质量风险管理与药品检查

质量风险管理与药品检查孙京林质量风险管理质量风险管理与药品检查产品〔药品〕的质量维护贯穿整个生命周期与药质量量相关的属性一直与临床实验所用样品相一致药品GMP〔2021年修订〕第十四章附那么三百一十一条企业可以采用经过验证的替代方法，到达本规范的要求。产品〔药品〕质量质量风险管理(QRM)定义：在整个产品生命周期中就药品的质量风险进展评价、控制、沟通和审核的系统过程。与质量体系相结合，是一项指点科学性和实际性决策用以维护产质量量的过程。

药品GMP〔2021年修订〕第四节质量风险管理质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回想的方式，对质量风险进展评价、控制、沟通、审核的系统过程。应根据科学知识及阅历对质量风险进展评价，以保证产质量量。质量风险管理过程所采用的方法、措施、方式及构成的文件应与存在风险的级别相顺应。质量风险管理(QRM)质量风险管理开发消费发运患者好的风险管理能确保产〔药〕品的高质量识别并控制潜在的质量问题风险评价风险控制经过:危害定义： 对安康呵斥的损害，包括由产质量量〔平安性、有效性、质量〕损失或可用性问题所导致的危害。

风险定义：风险是危害发生的能够性及危害的严重性的集合体。能够性：危害的能够性/频率。严重性：危害的后果的严重程度。能够性高中低风险严重性风险=能够性x严重性阶段1:风险要素能够性、严重性、可测性(PSD)

P

危害发生的概率高危害很可能发生中危害可能发生低危害不太可能发生极小危害发生的可能性极小S危害影响的严重程度严重后果严重非常重大的GMP违规可能对患者造成危害中等后果严重程度中等严重GMP违规可能对患者造成不良影响较小非严重后果轻微GMP违规对患者无不良影响D可测性检测控制等级高通过控制很可能检测出危害或其影响。中通过控制可能检测出危害或其影响。低通过控制不太可能检测出危害或其影响。无无适当的检测控制手段阶段2:风险及可测性的相关性HighriskLowdetectabilityLowriskHighdetectability风险=能够性X严重性R=PXS低可测性高风险高可测性低风险质量风险管理程序启动质量风险管理程序风险评价风险控制质量风险管理程序的输出/结果风险回想风险管理工具风险确认风险分析风险评价Evaluation风险降低风险接受风险事件不可接受风险沟通风险评价-定义进展质量风险管理过程中，对用于支持风险决策的信息进展组织的过程：包含危害确实认、以及这些危害相关风险的分析和评价。风险评价风险确认风险分析风险评价预估已确认危害的风险系统的利用信息确认潜在的危害来源用定量或定性的方法，比较估计的风险与知的风险规范，以确定风险的级别。风险评价风险控制风险降低风险接受为降低危害发生的能够性和严重性所采取的措施接受风险的决议风险控制：执行风险管理决议的措施风险控制风险沟通质量风险管理程序决策者与其他相关方在风险和风险管理方面信息的共享。相关各方可在风险管理程序的恣意阶段进展交流。风险沟通风险回想风险事件回想并监控风险管理程序的输出/结果。总结关于风险的新的认知及阅历。风险回想风险回想风险事件质量风险管理程序 应对风险管理程序的输出/结果进展回想，总结新的认知和阅历。对产品过程控制及变卦控制等的审核对偏向等调查得出的根本缘由；召回等方案内方案外风险回想根本的风险管理促进方法〔流程图、检查表、过程映射、因果图、鱼骨图〕缺点方式与影响分析(FMEA)缺点方式、影响及严重性分析(FMECA)缺点树分析(FTA)危害分析及关键控制点(HACCP)危害可操作性分析(HAZOP)初步危害分析(PHA)风险分级和过滤其他统计支持工具风险管理工具风险管理工具RiskSystemCritical-inspectFindingsPS-D基于质量风险管理的检查检查结果风险-可测性系统关键检查发现的缺陷案例:乙脑灭活疫苗灭活过程RiskSystemidentifiedCriticaltoinspectPS-D灭活工艺验证QC

