酯化，二乙酰吗啡（海洛因）：可以吸的吗啡烯丙环丙基甲基环丁基甲基烯丙纳洛酮、纳曲酮阿片受体阻断药，成瘾者解救。羟考酮阿片受体纯激动剂无极量限制，镇痛作用无封顶效应，只受限于不能耐受的副作用羟考酮控释片，用于治疗需要服用数天阿片类镇痛药物的中、重度疼痛患者双相吸收模式：速释相：1小时内迅速释药，促使早期吸收，发挥作用；缓释相：之后较长的吸收时相，保12小时内的有效血药浓度减少服药次数。由CYP3A代谢成去甲羟考酮和由CYP2D6代谢成羟吗啡酮，代谢物主要经肾脏排泄。老年人的AUC大。女性血浆浓度比男性高。合成－苯基哌啶类酯键无镇痛活性的哌替啶酸非前药。去甲基酸去甲基哌替啶易蓄积癫痫。芬太尼－苯氨基哌啶快苯氨基哌啶。作用时间短，仅持续1~2小时，这源于芬太尼脂溶性大，在体内迅速再分布造成药物浓度下降阿芬太尼pKa较低，在生理条件下，更易透过血-脑屏障舒芬太尼镇痛作用强，安全性好，治疗指数高，作用发生快，持续时间短，临床用作辅助麻醉药瑞不是前药生成无活性的羧酸衍生物美沙酮：其外消旋体。海洛因依赖脱毒替代维持治疗维持治疗药。其他合成布桂嗪激动－拮抗剂嗪，哌嗪。曲马多：微弱的μ阿片受体激动剂。分子中有两个手性中心，临床用其外消旋体（＋）－曲马多抑制5－HT再摄取，同时为弱μ受体激动剂，对μ受体亲和性为吗啡的1／3800（－）－曲马多是去甲肾上腺素再摄取抑制剂和肾上腺素能α2受体激动剂（±）－曲马多的镇痛作用得益于两者的协同性和互补性作用，ED50比吗啡大9P去甲基~曲马多几无成瘾性。第20讲外周神经系统疾病用第二节外周神经系统疾病用组胺H1受体拟肾上腺素药：α、β受体激动药、α受体激动药、β受体激动药。一、组胺H1受体阻断药抗过敏药，分氨基醚类、丙胺类、三环类、哌嗪类、哌啶类氨基醚2氨烷基醚。苯海拉明茶苯海明：苯海拉明+8-氯茶碱成盐。防治晕动症，对肿瘤化疗引起的恶心、呕吐无效司他斯汀丙胺非尼拉敏氯苯溴苯体氯苯那敏外消旋体马来酸盐（扑尔敏）。代谢：N-去甲基氯苯那敏和氯苯那敏N-氧化物对中枢抑制作用较弱，嗜睡副作用较小，抗胆碱作用也较弱，适用于日间服用，治疗荨麻疹、过敏性鼻炎、结膜三环将前述H1受体阻断药结构中两个芳香环的邻位连接起来即构成三环类H1受体阻断药异丙嗪最早赛庚啶酮替芬，中枢抑制第一代第二代氯雷强效、长效、选择性外周非镇静类氯雷他定体内主要代谢物为去乙氧羰基氯雷他定（地氯雷他定）地氯雷他定：氯雷他定的活性代谢物，第三代H1受体阻断药。无心脏毒性，起效快、效力强、药物相互作少地氯雷他定用于过敏性鼻炎和慢性荨麻疹哌嗪抗组胺活性好，作用时间较长，代表药物氯环利嗪西替亲水两性离子不易穿透血脑屏障非镇静手性中心左主要以原型通过肾脏消除（为什么？）。用于治疗季节性过敏性鼻炎（花粉症）哌啶非镇静性抗组胺药。对外周H1受体具有高度选择性，无中枢抑制作用，没有明显抗胆碱作用特非那定和阿司咪唑，因主要导致Q-T间期延长和尖端扭转型室性心动过速等心脏不良反应，被撤市二者的活性代谢物非索非那定和诺阿司咪唑，具有比原型药物更强的抗组胺活性和更低的心脏毒性，已作为第三代组胺H1受体阻断药用于临床。特非那定，第一个哌啶类H1受体阻断药。心脏毒性，致心律失常非索非活性羧基三阿司咪唑，含苯并咪唑的哌啶类抗组胺药。致心律失常。诺阿司咪唑：阿司咪唑的活性代谢物，第三代抗组胺药卡瑞斯汀：依巴斯汀的活性代谢物，抗组胺作用比依巴斯汀更咪唑斯汀：与阿司咪唑结构有一定的相似性。左卡巴斯汀：左旋体为优映体，ED50比阿司咪唑强100依美斯汀：与阿司咪唑的苯并咪唑结构类似氮䓬苯并哒嗪氮䓬环二、拟肾上腺素靶点：肾上腺素受体，分拟肾上腺素药和抗肾上腺素药肾上腺素受体激动药或拟肾上腺素药：一类化学结构与肾上腺素相似的胺类药物，能产生与肾上腺素能神兴奋相似的效应根据作用受体与机制的不同，分α、β受体激动药、α受体激动药和β受体激动药（一）α、β受体激动无选择性激动作用肾上腺素如麻黄碱可促进肾上腺素能神经末梢释放递质，间接产生拟肾上腺素作用内源性神经递质邻二酚羟基口服无效甲基化结合两小脱胺。发作地匹福林前药羟基酯化双特戊酯改善透膜吸收延长作用时间（长链）开角型青光眼多巴胺前体神经递质外周选择性血管扩张药抗休克能衰竭及心脏手术等引起的休克。本品口服无效，作用持续时间短暂盐酸麻黄碱：源于天然植物，分子中含有2个手性碳原子，共有四个光学异构体，一对为赤藓糖型对映异构（麻黄碱），另一对为苏阿糖型（伪麻黄碱）。药用麻黄碱为（1R，2S）-赤藓糖型。药用伪麻黄碱为（1S，2S）-苏阿糖型，用作减鼻充血药。麻赤。伪苏。麻黄碱口服后很快被肠道吸收，可通过血-脑屏障进入脑脊液故作用持久支气管哮喘鼻塞心动过缓。精二冰毒摇头丸易制毒品。（二）α受体激动α1受体激动药、α2受体激动药和非选择性α受体激动药三类α1受体激动药可收缩周围血管，外周阻力增加，血压上升，临床主要用于治疗低血压和抗休克2高血压。去甲肾上腺素是内源性活性物质，为α、β受体激动药，对α1和α2受体均有激动作用，但以α1受体作用为主也能激动β1受体，对β2受体几乎无作用。药用重酒石酸去甲肾上腺素口服经肝肠循环而失效，故主要通过静脉注射给药，用于治疗各种休克。此外，口服可用于治疗上呼吸道与胃出血。盐酸可乐定受体中枢性降压药镇静、口干、嗜睡等副作用原发性及继发性高血压。去氧肾上腺素：去掉去甲肾上腺素的一个羟基，不被COMT所代谢，作用时间比儿茶酚胺类药物长，可服甲基多巴：左旋多巴同系物，临床使用外消旋体；S-–体活性较强。前体药，可通过血-脑屏障，代谢成假递质α–甲基去甲肾上腺素。莫索尼定：可乐定的结构衍生物。利美尼定：噁唑啉类抗高血压药（三）β受体激动1.β非选择性β受体异丙肾上腺素为人工合成品，临床用于治疗支气管哮喘发作能兴奋β1和β2受体，松弛支气管平滑肌，同时可兴奋心脏而加快心率，产生心悸、心动过速等较强的心脏副作用。口服经肝肠循环而失效。