灭活检测QC检测

验证灭活工艺培训活病毒&灭活病毒的相互隔离活毒区和无毒灭活区的空气净化系统相互独立√√√√√EMP√X发现的缺陷风险系统确认检查重点PSD1PSD5PSD3PSD2PSD4检查最终结果PSD3QC消费1消费2库房QA动物设备案例:乙脑灭活疫苗检查结果确定高风险和会对风险呵斥影响的系统运用PSD(能够性，危害性，可发现性〕概念确定在检查中须关注的高风险方面确定将会对高风险过程产生影响的一切系统确定需求被检查的关键系统确定关键系统内的高风险步骤根据以上这些方面来预备检查清一方案〔附件〕主要目的次要目的次要目的以主要目的和次要目的为根底进展检查主要目的和次要目的主要目的检查着重关注于在制定检查方案阶段中所确定的高风险区域如：无菌检测及围绕它的相关系统次要目的检查着重关注于首要关注目的外的非关键区如：记录没有同步填写设备仪器的灭菌信息没有填写进检测记录中等高风险普通缺陷关键缺陷中低风险普通缺陷主要目的次要目的基于质量风险管理的检查普通缺陷公司经常出现类似的重写情况，无SOP规范涂修正行为，自检时未指出问题；没有与修正相关培训的记录；检查人员无阅历并且最终QA接受了此类不当行为关键缺陷伪造批记录〔BPR〕或A、B级区的趋势分析

普通缺陷例:一次，在WFI取样记录中涂改工程主要目的次要目的基于质量风险管理的检查系统I子系统系统II子系统系统IV子系统系统III子系统系统的定义:一组功能相关的元素相互影响，相互关联，相互依赖所构成的一个复杂整体。功能例：无菌分装的一些相关系统和风险分级无菌分装干净室消毒QC培训HVAC趋势分析EMPWFI验证HHHHHHHLX确定子系统系统举例:干净室的消毒消毒剂的验证和挑战实验消毒剂的相容性轮换运用消毒剂消毒剂配制的SOPs消毒剂高压灭菌消毒剂运用频率消毒剂的记录消毒程序的培训消毒剂供应商的评价监测－环境监测例：确定无菌分装的子系统子系统系统DisinfectantValidationX无菌分装QC培训HVAC趋势分析EMPWFIHHHHHHHL干净室消毒验证子系统

风险等级高，中，低(H,M,L)首要检查目标消毒剂的验证和挑战试验H√消毒剂的相容性M轮换使用消毒剂H√消毒剂配制的SOPsM消毒剂高压灭菌L消毒剂使用频率M消毒剂的记录M消毒程序的培训M消毒剂供应商的评估M监测－环境监测H√举例:干净级别房间的消毒子系统风险等级评定例：无菌分装系统系统和评级系统和风险评级消毒剂验证X无菌分装QC培训HVAC趋势分析EMPWFIHHHHHHHL干净室消毒验证H运用质量风险管理的理念进展检查预备风险PS-DAsepticfillingprocessHVAC分装工艺WFIQCQA系统子系统元素高

中

低高

中

低高

中

低高

中

低高

中

低无菌分装系统对子系统的元素进展分级消毒剂验证&挑战性试验

元素

风险分级(高H,中M,低L)检查计划中的检查重点确定可能污染洁净室的菌群M两种消毒剂的挑战性试验（轮换）H√SOPs/BPR体现了真实的操作过程MSOPs/BPR体现了验证的程序MEMP和趋势分析H√消毒剂残留的年度评估L例：用天平称量化学试剂校验及有效期验证〔确认〕及有效期运用前确实认用规范砝码确认砝码—合格天平运用记录操作人员怎样运用天平的培训记录确认天平的称量范围和称重分量天平运用操作和维护保养的SOP例：子系统的元素子系统的元素例：其他系统/子系统风险等级评定子系统

风险等级高，中，低(H,M,L)首要检查目标校验及有效期H√验证（确认）及有效期H√使用前的确认和用标准砝码确认砝码—合格H√天平使用记录M操作人员怎样使用天平的培训记录M确认天平的称量范围和称重重量M天平使用，称重和维护保养的SOPH√定性风险优先等级风险类别等级/定义低中高严重性对于危害的影响低对于危害的影响中等对于危害的影响严重发生的可能性很少发生零星发生经常发生可发现性明显的，容易的发现失败原因在控制下有可能发现失败的原因几乎不容易发现失败的原因定量分级RPN风险优先数量等级断定危害:无法确保无菌操作用数值范围表示高，中，低等级的风险测量范围1-10RPN

严重性x

发生的可能性x

可测性0-1000RPN范围RPN:风险优先数量等级断定RPN:计算这条分装线的每个操作危害:能够无法确保无菌操作测量范围1-10RPN

严重性x

发生的可能性x

可测性<7071-99>100RPN范围危害性:最高10分=事件导致无法确保无菌操作因此其结果有能够有对病人呵斥直接严重的影响发生的能够性:在A级环境中给胶塞填料桶中添加胶塞频繁=每小时大于1次→8-10较小的频率=每小时少于1次→4-7不频繁=每班少于一次→1-3可发现性:对于微粒物质进展频繁检测将有利于提高可测性并降低风险对关键区域进展歇的人工检测→8-10对关键区域间歇的运用探头自动检测→4-7对关键区域运用延续不断的专门探头自动检测→1-3RPN:风险优先数量等级断定西林瓶冻干后扎盖的风险评价目的:由于预期到监管要求将有更改(EUGMP修订版附件12021，在A级环境中进展西林瓶扎盖，2021年3月强迫执行。EUGMPrevisedAnnex12021,cappingvialsinGradeA,inforceMarch2021)对在非A级环境中对冻干后的西林瓶进展扎盖的操作的潜在风险进展评价。按照工艺步骤进展风险评价工艺流程图无菌灌装&胶塞压半塞(A级)西林瓶装载到托盘中(A级)在细微的真空进展无菌空吹的无菌的环境下冻干并最终扎盖胶塞清洗，加铝盖并灭菌西林瓶清洗并灭菌现场接受胶塞，西林瓶和铝盖进入质量单元铝盖存放和处置(非---A级)翻开冻干机移走托盘并转运扎盖100%物检终了工艺描画(1)冻干机经过验证并建立了走漏率，在冻干之前和终了时充入无菌过滤空气，此时还有细微的真空，之后进展最终扎盖的阶段手工把装有半塞的西林瓶的托盘卸下转移到非A级的扎盖进瓶区在进料口没有探测胶塞升起的设备扎盖机能够存在损坏瓶子的风险，假设胶塞硅胶过大在扎盖的过程中会出现胶塞挤出和重新安装的情况，应在这里建立适当的控制系统从而防止该情况的发生。工艺描画(2)完全用塞子塞住的瓶子，加盖并脱盖来证明容器密封的完好性是令人称心的对于容器密封完好性〔有铝盖或没有铝盖〕中的西林瓶和胶塞的尺寸规范范围是经过验证的并在接纳时确认培育基灌装，包括在胶塞和扎盖步骤之间允许的继续时间西林瓶加塞和扎盖后要100%进展物理外观检查风险评价确定问题:预备一个简单的工艺描画和工艺流程图，时常更新任何时候进展评价时所得的数据风险鉴定:对于每个操作单元各组确定有能够呵斥非无菌操作或环境的潜在缘由，操作失败的严重等级一直为高。风险分析:严重性,发生的〔能够性〕和可测性分配不同的值，对于事件缘由和工艺程序失败的事件进展风险评价(SEV,OCC,DEV每栏分别用绿色，黄色和红色表示这样从视觉上可以协助一目了然)西林瓶冻干后扎盖工艺的风险评价实例三个风险等级用于评价断定总体RPR,并输入«

RPR

»一栏中，并决议能否接受风险(不包含降低风险)填写在«

riskaccepted

»一栏中可发现性高(不太有可能的失败会发现)中低(发现失败的机率高)高高中高发生的可能性高高中中中中低低风险评价模型基于….Ref工艺步骤/操作单元危害SEV原因/程序失败OCC现行的控制DETRPR风险认可建议采取的行动采取措施后的等级SEVOCCDETRPR危害性发生的能够性可发现性风险优先等级西林瓶冻干后扎盖的风险评价Ref工艺步骤/操作单元危害SEV原因/程序失败OCC现行的控制DETRPR风险认可建议采取的措施采取措施后的等级SEVOCCDETRPR1打开冻干柜直到打开冻干柜没有任何明确的原因显示无菌操作失败N/A2从冻干柜中移走托盘，转移托盘至扎盖机并转载进扎盖机中缺少无菌操作的保证H胶塞挤出或遗失M中见过程中胶塞位置的确认的控制程序(确认研究中应指出这个点是工艺失败的一个潜在的危险点HH无(原因发生但不容易发现)在扎盖的进料口加一个100%机械胶塞检测装置(这个将增减发现的可能性因此降低了风险)HMLM2a重新设计处理系统以杜绝该原因再次发生(这个改变将会减少发生的可能性因此从而减低风险)HLMM2b结合措施#2和#2aHLLL西林瓶冻干后扎盖的风险评价Ref#工艺步骤危害危害性原因/程序工艺失败发生的可能性现行的控制可发现性RPR3a使用扎盖机对西林瓶进行扎盖缺乏无菌保证