选择性β1受体盐酸多巴酚丁胺，含有一个手性碳原子，2种光学异构体，S-(-)-异构体是α1、β1受体激动药，R-(+)-异构体对α1受体有阻断作用，对β1受体激动活性仅是S-(-)-异构体的1/10，药用外消旋体。口服无效心力衰竭心源性休克术后低血压。选择性β2受体沙丁胺醇：R-左旋体对β2受体的亲和力较大，S-右旋体代谢较慢，对气管副作用较高。丁+胺+沙丁胺醇口服有效，作用持续时间较长。沙丁胺醇可用于各型支气管哮喘以及伴有支气管痉挛的各种支气管肺部疾患沙美长链亲脂性取代基长效长链延长时间。制成气雾剂给药，支气管扩张作用通常能持续12小时，这对夜间哮喘症状的治疗和运动诱发的哮喘控制特别效特布他林：将异丙肾上腺素的邻二羟基改为间二羟基，不易被COMT、MAO或硫酸酯酶代谢，化学稳定性提班布特罗前药特布他林（原药 班布特罗（前药富马酸福莫特罗：长效β2受体激动药。R，R-异构体对β2受体的亲和力是S，S-异构体的1000倍。R好，特殊。盐酸丙卡特罗：对支气管β2受体具有高度选择性，扩张支气管作用为沙丁胺醇的3～10倍，用药量小，作用持久。同时还有祛痰和镇咳作用第21讲解热镇痛及非甾体抗炎药（一第三节解热镇痛及非甾体抗炎解热镇痛药：水杨酸类（阿司匹林、贝诺酯）和苯胺类（对乙酰氨基酚非甾体抗炎羧酸非羧酸）一、解热镇痛药解热镇痛药是一类能使发热病人的体温降至正常，并能缓解疼痛的药物，其中大部分具有抗炎作用（除苯环氧化酶解热镇痛药可分为水杨酸类及苯胺（一）水杨酸乙酰水杨酸水解水杨酸（特殊杂质，能氧化变色）紫堇色，鉴别。脱乙酰化生成水杨酸甘氨酸水杨酰甘氨酸PT葡萄糖醛酸结合贝诺酯阿司匹林羧对乙酰氨基酚酚羟酯孪药水杨酸对乙酰氨基酚。二氟尼柳：水杨酸的5位上引入2，4-二氟苯基衍生物（二）苯胺稳定酰胺贮藏不当水解对氨基酚。不具有抗炎作用肝脏代谢葡萄糖醛酸硫酸P乙酰亚胺醌。游离巯基（）谷胱甘肽乙酰半胱氨酸等。硫醚（-S-）不能解毒第22讲解热镇痛及非甾体抗炎药（二第三解热镇痛及非甾体抗炎药二、非甾体抗炎药（NSAIDs）前列腺素（PGs）是一类炎症介质和致热物质，其中前列腺素E2致热作用最强作用机制抑制环氧酶阻断前列腺素的生物合成。分羧酸类和非羧酸（一）羧酸芳基乙酸类和芳基丙酸芳基乙酸吲哚美辛：含吲哚乙酸结构。吲哚美辛大约50%被代谢为5位O-去甲基化代谢物，有10%代谢物与葡萄糖醛酸舒林酸电子等排茚类衍生物顺式体（）前体药甲硫基化合物双氯芬酸钠：标志性代表药物，抗炎、镇痛和解热作用很强。不良反应少，且在非甾体药物中剂量最小。效价强度。主要代谢产物为苯环羟基化物。临床用于治疗风湿性关节炎、骨性关节炎、强直性脊柱炎等芳基丙酸手性原子通常S-异构体的活性高于R-异构体，如萘普生S-异构体的活性比R-异构体强35倍，布洛芬S-异构体的活性R-异构体强28倍，通常以光学S-异构体上市但布洛芬的R-(-)-异构体在体内可转化为S-(+)-异构体，故使用时不必拆分，目前临床上使用消旋体。