工艺描画和流程图该当按照对工艺原理的了解进展审核从而断定危害西林瓶冻干后扎盖的风险评价Ref#工艺步骤危害严重性原因/程序失败发生的可能性现行的控制可发现性RPR3a扎盖使用扎盖机缺乏无菌保证H(高)在扎盖过程中胶塞挤走又处理.(起因:扎盖阶段胶塞太高半压不够.)M中)设备&灌装密封线设置程序

(起因)HH西林瓶冻干后扎盖的风险评价Ref#SEV原因/程序失败OCC现行的控制DETRPR风险认可建议采取的措施采取措施后的等级SEVOCCDETRPR3aH在扎盖时胶塞被挤走.(典型的在扎盖步骤时胶塞半压不到位，太高了所造成.)M设备&灌装密封线

设置程序(原因识别)HH无(被挤出的胶塞可能重新装置在扎盖过程中&因此使用现行的控制程序可能将不会被发现)升级扎盖机的控制改进扎盖的控制程序控制抓紧力度和扎盖压力除去原因HLHM3b对真空进行检测(这是增加原因发现的可能性减少危害发生的风险)HMLM参考编号#工艺步骤操作单元危害SEV危害性原因/程序失败OOC发生的可能行现行的控制DET可发现性RPR风险认可建议采取的措施采取措施后的等级SEVOCCDETRPR3c扎盖操作在A级环境中进行操作(这将会减少危害发生的可能性因此这个是降低风险)HLHM3d结合采取的措施#3,3a&3b(这个将减少发生的可能性增加可发现的能力因此这是进一步降低风险)HLLL西林瓶冻干后扎盖的风险评价小结在这个区域中该当怎样进展检查？对于关键的工艺步骤的风险评价。运用相顺应的风险评价模型审核每一项并要求给出解释企业和检查员对于严重性的评价经常有出入检查时应关注质量体系的有效性趋势分析变卦控制偏向调查起始材料中间材料原液成品稳定性数据对一切工艺和分析参数的100%汇编产质量量方面的总结药品活性成分趋势分析的定义应运趋势分析的概念产品质量存在潜在的问题的早期的提示信号监测关键的控制点.允许检测人员审核QMS(质量管理体系）体系检查建立在质量风险管理的基础上趋势分析趋势分析图表

平均值纠偏限纠偏限警戒限警戒限+2σ-2σ+3σ-3σ数值范围规范规范不用采取行动调查并确定出根本缘由带有问题嫌疑的产品不合格产品趋势分析中的限制

警戒限行动限可接受限法规要求限度内控限制纠偏限趋势分析与GMP观念的成熟度及其合规程度病态型公司：我们从未被逮到，因此我们做的相当不错。反响型公司：符合规定很重要，所以每次出现问题的时候我们都做大量的任务。前瞻型公司：我们积极应对本人存在的问题并积极采取措施。自觉型公司：符合药品GMP对于我们来讲是我们日常的生活方式。趋势分析和GMP观念与一致性的成熟度自觉型公司前瞻型公司反响型公司病态型的公司平均值纠偏限纠偏限警戒限警戒限+2σ-2σ+3σ-3σ数值范围规范规范例子1:对于WFI的总微生物计数的趋势分析接受规范纠偏限警戒限例子1:微生物计数有两个用水点的结果到达了警戒限其他的用水点结果都在限制以内。能够呵斥该情况的缘由是:硅胶软管被污染了取样出现问题.剩余的微生物生长.药品消费企业验证产品实现(消费)技术转移产品开发建立并维护一种受控形状如何坚持?受控形状一致性纠正措施和预防措施(CAPA)系统变卦管理系统监控产质量量(年度产品回想APR)监控工艺性能(趋势分析)为什么要留意变卦?变卦能够会影响期望的受控形状。能够影响产品有效性和平安性。变卦能够为制品带来风险/对制品的风险也能够会给生命平安呵斥隐患。变卦的缘由变卦改良内部引起的法律规定目的本钱有效性可利用性陈旧过时CAPA(纠正与预防措施〕定义变卦控制：一个正式的系统。经过此系统，有适当专业背景的有资质的代表对提议的或实践的能够影响到设备、系统、设备或工艺验证形状的变卦进展审核。目的是确定保证和记录系统维持验证形状所需采取的措施。(WHO/PICs)变卦控制：是一项书面规程。阐明了当药品消费、包装和检测中涉及到对厂房设备、原资料、设备和工艺的变卦，或出现其他任何能够对产质量量或支持系统产生影响的变卦时所应采取的行动和措施。(加拿大卫生部)(HealthCanada)变卦管理：提出、评价、同意、执行及审核回想变卦的系统性方法。(ICHQ10)变卦控制的质量风险管理质量风险管理的方法可以作为变卦控制的辅助手段。提出的变卦通常包括大量的资本开支和大型工程团队，而有时由变卦引入的重要风险并未被识别出来。应确认变卦能够产生的影响并基于风险对其进展管理。在变卦控制提议被同意前，应明确该变卦的潜在风险并确定管理这些风险的战略。变卦的最终同意。变卦答应。执行方案的活动事项确定执行提议的变卦所应采取的措施。评价活动事项能否实践执行，执行后的结果及其风险能否可接受。同意开场进展变卦定期回想一切变卦正式系统/书面规程(SOP)描画预审系统、变卦提案、为何变卦组建跨职能团队对变卦的潜在效果进展审核。问问题：能够发生哪些潜在的能够影响患者平安或监管注册的问题？

同意变卦恳求确认每个潜在问题的严重性、能够性和可测性，并确认总体风险。在检查变卦处置时应关注的方面影响评价(验证、稳定性)评价变卦能够产生的风险降低风险所采取的措施，担任审批(QA)变卦执行日期以及变卦同意日期变卦对不断以来的工艺性能呵斥何影响〔年度产品回想分析、OOS、偏向、调查、CAPA〕向药监部门递交的补充恳求偏向管理偏向：未能到达某一关键限制或已同意的程序的要求，认定为方案外变卦。任何背叛既定程序的偏向都应进展记录并作出解释。应有正式的偏向报告、调查和同意程序。偏向与变卦一样能够给制品带来风险。同理应对其严重性进展评价，确定能够对制品/患者呵斥的风险。怎样调查关键偏向关键偏向该当被调查并且调查的过程和结论应以文件的方式记录下来关键偏向该当被调查和处理关键偏向该当被调查并且结论应被记录;关键偏向或或非一致性事件和相关的调查;关键偏向该当被调查并且该当扩展调查批次的范围对那些能够曾经与特定的失败或偏向有关批次的进展调查运用质量风险管理预备和执行GMP检查检查方案

清单GMP

检查员GMP

检查清单消费厂家执行GMP检查GMP

检查报告运用质量风险管理预备和执行GMP检查运用质量风险管理预备和执行GMP检查(高风险要素)高风险要素PSD1PSD5PSD3PSD2PSD4检查最终结果PSD3QC消费包装库房QA环境监测检查结果质疑“完美〞结果取样位置:尘埃粒子计数，取样管长度布点以及设置沉降菌、浮游菌取样点的原理参考资料PDA技术报告#44，无菌工艺质量风险管理

PDATechnicalReport#44,QualityRiskMangementforAsepticProcessPDA技术报告#28，药品化学品无菌半废品工艺模拟测试

PDATechnicalReport#28,processsimulationTestingforsterileBulkPharmaceuticalChemicalsISPE，制药工业干净车间设计及建立优良工程规范

ISPE,GoodEngineeringPracticesforcleanroomdesignandconstructionforPharmaceuticalIndustryICHGuideline–PharmaceuticalQualitySystemQ10.June2021ARiskManagementSolutionDesignedToFacilitateRisk-BasedQualification,ValidationandChangeControlActivitiesWithinGMPAndPharmaceuticalRegulatoryComplianceEnvironmentsInTheEU.JournalofGXPCompliance,July2006,Volume10,Number4FailureModes:SimpleStrategiesforImprovingQualitativeQualityRiskManagementExercisesduringQualification,Validation,andChangeControlActivities-JournalofValidationTechnology,February2007,Volume13,Number2RiskManagementforPharmaceuticalChange