布洛芬临床上使用消旋体。但已有S-（+）-布洛芬上市，剂量仅为消旋体的1/2羟基化产物萘普生：S-异构体活性是R-异构体的35倍，以S-异构体上市萘丁酮非酸性前体药萘乙酸。依托度酸、氟比洛芬、酮洛芬（3位苯甲酰基布洛芬）、洛索洛芬（前药。通过肝脏转化为活性反式醇物）、非诺洛芬前药：啰嗦的叔叔奶奶是前辈。洛索洛芬、舒林酸和萘丁美酮第23讲解热镇痛及非甾体抗炎药（三第三节解热镇痛及非甾体抗炎（二）非羧酸类：含潜在酸性药效团，作用于环氧酶-2昔康含有1，2-苯并噻嗪母核结构和烯醇潜在酸性药效团昔康烯醇潜在酸性，苯并噻嗪非羧酸非甾体抗炎药。吡罗第一个上市。美洛昔康：吡罗昔康分子中的芳杂环N-（2-吡啶基）被5-甲基-N-（2-噻唑基）替代产物依索昔康、替诺昔康、氯诺昔康昔布类：选择性COX-2COX-1是结构酶，空间狭小，存在于肠、胃道、肾等大多数组织中，通过促进PG及血栓烷A2的合成，保护胃肠道黏膜、调节肾脏血流和促进血小板聚集等内环境稳定；因此抑制COX-1会导致胃肠道副作用。COX-2是诱导酶，空间宽阔，在大多数正常组织中通常检测不到，炎症部位COX-2由炎症介质诱导产生，促PG的合成，介导疼痛、发热和炎症等反应。因此选择性COX-2抑制药能避免药物对胃肠道的副作用传统非甾体抗炎药作用于COX-1和COX-2。在产生抗炎作用的同时，由于抑制COX-1而产生胃肠道黏膜伤害作用；COX-2抑制药抗炎作用强，胃肠道副作用小，但由于打破正常情况下TXA2和PGI2的平衡状态，而产生心血管事件依据COX-2和COX-1的空间差异，设计出二芳基杂环类COX-2选择性抑制药塞来昔布和罗非昔布。塞来昔布和罗非昔布有三环结构，分子体积较大，不易进入COX-1的开口。但可进入空穴相对大的COX-2，抑该类药物有增大心血管事件的风险。罗非昔布已被主动召回阻断前列环素产生并不能抑制血栓素的生成-的抑制活性调节在一定的范围内，在消除炎症的同时，应维持PGI2和TXA2之间功能的平衡。艾瑞昔布：治疗关节疼痛、骨性关节炎的一线治疗药物。第24讲消化系统疾病用第四节消化系统疾病用抗溃疡药：组胺H2受体阻断药（替丁类）、质子泵抑制药（拉唑类促胃肠动力药：多巴胺D2受体阻断药（甲氧氯普胺），外周性多巴胺D2受体阻断药（多潘立酮），阻断多巴胺D2受体并抑制乙酰胆碱活性药（伊托必利）和选择性5-HT4受体激动药（莫沙必利）一、抗溃疡2类：组胺H2受体阻断药（替丁类）、质子泵抑制药（拉唑类）组胺H2受体阻断剂：具有两个药效团：碱性的芳环结构和平面的极性基团。基本结构类似流星锤替丁替丁双药效团组胺受体阻断剂抗溃疡雷尼呋喃二氨基硝基乙烯反式体氧化氧化去甲基西咪咪唑硫醚四原子链胍弱碱性。法莫胍基取代的噻唑氨基磺酰基脒尼扎替丁：结构与雷尼替丁极其相似，仅把雷尼替丁的呋喃环换成了噻唑环，其侧链完全相同。为强效组H2受体拮抗剂，生物利用度超过90罗沙哌啶甲苯环乙酰化前药